Аутоиммунный/воспалительный синдром, вызванный адъювантами (ASIA — Autoimmune/Inflammatory Syndrome Induced by Adjuvants), впервые описан в 2011 г. Y. Shoenfeld и N. Agmon-Levin [1] в связи с необходимостью объединить ряд заболеваний, характеризующихся общим механизмом развития и вызванных различными адъювантами. В литературе это состояние также называют синдромом Шонфельда (Shoenfeld’s syndrome). Выделение ASIA позволило впервые сгруппировать специфические состояния, в основе патогенеза которых лежит гиперергическая реакция иммунной системы в ответ на различные адъюванты. К подобным состояниям относят силиконоз, макрофагальный миофасциальный синдром, синдром Персидского залива, синдром «больных» зданий, и поствакцинальный феномен и др. [2, 3]. С момента введения ASIA было диагностировано более 4000 клинических случаев [4]. Большинство из них ассоциировано с введением различных вакцин (вакцины против папилломавируса человека, гриппа и др.), а также с установкой силиконовых имплантатов и использованием косметических филлеров, содержащих минеральные масла [5—7].

Адъюванты — это вещества, стимулирующие, ускоряющие и пролонгирующие иммунный ответ при совместном введении с антигеном, используются для синтеза антител и выработки иммунитета в здоровом организме. В то же время адъюванты сами по себе не иммуногенны в отличие от иммуносупресантов, которые используются для коррекции иммунных нарушений больных. Свойствами адъювантов обладают инфекционные агенты, органические (холестерин, бактериальные полисахариды и липополисахариды, лецитин, крахмал), неорганические (гидроксид алюминия, фосфат алюминия, хлорид кальция, фосфат кальция и др.), синтетические вещества (силикон) и др. Адъювант, будучи связанным с антигеном, является своего рода «депо» и может длительное время сохраняться как внеклеточно, так и внутриклеточно, оказывая стимулирующее действие на иммунокомпетентные клетки [8, 9]. Таким образом, широкое распространение и применение в последнее время адъювантов обусловливают повышенную частоту развития ASIA.

В настоящее время патогенез ASIA недостаточно изучен. С. Perricone и соавт. [9] считают, что в основе патогенеза ASIA лежит цепочка биологических и иммунологических реакций, развивающихся в ответ на предшествующее воздействие адъювантов и приводящих к развитию аутоиммунных состояний у лиц с генетической предрасположенностью. Например, длительное воздействие силикона ассоциировано с развитием силиконоза, а воздействие гидроксида алюминия — с поствакцинальным феноменом и макрофагальным миофасциальным синдромом. По мнению авторов [9], адъюванты вызывают аутоиммунные реакции различными путями (табл. 1).

Во-первых, адъювант (чаще это алюминий в составе вакцин) обеспечивает создание эффекта депо и доставку антигенов, их накопление и медленное выведение из места введения. Антигенпрезентирующие клетки иммунной системы активируются, обеспечивая медленный синтез антител плазматическими клетками. Во-вторых, другие адъюванты (по существу лиганды для паттернраспознающих рецепторов) активируют врожденный иммунитет через Toll-like-рецепторы антигенпрезентирующих клеток. Индуцируется синтез цитокинов и химокинов, которые играют ключевую роль в возникновении, распространении и прогрессировании иммунных реакций. В-третьих, активация представителей NOD-like-рецепторов врожденного иммунитета, таких как NLRP3 и NLRC4, приводит к формированию инфламасом, которые активируют синтез провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-18, обеспечивающих хроническое воспаление. Четвертый путь активации иммунитета осуществляется через прямую активацию главного комплекса гистосовместимости адъювантами.

И наконец, адъюванты усиливают и меняют иммунный ответ организма на антигены. Этот ответ осуществляется двумя субклассами лимфоцитов — В и Т. Большинство антигенов активирует В-клетки через Th1- и Th2-лимфоциты. Th1-лимфоциты обеспечивают главным образом клеточный ответ, который защищает организм от внутриклеточных болезнетворных микроорганизмов. С одной стороны, именно Th1-лимфоциты синтезируют интерферон-γ, который активирует макрофаги и приводит к опсонизации антител В-клетками. Действие цитотоксических лимфоцитов также направлено на устранение инфицированных клеток. С другой стороны, Th2-лимфоциты отвечают за гуморальный иммунитет и устранение внеклеточных болезнетворных микроорганизмов. Этот субкласс лимфоцитов синтезирует провоспалительные цитокины, в частности интерлейкин-4, которые способствуют синтезу антител В-клетками. Этот механизм приводит к активации нейтрофилов и фибробластов.

Диагностика синдрома ASIA основана на больших и малых критериях, сформулированных Y. Shoenfeld и N. Agmon-Levin [1], с учетом наиболее типичных проявлений заболевания. Первоначальные критерии были позднее дополнены Y. Zafrir и соавт. [10] на основании наблюдения 93 пациентов, предъявлявших жалобы на нервно-психические расстройства, патологию опорно-двигательного аппарата, желудочно-кишечного тракта и постоянную усталость (табл. 2).

По данным анализа 300 случаев установленного ASIA выявлено, что среди аутоиммунных заболеваний у данной группы пациентов встречались фибромиалгия (15,6%), системная красная волчанка (13%), васкулиты (5,3%) [7]. Среди васкулитов преимущественно диагностировались гигантоклеточный артериит, реже — ANCA-васкулит, болезнь Бехчета, болезнь Шенлейна—Геноха. Лабораторные исследования выявили у 155 (51,7%) пациентов присутствие антинуклеарных антител (ANA), а именно anti-SSA, anti-Sm, anti-dsDNA, anti-SSB. У 4 пациентов выявлены антифосфолипидные антитела. Ревматоидный фактор был позитивным у 8% пациентов, а anti-CCP установлен только у 1 пациента. Описаны случаи развития ASIA с проявлениями системной красной волчанки, ревматоидного артрита, склеродермоподобного синдрома, а также гранулематозного васкулита, похожего на гранулематоз с полиангиитом [11—13]. Следовательно, ASIA часто протекает под маской различных ревматических заболеваний. В рамках этого синдрома рассматривают не только силиконоз и ревматические варианты адъювантной болезни, но и поствакцинальный синдром, синдром Персидского залива, макрофагальный миофасциит, синдром «больных» зданий.

Наиболее распространенной причиной развития ASIA является силикон. Это кремнийорганический каучук с молекулярной массой 28 Да, который принято считать инертным материалом. Изделия из силикона широко применяются в различных сферах медицины. Самый распространенный пример использования силикона в медицине — это имплантаты груди, которые впервые начали устанавливать в 60-е годы при проведении реконструктивных операций. Все силиконы составлены из неорганической кремний-кислородной цепи -Si-O- Si-O- Si-O- Si-O-… К атомам кремния в этой цепи крепятся боковые органические группы. Меняя длину основной кремний-кислородной цепи, варьируя боковыми группами и перекрестными связями, получают силиконы с различными свойствами. Кроме того, известно, что диоксид кремния, образующийся в результате окисления силикона, также дает адъювантный эффект [14].

Исследования на моделях животных (мыши) с коллагениндуцированным артритом и экспериментальной волчанкой, выполненные C. Schaefer и соавт. [15, 16], показали взаимосвязь присутствия имплантированного силикона с повышением уровня ИЛ-2. У животных с волчанкой отмечали повышение уровня анти-ДНК-аутоантител. Более того, было показано, что имплантация силикона стимулирует выработку специфических антител, а наличие предшествующего коллагениндуцированного артрита способствует еще большему повышению титра антител к силикону. Эти данные позволили сделать вывод, что присутствие силикона может провоцировать и обострять течение аутоиммунных заболеваний. Однако количество циркулирующих биологически активных веществ не оказывало значительного влияния на клиническое течение индуцированных заболеваний у животных. Наряду с этим диагностика и обсуждаемые патогенетические механизмы ASIA неоднозначны. R. Ameratunga и соавт. [17] показали в эксперименте неточности в диагностике этого синдрома, в результате которых этот синдром может быть выявлен если не у всего населения, то по крайней мере у всех больных с аутоиммунными нарушениями. Критерии Bradford Hill причинно-следственной связи в медицине не поддерживают положений развития ASIA в результате вакцинаций. Авторы показывают в своем обзоре методологические, аналитические и этические недостатки изучения ASIA в эксперименте. В связи с этим призывают к введению моратория на изучение синдрома на животных, пока не будет получено независимое заключение об эквивалентности аутоиммунных экспериментальных моделей и ASIA человека.

Окись кремния в качестве адъюванта может вызывать не только силикоз легких, но и ASIA, который может проявляться разными ревматическими заболеваниями [18]. Применение продуктов кремния (силиконовые протезы и медицинские консумативы) может приводить к разнообразным аутоиммунным нарушениям — силикозу, асбестозу, талькозу, силиконовым гранулемам и др. Поэтому в англоязычной литературе начали применять термин «силиконозы» для обозначения гетерогенной группы болезней, связанных с контактом с кремнием и его производным. Захват силиконовых частиц макрофагами ведет к активации последних и усилению синтеза провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6 и др.). В результате этого возрастает продукция активных форм кислорода. Тем не менее силикон не может быть разрушен макрофагами, в результате чего наступают их апоптоз и дальнейшее выделение частиц силикона во внеклеточное пространство. В результате продолжающейся гибели макрофагов выделяется избыточное количество ИЛ-17, приводящее к рекрутированию нейтрофилов в окружающих тканях. В лимфатических узлах силиконовые частицы инициируют хроническую активацию Т-клеток, сопровождающуюся выделением IgE и IgG1 [19].

К побочным эффектам применения силиконовых протезов относят рубцовые контрактуры, местную кожную воспалительную реакцию, регионарную лимфаденопатию, формирование силиконовых гранулем и развитие саркоидоза, кожных силиконовых гранулем и др. Отмечается, что наиболее выраженные последствия пластических операций наблюдаются в случае применения грудных протезов, которые содержат силиконовый гель. Ремиссия данных состояний достигалась путем удаления имплантатов [20, 21]. Установлено, что даже при отсутствии разрывов имплантата силикон может диффундировать в окружающие ткани. Проникновение силикона в ткани увеличивается со временем, усиливая при этом воспалительно-иммунный ответ вокруг перисиликоновой капсулы. В практике пластических хирургов хорошо известно такое осложнение, как появление подкожных узлов, что обусловлено развитием локальной гранулематозной реакции — силикономы.

Хотя силиконовые имплантаты включены в критерии в 2011 г. как причина развития ASIA, S. van Nunen и соавт. [22] еще в 1982 г. описали 3 клинических случая реакции на силиконовые протезы груди, предположив увеличение риска развития аутоиммунных заболеваний после подобных вмешательств. С тех пор в медицинской литературе описан ряд клинических случаев ревматоидного артрита, болезни Шегрена, системной красной волчанки и системного васкулита у пациенток, перенесших установку силиконовых грудных имплантатов [23—26].

В условиях специализированной клиники J. Cohen Tervaert и R. Kappel [18] проанализировали влияние силиконовых имплантатов на иммунную систему 32 пациентов, каждый из которых подходил под критерии ASIA. У 53% пациентов диагностированы системные аутоиммунные заболевания, а 47% пациентов имели иммунодефицит. Развитие жалоб и клинических симптомов происходило длительно, что предположительно связано с изнашиванием и/или повреждением имплантата. Многие пациенты, участвовавшие в исследовании, имели не только аутоиммунные заболевания, но и гипогаммаглобулинемию или IgG-дефицит. Данная особенность подтверждена G. Csako и соавт. [27]. У пациентов с грудными имплантатами силикон может стимулировать развитие аутоиммунных заболеваний во многом за счет дисрегуляции гуморального иммунного ответа. В итоге J. Cohen Tervaert и R. Kappel [28—30] подчеркнули, что имплантаты сами по себе безвредны, но перед их установкой необходимо тщательное обследование больных для исключения возможных противопоказаний, которые впоследствии будут определяющими при развитии ASIA. Авторы пришли к выводу, что силиконсодержащие грудные имплантаты могут увеличивать риск развития аутоиммунных заболеваний и состояний иммунодефицита. Стоит отметить, что постоянная стимуляция В-лимфоцитов силиконом может приводить к развитию псевдолимфомы, предшествующей неходжкинской лимфоме.

Необходимо подчеркнуть, что эпидемиологические данные не являются показательными в вопросе увеличения частоты встречаемости заболеваний соединительной ткани у этой группы пациентов [23, 31]. Эти данные имеют серьезные ограничения прежде всего малым размером выборки. Более того, в большинстве исследований оценивали последствия сразу после установки грудных имплантатов, что могло привести к неправильным выводам. J. Cohen Tervaert и R. Kappel утверждают, что между пластической операцией и развитием характерной симптоматики должно пройти определенное время (вплоть до нескольких десятков лет), так как за это время силикон мигрирует из основной локализации и проявляет себя в качестве адъюванта [1, 11, 32, 33]. Стоит отметить, что большинство силиконовых протезов с годами «стареет». Силикон диффундирует и накапливается в лимфатических узлах, легких, печени и соединительной ткани [34, 35]. Более того, при замене силиконовых протезов груди на солевоцеллюлозно-смешанные имплантаты большинство пациенток отметили значительное уменьшение симптоматики [36]. Действительно, S. Brown и соавт. [35] отметили, что дефекты грудных имплантатов и появление экстракапсулярного силикона связаны с более высоким уровнем риска развития аутоиммунных состояний.

В медицинской литературе широко описаны случаи осложнения и обострения ревматологических заболеваний, наблюдаемые после проведения вакцинации [6, 10, 37, 38]. Поствакцинальный синдром включен в ASIA, так как его связывают с воздействием адъювантов, в частности гидроксида алюминия [10, 38]. По данным P. McGarvey и соавт. [39], синдром Гийена—Барре является наиболее частым поствакцинальным осложнением и ассоциирован с введением вакцин против гриппа (H1N1) и гепатита B. Ревматоидный артрит тоже относится к частым проявлениям поствакцинального феномена и описан в качестве осложнения вакцинации от болезни Лайма и сезонного гриппа. Развитие системной красной волчанки коррелирует с вакцинацией против вируса папилломы человека, сезонного гриппа, гепатита В, кори, краснухи и туберкулеза [40—43].

Макрофагальный миофасциальный синдром (ММФ) впервые описан R. Gherardi и соавт. [44] в 1998 г., обнаружившими характерные гистологические изменения в мышцах и фасциях у взрослых пациентов с миалгией и хронической усталостью. Резкий скачок заболеваемости ММФ во Франции в начале 90-х годов авторы объяснили сочетанием трех факторов: предпочтение внутримышечным инъекциям при вакцинации, выбор дельтовидной мышцы как основной локализации для проведения биопсии и вакцинации, а также массовая единовременная первичная вакцинация взрослого населения от вируса гепатита В. Заболевание характеризуется типичной локализацией воспалительного процесса — это дельтовидная мышца, признаки повреждения которой являются патогномоничными. Гистологическая картина ММФ представлена фокальной инфильтрацией эпимизия, перимизия и перифасциального эндомизия, четко ограниченными большими мононуклеарными моноцитами, макрофагами и небольшим количеством малых лимфоцитов [45—49]. Преобладающим типом клеток являются макрофаги, содержащие конгломераты нанокристаллов в цитоплазме. При тщательном исследовании установлено, что основой нанокристаллов является гидроксид алюминия. Пациенты не подвергались специфическому воздействию алюминия, однако им всем была проведена вакцинация от вируса гепатита В, А и столбняка. Максимальный размер поражения мышц составлял 1 см. Соли алюминия позитивно окрашиваются гематоксилином, цитоплазма макрофагов базофильная при окрашивании замороженных срезов гематоксилином и эозином. Как на замороженных, так и на парафиновых срезах макрофаги дают положительную ШИК-реакцию. CD3⁺ и CD8⁺ Т-лимфоциты формируют периваскулярные инфильтраты. Аналогичные поражения обнаруживают в четырехглавой мышце бедра у детей после внутримышечного введения вакцины [50].

Аутоиммунный/воспалительный синдром, индуцированный адъювантами, широко обсуждается в медицинской литературе. Синдром включает 5 аутоиммунных нарушений: поствакцинальный синдром, силиконозы, макрофагальный миофасциальный синдром, синдром Персидского залива и синдром «больных» зданий. Во всех случаях развитию аутоиммунного воспаления предшествует контакт с внутренними или внешними триггерными факторами (адъювантами) нарушения иммунитета. ASIA ассоциирован с индивидуальной генетической предрасположенностью, вероятно, связанной с носительством HLA-DRB1*01 или HLA-DRB4. Механизмы индукции аутоиммунитета могут быть разными. При этом в тканях присутствуют морфологические признаки иммунного воспаления — лимфогистиоцитарная инфильтрация, гранулематозное воспаление, склеродермоподобные изменения. Характерной особенностью является регрессия клинических, лабораторных и морфологических проявлений после удаления адъюванта.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Раденска-Лоповок Стефка Господиновна — д-р мед. наук, проф. каф. патологической анатомии; https://orcid.org /0000-0002-4669-260X