Аутоиммунный/воспалительный синдром, ассоциированный с адъювантами

Авторы:
  • С. Г. Раденска-Лоповок
    ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия; ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России, Москва, Россия
  • П. Волкова
    Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия
Журнал: Архив патологии. 2018;80(5): 56-62
Просмотрено: 2008 Скачано: 83

Аутоиммунный/воспалительный синдром, вызванный адъювантами (ASIA — Autoimmune/Inflammatory Syndrome Induced by Adjuvants), впервые описан в 2011 г. Y. Shoenfeld и N. Agmon-Levin [1] в связи с необходимостью объединить ряд заболеваний, характеризующихся общим механизмом развития и вызванных различными адъювантами. В литературе это состояние также называют синдромом Шонфельда (Shoenfeld’s syndrome). Выделение ASIA позволило впервые сгруппировать специфические состояния, в основе патогенеза которых лежит гиперергическая реакция иммунной системы в ответ на различные адъюванты. К подобным состояниям относят силиконоз, макрофагальный миофасциальный синдром, синдром Персидского залива, синдром «больных» зданий, и поствакцинальный феномен и др. [2, 3]. С момента введения ASIA было диагностировано более 4000 клинических случаев [4]. Большинство из них ассоциировано с введением различных вакцин (вакцины против папилломавируса человека, гриппа и др.), а также с установкой силиконовых имплантатов и использованием косметических филлеров, содержащих минеральные масла [5—7].

Адъюванты — это вещества, стимулирующие, ускоряющие и пролонгирующие иммунный ответ при совместном введении с антигеном, используются для синтеза антител и выработки иммунитета в здоровом организме. В то же время адъюванты сами по себе не иммуногенны в отличие от иммуносупресантов, которые используются для коррекции иммунных нарушений больных. Свойствами адъювантов обладают инфекционные агенты, органические (холестерин, бактериальные полисахариды и липополисахариды, лецитин, крахмал), неорганические (гидроксид алюминия, фосфат алюминия, хлорид кальция, фосфат кальция и др.), синтетические вещества (силикон) и др. Адъювант, будучи связанным с антигеном, является своего рода «депо» и может длительное время сохраняться как внеклеточно, так и внутриклеточно, оказывая стимулирующее действие на иммунокомпетентные клетки [8, 9]. Таким образом, широкое распространение и применение в последнее время адъювантов обусловливают повышенную частоту развития ASIA.

В настоящее время патогенез ASIA недостаточно изучен. С. Perricone и соавт. [9] считают, что в основе патогенеза ASIA лежит цепочка биологических и иммунологических реакций, развивающихся в ответ на предшествующее воздействие адъювантов и приводящих к развитию аутоиммунных состояний у лиц с генетической предрасположенностью. Например, длительное воздействие силикона ассоциировано с развитием силиконоза, а воздействие гидроксида алюминия — с поствакцинальным феноменом и макрофагальным миофасциальным синдромом. По мнению авторов [9], адъюванты вызывают аутоиммунные реакции различными путями (табл. 1).

Таблица 1. Механизмы, участвующие в развитии аутоиммунных реакций, вызванных адъювантами

Во-первых, адъювант (чаще это алюминий в составе вакцин) обеспечивает создание эффекта депо и доставку антигенов, их накопление и медленное выведение из места введения. Антигенпрезентирующие клетки иммунной системы активируются, обеспечивая медленный синтез антител плазматическими клетками. Во-вторых, другие адъюванты (по существу лиганды для паттернраспознающих рецепторов) активируют врожденный иммунитет через Toll-like-рецепторы антигенпрезентирующих клеток. Индуцируется синтез цитокинов и химокинов, которые играют ключевую роль в возникновении, распространении и прогрессировании иммунных реакций. В-третьих, активация представителей NOD-like-рецепторов врожденного иммунитета, таких как NLRP3 и NLRC4, приводит к формированию инфламасом, которые активируют синтез провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-18, обеспечивающих хроническое воспаление. Четвертый путь активации иммунитета осуществляется через прямую активацию главного комплекса гистосовместимости адъювантами.

И наконец, адъюванты усиливают и меняют иммунный ответ организма на антигены. Этот ответ осуществляется двумя субклассами лимфоцитов — В и Т. Большинство антигенов активирует В-клетки через Th1- и Th2-лимфоциты. Th1-лимфоциты обеспечивают главным образом клеточный ответ, который защищает организм от внутриклеточных болезнетворных микроорганизмов. С одной стороны, именно Th1-лимфоциты синтезируют интерферон-γ, который активирует макрофаги и приводит к опсонизации антител В-клетками. Действие цитотоксических лимфоцитов также направлено на устранение инфицированных клеток. С другой стороны, Th2-лимфоциты отвечают за гуморальный иммунитет и устранение внеклеточных болезнетворных микроорганизмов. Этот субкласс лимфоцитов синтезирует провоспалительные цитокины, в частности интерлейкин-4, которые способствуют синтезу антител В-клетками. Этот механизм приводит к активации нейтрофилов и фибробластов.

Диагностика синдрома ASIA основана на больших и малых критериях, сформулированных Y. Shoenfeld и N. Agmon-Levin [1], с учетом наиболее типичных проявлений заболевания. Первоначальные критерии были позднее дополнены Y. Zafrir и соавт. [10] на основании наблюдения 93 пациентов, предъявлявших жалобы на нервно-психические расстройства, патологию опорно-двигательного аппарата, желудочно-кишечного тракта и постоянную усталость (табл. 2).

Таблица 2. Критерии ASIA

По данным анализа 300 случаев установленного ASIA выявлено, что среди аутоиммунных заболеваний у данной группы пациентов встречались фибромиалгия (15,6%), системная красная волчанка (13%), васкулиты (5,3%) [7]. Среди васкулитов преимущественно диагностировались гигантоклеточный артериит, реже — ANCA-васкулит, болезнь Бехчета, болезнь Шенлейна—Геноха. Лабораторные исследования выявили у 155 (51,7%) пациентов присутствие антинуклеарных антител (ANA), а именно anti-SSA, anti-Sm, anti-dsDNA, anti-SSB. У 4 пациентов выявлены антифосфолипидные антитела. Ревматоидный фактор был позитивным у 8% пациентов, а anti-CCP установлен только у 1 пациента. Описаны случаи развития ASIA с проявлениями системной красной волчанки, ревматоидного артрита, склеродермоподобного синдрома, а также гранулематозного васкулита, похожего на гранулематоз с полиангиитом [11—13]. Следовательно, ASIA часто протекает под маской различных ревматических заболеваний. В рамках этого синдрома рассматривают не только силиконоз и ревматические варианты адъювантной болезни, но и поствакцинальный синдром, синдром Персидского залива, макрофагальный миофасциит, синдром «больных» зданий.

Наиболее распространенной причиной развития ASIA является силикон. Это кремнийорганический каучук с молекулярной массой 28 Да, который принято считать инертным материалом. Изделия из силикона широко применяются в различных сферах медицины. Самый распространенный пример использования силикона в медицине — это имплантаты груди, которые впервые начали устанавливать в 60-е годы при проведении реконструктивных операций. Все силиконы составлены из неорганической кремний-кислородной цепи -Si-O- Si-O- Si-O- Si-O-… К атомам кремния в этой цепи крепятся боковые органические группы. Меняя длину основной кремний-кислородной цепи, варьируя боковыми группами и перекрестными связями, получают силиконы с различными свойствами. Кроме того, известно, что диоксид кремния, образующийся в результате окисления силикона, также дает адъювантный эффект [14].

Исследования на моделях животных (мыши) с коллагениндуцированным артритом и экспериментальной волчанкой, выполненные C. Schaefer и соавт. [15, 16], показали взаимосвязь присутствия имплантированного силикона с повышением уровня ИЛ-2. У животных с волчанкой отмечали повышение уровня анти-ДНК-аутоантител. Более того, было показано, что имплантация силикона стимулирует выработку специфических антител, а наличие предшествующего коллагениндуцированного артрита способствует еще большему повышению титра антител к силикону. Эти данные позволили сделать вывод, что присутствие силикона может провоцировать и обострять течение аутоиммунных заболеваний. Однако количество циркулирующих биологически активных веществ не оказывало значительного влияния на клиническое течение индуцированных заболеваний у животных. Наряду с этим диагностика и обсуждаемые патогенетические механизмы ASIA неоднозначны. R. Ameratunga и соавт. [17] показали в эксперименте неточности в диагностике этого синдрома, в результате которых этот синдром может быть выявлен если не у всего населения, то по крайней мере у всех больных с аутоиммунными нарушениями. Критерии Bradford Hill причинно-следственной связи в медицине не поддерживают положений развития ASIA в результате вакцинаций. Авторы показывают в своем обзоре методологические, аналитические и этические недостатки изучения ASIA в эксперименте. В связи с этим призывают к введению моратория на изучение синдрома на животных, пока не будет получено независимое заключение об эквивалентности аутоиммунных экспериментальных моделей и ASIA человека.

Окись кремния в качестве адъюванта может вызывать не только силикоз легких, но и ASIA, который может проявляться разными ревматическими заболеваниями [18]. Применение продуктов кремния (силиконовые протезы и медицинские консумативы) может приводить к разнообразным аутоиммунным нарушениям — силикозу, асбестозу, талькозу, силиконовым гранулемам и др. Поэтому в англоязычной литературе начали применять термин «силиконозы» для обозначения гетерогенной группы болезней, связанных с контактом с кремнием и его производным. Захват силиконовых частиц макрофагами ведет к активации последних и усилению синтеза провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6 и др.). В результате этого возрастает продукция активных форм кислорода. Тем не менее силикон не может быть разрушен макрофагами, в результате чего наступают их апоптоз и дальнейшее выделение частиц силикона во внеклеточное пространство. В результате продолжающейся гибели макрофагов выделяется избыточное количество ИЛ-17, приводящее к рекрутированию нейтрофилов в окружающих тканях. В лимфатических узлах силиконовые частицы инициируют хроническую активацию Т-клеток, сопровождающуюся выделением IgE и IgG1 [19].

К побочным эффектам применения силиконовых протезов относят рубцовые контрактуры, местную кожную воспалительную реакцию, регионарную лимфаденопатию, формирование силиконовых гранулем и развитие саркоидоза, кожных силиконовых гранулем и др. Отмечается, что наиболее выраженные последствия пластических операций наблюдаются в случае применения грудных протезов, которые содержат силиконовый гель. Ремиссия данных состояний достигалась путем удаления имплантатов [20, 21]. Установлено, что даже при отсутствии разрывов имплантата силикон может диффундировать в окружающие ткани. Проникновение силикона в ткани увеличивается со временем, усиливая при этом воспалительно-иммунный ответ вокруг перисиликоновой капсулы. В практике пластических хирургов хорошо известно такое осложнение, как появление подкожных узлов, что обусловлено развитием локальной гранулематозной реакции — силикономы.

Хотя силиконовые имплантаты включены в критерии в 2011 г. как причина развития ASIA, S. van Nunen и соавт. [22] еще в 1982 г. описали 3 клинических случая реакции на силиконовые протезы груди, предположив увеличение риска развития аутоиммунных заболеваний после подобных вмешательств. С тех пор в медицинской литературе описан ряд клинических случаев ревматоидного артрита, болезни Шегрена, системной красной волчанки и системного васкулита у пациенток, перенесших установку силиконовых грудных имплантатов [23—26].

В условиях специализированной клиники J. Cohen Tervaert и R. Kappel [18] проанализировали влияние силиконовых имплантатов на иммунную систему 32 пациентов, каждый из которых подходил под критерии ASIA. У 53% пациентов диагностированы системные аутоиммунные заболевания, а 47% пациентов имели иммунодефицит. Развитие жалоб и клинических симптомов происходило длительно, что предположительно связано с изнашиванием и/или повреждением имплантата. Многие пациенты, участвовавшие в исследовании, имели не только аутоиммунные заболевания, но и гипогаммаглобулинемию или IgG-дефицит. Данная особенность подтверждена G. Csako и соавт. [27]. У пациентов с грудными имплантатами силикон может стимулировать развитие аутоиммунных заболеваний во многом за счет дисрегуляции гуморального иммунного ответа. В итоге J. Cohen Tervaert и R. Kappel [28—30] подчеркнули, что имплантаты сами по себе безвредны, но перед их установкой необходимо тщательное обследование больных для исключения возможных противопоказаний, которые впоследствии будут определяющими при развитии ASIA. Авторы пришли к выводу, что силиконсодержащие грудные имплантаты могут увеличивать риск развития аутоиммунных заболеваний и состояний иммунодефицита. Стоит отметить, что постоянная стимуляция В-лимфоцитов силиконом может приводить к развитию псевдолимфомы, предшествующей неходжкинской лимфоме.

Необходимо подчеркнуть, что эпидемиологические данные не являются показательными в вопросе увеличения частоты встречаемости заболеваний соединительной ткани у этой группы пациентов [23, 31]. Эти данные имеют серьезные ограничения прежде всего малым размером выборки. Более того, в большинстве исследований оценивали последствия сразу после установки грудных имплантатов, что могло привести к неправильным выводам. J. Cohen Tervaert и R. Kappel утверждают, что между пластической операцией и развитием характерной симптоматики должно пройти определенное время (вплоть до нескольких десятков лет), так как за это время силикон мигрирует из основной локализации и проявляет себя в качестве адъюванта [1, 11, 32, 33]. Стоит отметить, что большинство силиконовых протезов с годами «стареет». Силикон диффундирует и накапливается в лимфатических узлах, легких, печени и соединительной ткани [34, 35]. Более того, при замене силиконовых протезов груди на солевоцеллюлозно-смешанные имплантаты большинство пациенток отметили значительное уменьшение симптоматики [36]. Действительно, S. Brown и соавт. [35] отметили, что дефекты грудных имплантатов и появление экстракапсулярного силикона связаны с более высоким уровнем риска развития аутоиммунных состояний.

В медицинской литературе широко описаны случаи осложнения и обострения ревматологических заболеваний, наблюдаемые после проведения вакцинации [6, 10, 37, 38]. Поствакцинальный синдром включен в ASIA, так как его связывают с воздействием адъювантов, в частности гидроксида алюминия [10, 38]. По данным P. McGarvey и соавт. [39], синдром Гийена—Барре является наиболее частым поствакцинальным осложнением и ассоциирован с введением вакцин против гриппа (H1N1) и гепатита B. Ревматоидный артрит тоже относится к частым проявлениям поствакцинального феномена и описан в качестве осложнения вакцинации от болезни Лайма и сезонного гриппа. Развитие системной красной волчанки коррелирует с вакцинацией против вируса папилломы человека, сезонного гриппа, гепатита В, кори, краснухи и туберкулеза [40—43].

Макрофагальный миофасциальный синдром (ММФ) впервые описан R. Gherardi и соавт. [44] в 1998 г., обнаружившими характерные гистологические изменения в мышцах и фасциях у взрослых пациентов с миалгией и хронической усталостью. Резкий скачок заболеваемости ММФ во Франции в начале 90-х годов авторы объяснили сочетанием трех факторов: предпочтение внутримышечным инъекциям при вакцинации, выбор дельтовидной мышцы как основной локализации для проведения биопсии и вакцинации, а также массовая единовременная первичная вакцинация взрослого населения от вируса гепатита В. Заболевание характеризуется типичной локализацией воспалительного процесса — это дельтовидная мышца, признаки повреждения которой являются патогномоничными. Гистологическая картина ММФ представлена фокальной инфильтрацией эпимизия, перимизия и перифасциального эндомизия, четко ограниченными большими мононуклеарными моноцитами, макрофагами и небольшим количеством малых лимфоцитов [45—49]. Преобладающим типом клеток являются макрофаги, содержащие конгломераты нанокристаллов в цитоплазме. При тщательном исследовании установлено, что основой нанокристаллов является гидроксид алюминия. Пациенты не подвергались специфическому воздействию алюминия, однако им всем была проведена вакцинация от вируса гепатита В, А и столбняка. Максимальный размер поражения мышц составлял 1 см. Соли алюминия позитивно окрашиваются гематоксилином, цитоплазма макрофагов базофильная при окрашивании замороженных срезов гематоксилином и эозином. Как на замороженных, так и на парафиновых срезах макрофаги дают положительную ШИК-реакцию. CD3+ и CD8+ Т-лимфоциты формируют периваскулярные инфильтраты. Аналогичные поражения обнаруживают в четырехглавой мышце бедра у детей после внутримышечного введения вакцины [50].

Заключение

Аутоиммунный/воспалительный синдром, индуцированный адъювантами, широко обсуждается в медицинской литературе. Синдром включает 5 аутоиммунных нарушений: поствакцинальный синдром, силиконозы, макрофагальный миофасциальный синдром, синдром Персидского залива и синдром «больных» зданий. Во всех случаях развитию аутоиммунного воспаления предшествует контакт с внутренними или внешними триггерными факторами (адъювантами) нарушения иммунитета. ASIA ассоциирован с индивидуальной генетической предрасположенностью, вероятно, связанной с носительством HLA-DRB1*01 или HLA-DRB4. Механизмы индукции аутоиммунитета могут быть разными. При этом в тканях присутствуют морфологические признаки иммунного воспаления — лимфогистиоцитарная инфильтрация, гранулематозное воспаление, склеродермоподобные изменения. Характерной особенностью является регрессия клинических, лабораторных и морфологических проявлений после удаления адъюванта.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Раденска-Лоповок Стефка Господиновна — д-р мед. наук, проф. каф. патологической анатомии; https://orcid.org /0000-0002-4669-260X

Список литературы:

  1. Shoenfeld Y, Agmon-Levin N. ASIA — autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. J Autoimmun. 2011;36(1):4-8.
  2. Carvalho JF, Barros SM, Branco JC, Fonseca JE. Asia or Shoenfeld’s syndrome: highlighting different perspectives for diffuse chronic pain. Acta Reumatol Port. 2011;36(1):10-12.
  3. Meroni PL. Autoimmune or auto-inflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA): old truths and a new syndrome? J Autoimmun. 2011;36(1):1-3. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2010.10.004
  4. Watad A, Quaresma M, Brown S, Cohen Tervaert JW, Rodriguez-Pint I, Cervera R, et al. Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (Shoenfeld’s syndrome) — An update. Lupus. 2017;26(7):675-681. https://doi.org/10.1177/0961203316686406
  5. Jara LJ, Garcia-Collinot G, Medina G, Cruz-Dominguez MD, Vera-Lastra O, Carranza-Muleiro RA, Saavedra MA. Severe manifestations of autoimmune syndrome induced by adjuvants (Shoenfeld’s syndrome). Immunol Res. 2017;65(1):8-16.
  6. Watad A, Quaresma M, Bragazzi NL, Cervera R, Tervaert JWC, Amital H, Shoenfeld Y. The autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA)/Shoenfeld’s syndrome: descriptive analysis of 300 patients from the international ASIA syndrome registry. Clin Rheumatol. 2018;37(2):483-493.
  7. Israeli E, Agmon-Levin N, Blank M, Shoenfeld Y. Adjuvants and autoimmunity. Lupus. 2009;18(13):1217-1225.
  8. HogenEsch H. Mechanisms of stimulation of the immune response by aluminum adjuvants. Vaccine. 2002;20(Suppl.3):S34-S39.
  9. Perricone C, Colafrancesco S, Mazor RD, Soriano A, Agmon-Levin N, Shoenfeld Y. Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA) 2013: Unveiling the pathogenic, clinical and diagnostic aspects. J Autoimmun. 2013;47:1-16.
  10. Zafrir Y, Agmon-Levin N, Paz Z, Shilton T, Shoenfeld Y. Autoimmunity following hepatitis B vaccine as part of the spectrum of ‘Autoimmune (Auto-inflammatory) syndrome induced by adjuvants’ (ASIA): analysis of 93 cases. Lupus. 2012;21(2):146-152.
  11. Flores-Padilla G, Mora-MendozaB, Pedraza-Montenegro A. Adjuvant induced autoimmune/inflammatory syndrome presenting as jointand lung manifestations. Reumatol Clin. 2014;10(6):406-408. https://doi.org/10.1016/j.reumae.2014.01.007
  12. Kivity S, Katz M, Langevitz P, Eshed I, Olchovski D, Barzilai A. Autoimmune syndrome induced by adjuvants (ASIA) in the Middle East: morphea following silicone implantation. Lupus. 2012;21(2):136-139. https://doi.org/10.1177/0961203311429551
  13. Segal Y, Dahan S, Sharif K, Bragazzi NL, Watad A, Amital H. The value of autoimmune syndrome induced by adjuvant (ASIA) - shedding light on orphan diseases in autoimmunity. Autoimmun Rev. 2018;17(5):440-448.
  14. Narins RS, Beer K. Liquid injectable silicone: a review of its history, immunology, technical considerations, complications, and potential. Plast Reconstr Surg. 2006;118(3:Suppl.):77s-84s.
  15. Schaefer CJ, Wooley PH. The influence of silicone implantation on murine lupus in MRL lpr/lpr mice. J Rheumatol. 1999;26(10):2215-2221.
  16. Schaefer CJ, Whalen JD, Knapp T, Wooley PH. The influence of silicone implantation on type II collagen-induced arthritis in mice. Arthritis Rheum. 1997;40(6):1064-1072.
  17. Ameratunga R, Langguth D, Hawkes D. Perspective: Scientific and ethical concerns pertaining to animal models of autoimmune/autoinflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA). Autoimmun Rev. 2018;17(5):435-439.
  18. Cohen Tervaert JW, Kappel RM. Silicone implant incompatibility syndrome (SIIS): a frequent cause of ASIA (Shoenfeld’s syndrome). Immunol Res. 2013;56(2-3):293-298.
  19. Lee S, Hayashi H, Maeda M, Chen Y, Matsuzaki H, Takei-Kumagai N, et al. Environmental factors producing autoimmune dysregulation--chronic activation of T cells caused by silica exposure. Immunobiology. 2012;217(7):743-748.
  20. Kaiser W, Biesenbach G, Stuby U, Grafinger P, Zazgornik J. Human adjuvant disease: remission of silicone induced autoimmune disease after explanation of breast augmentation. Ann Rheum Dis. 1990;49(11):937-938. https://doi.org/10.1136/ard.49.11.937
  21. Caldeira M, Ferreira AC. Siliconosis: autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA). Isr Med Assoc J. 2012;14(2):137-138. https://doi.org/10.3389/fendo.2016.00150
  22. van Nunen SA, Gatenby PA, Basten A. Post-mammoplasty connective tissue disease. Arthritis Rheum. 1982;25(6):694-697.
  23. Parks CG, Conrad K, Cooper GS. Occupational exposure to crystalline silica and autoimmune disease. Environ Health Perspect. 1999;107(Suppl. 5):793-802.
  24. Tervaert JW, Stegeman CA, Kallenberg CG. Silicon exposure and vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 1998;10(1):12-17.
  25. Hajdu SD, Agmon-Levin N, Shoenfeld Y. Silicone and autoimmunity. Eur J Clin Invest. 2011;41(2):203-211.
  26. Jara LJ, Medina G, Gomez-Ban uelos E, Saavedra MA, and Vera-Lastra O. Still’s disease, lupus-like syndrome, and silicone breast implants. A case of ‘ASIA’ (Shoenfeld’s syndrome). Lupus. 2012;21(2):140-145. https://doi.org/10.1177/0961203311430970
  27. Csako G, Costello R, Shamim EA, O’Hanlon TP, Tran A, Clauw DJ, et al. Serum proteins and paraproteins in women with silicone implants and connective tissue disease: a case-control study. Arthritis Res Ther. 2007;9(5):R95.
  28. Michaels B, Michaels J, Mobini N. Prominent lymphoid infiltrate with a pseudolymphoma-like morphology: a new histological finding of injectable liquid silicone. J Cutan Pathol. 2009;36(11):1224-1226. https://doi.org/10.1111/j.1600-0560.2009.01328.x
  29. Colafrancesco S, Perricone C, Shoenfeld Y. Autoimmune/inflammatory syndrome induced by Adjuvants and Sjogren’s syndrome. Isr Med Assoc J. 2016;18(3-4):150-153.
  30. Harel M, Shoenfeld Y. Predicting and preventing autoimmunity, myth or reality? Ann N Y Acad Sci. 2006;1069:322-345.
  31. Janowsky EC, Kupper LL, Hulka BS. Meta-analyses of the relation between silicone breast implants and the risk of connective-tissue diseases. N Engl J Med. 2000;342(11):781-790.
  32. Colaris MJ, de Boer M, van der Hulst RR, Cohen Tervaert JW. Two hundreds cases of ASIA syndrome following silicone implants: a comparative study of 30 years and a review of current literature. Immunol Res. 2017;65(1):120-128.
  33. Maijers MC, de Blok CJ, Niessen FB, van der Veldt AA, Ritt MJ, Winters HA, et al. Women with silicone breast implants and unexplained systemic symptoms: a descriptive cohort study. Neth J Med. 2013;71(10):534-540.
  34. Soriano A, Butnaru D, Shoenfeld Y. Long-term inflammatory conditions following silicone exposure: the expanding spectrum of the autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA). Clin Exp Rheumatol. 2014;32(2):151-154.
  35. Brown SL, Pennello G, Berg WA, Soo MS, Middleton MS. Silicone gel breast implant rupture, extracapsular silicone, and health status in a population of women. J Rheumatol. 2001;28(5):996-1003.
  36. Kappel RM, Pruijn GJ. The monobloc hydrogel breast implant, experiences and ideas. Eur J Plast Surg. 2012;35(3):229-233.
  37. Exley C, Siesjo P, Eriksson H. The immunobiology of aluminium adjuvants: how do they really work? Trends Immunol. 2010;31(3):103-109. https://doi.org/10.1016/j.it.2009.12.009
  38. Di Pasquale A, Preiss S, Tavares Da Silva F, Garcon N. Vaccine adjuvants: from 1920 to 2015 and beyond. Vaccines (Basel). 2015;3(2):320-343. https://https://doi.org/10.3390/vaccines3020320
  39. McGarvey PB, Suzek BE, Baraniuk JN, Rao S, Conkright B, Lababidi S, et al. In silico analysis of autoimmune diseases and genetic relationships to vaccination against infectious diseases. BMC Immunol. 2014;15:61. https://doi.org/10.1186/s12865-014-0061-0
  40. Arias LH, Sanz R, Sainz M, Treceno C, Carvajal A. Guillain-Barre syndrome and influenza vaccines: A meta-analysis. Vaccine. 2015;33(31):3773-3778. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.05.013
  41. Pellegrino P, Carnovale C, Pozzi M, Antoniazzi S, Perrone V, Salvati D, et al. On the relationship between human papilloma virus vaccine and autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2014;13(7):736-741. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2014.01.054
  42. Ruhrman-Shahar N, Torres-Ruiz J, Rotman-Pikielny P, Levy Y. Autoimmune reaction after anti-tetanus vaccination-description of four cases and review of the literature. Immunol Res. 2017;65(1):157-163. https://doi.org/10.1007/s12026-016-8822-x
  43. Farsinejad K, Daneshpazhooh M, Sairafi H, Barzegar M, Mortazavizadeh M. Lupus vulgaris at the site of BCG vaccination: report of three cases. Clin Exp Dermatol. 2009;34(5):e167-e169.
  44. Gherardi RK, Coquet M, Cherin P, Authier FJ, Laforet P, Belec L, et al. Macrophagic myofasciitis: an emerging entity. Groupe d’Etudes et Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) de l’Association Francaise contre les Myopathies (AFM). Lancet. 1998;352(9125):347-352.
  45. Gherardi RK, Coquet M, Cherin P, Belec L, Moretto P, Dreyfus PA, et al. Macrophagic myofasciitis lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle. Brain. 2001;124(Pt 9):1821-1831.
  46. Bassez G, Authier FJ, Lechapt-Zalcman E, Delfau-Larue MH, Plonquet A, Coquet M, et al. Inflammatory myopathy with abundant macrophages (IMAM): a condition sharing similarities with cytophagic histiocytic panniculitis and distinct from macrophagic myofasciitis. J Neuropathol Exp Neurol. 2003;62(5):464-474.
  47. Gherardi RK, Authier FJ. Aluminum inclusion macrophagic myofasciitis: a recently identified condition. Immunol Allergy Clin North Am. 2003;23(4):699-712.
  48. Authier FJ, Sauvat S, Christov C, Chariot P, Raisbeck G, Poron MF, Yiou F, Gerardi R. Al(OH)3-adjuvanted vaccine-induced macrophagic myofasciitis in rats is influenced by the genetic background. Neuromuscul Disord. 2006;16(5):347-352.
  49. Verdier F, Burnett R, Michelet-Habchi C, Moretto P, Fievet-Groyne F, Sauzeat E. Aluminium assay and evaluation of the local reaction at several time points after intramuscular administration of aluminium containing vaccines in the Cynomolgus monkey. Vaccine. 2005;23(11):1359-1367.
  50. Masson JD, Crépeaux G, Authier FJ, Exley C, Gherardi RK. Critical analysis of reference studies on the toxicokinetics of aluminum-based adjuvants. J Inorg Biochem. 2018;181:87-95.
  51. Israeli E. Gulf War syndrome as a part of the autoimmune (autoinflammatory) syndrome induced by adjuvant (ASIA). Lupus. 2012;21(2):190-194. https://doi.org/10.1177/0961203311429552
  52. Iversen A, Chalder T, Wessely S. Gulf War Illness: lessons from medically unexplained symptoms. Clin Psychol Rev. 2007;27(7):842-854. https://doi.org/10.1016/j.cpr.2007.07.006
  53. Lucas KE, Rowe PC, Armenian HK. Latency and exposure-health associations in Gulf War veterans with early fatigue onsets: a case-control study. Ann Epidemiol. 2007;17(10):799-806.
  54. Gronseth GS. Gulf war syndrome: a toxic exposure? A systematic review. Neurol Clin. 2005;23(2):523-540.
  55. Hotopf M, David A, Hull L, Ismail K, Unwin C, Wessely S. Role of vaccinations as risk factors for ill health in veterans of the Gulf war: cross sectional study. BMJ. 2000;320(7246):1363-1367.
  56. Tsai YJ, Gershwin ME. The sick building syndrome: what is it when it is? Compr Ther. 2002;28(2):140-144.
  57. Brasche S, Bullinger M, Morfeld M, Gebhardt HJ, Bischof W. Why do women suffer from sick building syndrome more often than men? — subjective higher sensitivity versus objective causes. Indoor Air. 2001;11(4):217-222.
  58. Gray MR, Thrasher JD, Crago R, Madison RA, Arnold L, Campbell AW, et al. Mixed mold mycotoxicosis: immunological changes in humans following exposure in water-damaged buildings. Arch Environ Health. 2003;58(7):410-420.
  59. Israeli E, Pardo A. The sick building syndrome as a part of the autoimmune (auto-inflammatory) syndrome induced by adjuvants. Mod Rheumatol. 2011;21(3):235-239.