Использование международного нормализованного отношения для диагностики сепсиса у больных гемобластозами с тромбоцитопенией

Заболеваемость сепсисом во всем мире неуклонно растет и сопровождается высокой летальностью, количество зарегистрированных случаев достигает 50 млн в год [1]. В настоящее время для диагностики сепсиса используются положения консенсуса «Сепсис 3», которые включают в себя оценку видов органной дисфункции по шкале SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) [2]. Эта шкала является простым и объективным инструментом, который позволяет оценить наличие и тяжесть дисфункции дыхательной системы, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы, печени, почек и гемокоагуляции [3]. Нарушения гемокоагуляции оценивают по наличию тромбоцитопении, развитие которой в результате явлений системного воспаления является неблагоприятным прогностическим фактором [4]. Однако в ряде случаев тромбоцитопения может предшествовать развитию инфекционных осложнений и сепсиса, например при гемобластозах, апластической анемии и др. В таких ситуациях оценка нарушений гемокоагуляции по шкале SOFA может быть затруднительной, что означает необходимость поиска адекватной альтернативы подсчету количества тромбоцитов в периферической крови.

В последние годы исследователи изучали изменения показателей коагуляции при сепсисе, в том числе содержание антитромбина III [5—7], протеина C [8, 9], D-димера [10, 11]. Значительное количество публикаций посвящено отклонениям таких параметров, как протромбиновое время (ПВ) и международное нормализованное отношение (МНО) [12, 13]. Известно, что увеличение МНО является фактором неблагоприятного прогноза у пациентов в критических состояниях различного генеза [14—19]. Негативная прогностическая роль увеличения МНО продемонстрирована у пациентов с некротическим фасциитом [20], нелегочным сепсисом [21], сепсисом, осложнившимся септическим шоком [22]. Использование МНО в качестве альтернативы количеству тромбоцитов может улучшить результаты диагностики сепсиса с использованием шкалы SOFA у больных с заболеваниями системы крови и тромбоцитопенией, предшествовавшей развитию инфекционных осложнений.

Цель исследования — оценить роль МНО как показателя расстройств гемокоагуляции при сепсисе у пациентов с заболеваниями системы крови.

Проведен ретроспективный анализ медицинских карт 279 больных с заболеваниями системы крови и инфекционными осложнениями, госпитализированных в отделение анестезиологии и реанимации (ОАР) ФГБУН «КНИИГиПК ФМБА России» в 2020—2024 гг. В исследование включены 145 (52,0%) мужчин и 134 (48,0%) женщины. Медиана возраста пациентов 56 лет. Острый миелоидный лейкоз диагностирован у 117 (41,9%) больных, острый лимфобластный лейкоз — у 21 (7,5%), миелодиспластический синдром — у 7 (2,5%), рефрактерная анемия с избытком бластов — у 10 (3,6%), неходжкинская лимфома — у 52 (18,6%), лимфома Ходжкина — у 13 (4,7%), множественная миелома — у 34 (12,2%), хронический лимфолейкоз — у 12 (4,3%), хронический миелолейкоз — у 10 (3,6%), апластическая анемия — у 3 (1,1%).

Критерии включения: возраст старше 18 лет; наличие заболевания системы крови; наличие инфекционного осложнения при госпитализации в ОАР.

Критерии исключения: возраст менее 18 лет; прием антикоагулянтов.

Показатели гемограммы изучали посредством гематологического анализатора Sysmex XT-4000i (Sysmex Corporation, Япония), параметры коагулограммы — с помощью анализатора STA Compact Max (Diagnostica Stago S.A.S., Франция), показатели биохимического анализа крови — с помощью анализатора Cobas c 311 (F. Hoffman-La-Roche Ltd., Швейцария), кислотно-основное состояние крови — с использованием анализатора Cobas b 121 (Roche Diagnostics GmbH, Германия). Сепсис диагностировали по критериям консенсуса «Сепсис 3» с применением шкалы SOFA.

Нормальность распределения показателей оценивали методом Колмогорова—Смирнова. Данные представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного диапазона [Q₁—Q₃]. Значимость различий показателей определяли с использованием критерия Манна—Уитни, корреляции — методом ранговой корреляции Спирмена (rho). Выживаемость оценивали с помощью построения кривых Каплана—Майера и определения логрангового критерия. Взаимосвязи и предиктивную значимость параметров определяли посредством логистической регрессии и регрессии Кокса с расчетом отношения шансов/рисков (ОШ/ОР) и определением 95% доверительного интервала (ДИ). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Сепсис по критериям «Сепсис 3» установлен у 256 (91,7%) из 279 пациентов, госпитализированных в ОАР с инфекционными осложнениями, летальность составила 34,4%. Тромбоцитопения менее 150·10⁹/л выявлена у 236 (84,5%) пациентов. У 58 (23%) больных положительный диагноз сепсиса обусловлен наличием инфекционного осложнения и тромбоцитопении менее 100·10⁹/л (оценка по шкале SOFA 2 балла и более).

Для определения значимости количества тромбоцитов как показателя расстройства гемокоагуляции по шкале SOFA у этой категории пациентов проведена оценка прогностической значимости всех параметров, входящих в шкалу SOFA (гипоксемия, гемодинамическая нестабильность, уровень сознания, содержание креатинина, билирубина и тромбоцитов) посредством регрессии Кокса у всех больных, включенных в исследование. В однофакторном анализе значимыми для неблагоприятного прогноза были все показатели шкалы, кроме количества тромбоцитов (табл. 1).

Таблица 1. Однофакторный анализ влияния изменений показателей, входящих в шкалу SOFA, на вероятность неблагоприятного исхода у больных гемобластозами с инфекционными осложнениями

Примечание. ОР — отношение рисков; ДИ — доверительный интервал.

Проведен сравнительный анализ выживаемости больных, у которых диагноз сепсиса обусловлен только тромбоцитопенией и инфекционным осложнением, с выживаемостью пациентов, имеющих комплексные нарушения гомеостаза по шкале SOFA (рис. 1). По результатам оценки логрангового критерия выявлены статистически значимые различия общей выживаемости между этими группами (Logrank χ²=12,8; p=0,0003).

Рис. 1. Сравнительная оценка выживаемости больных гемобластозами с сепсисом, диагностированным по критериям консенсуса «Сепсис 3» на основании только тромбоцитопении (верхняя кривая), и при комплексных нарушениях гомеостаза (нижняя кривая).

Для определения параметра гемостаза, наиболее подходящего в качестве альтернативы количеству тромбоцитов при оценке расстройств коагуляции септического генеза, проведен сравнительный анализ изменений показателей коагулограммы на момент госпитализации в ОАР у умерших и выживших больных, а также регрессионный анализ влияния этих показателей на выживаемость (табл. 2, 3).

Таблица 2. Показатели коагулограммы и содержание прокальцитонина у больных гемобластозами с инфекционными осложнениями, госпитализированных в отделение анестезиологии и реанимации

Примечание. АПТВ — активированное парциальное тромбопластиновое время; ПВ — протромбиновое время; МНО — международное нормализованное отношение; ТВ — тромбиновое время.

Таблица 3. Однофакторный анализ взаимосвязи изменений показателей коагулограммы и неблагоприятных исходов у больных гемобластозами с инфекционными осложнениями

Примечание. ОР — отношение рисков; ДИ — доверительный интервал; АПТВ — активированное парциальное тромбопластиновое время; ПВ — протромбиновое время; МНО — международное нормализованное отношение; ТВ — тромбиновое время.

Корреляционный анализ показателей коагулограммы и содержания прокальцитонина продемонстрировал наличие статистически значимых взаимосвязей уровня прокальцитонина с активированным парциальным тромбопластиновым временем (АПТВ) (rho=0,3, p<0,001), МНО (rho=0,35, p<0,001), ПВ (rho=0,33, p<0,001), концентрацией антитромбина III (rho=–0,31, p=0,002), протеина C (rho=–0,37, p<0,001) и D-димера (rho=0,2; p=0,015) (рис. 2).

Рис. 2. Взаимосвязи коагуляционных показателей и концентрации прокальцитонина.

АПТВ — активированное парциальное тромбопластиновое время; МНО — международное нормализованное отношение; ПВ — протромбиновое время.

Проведен однофакторный анализ (регрессия Кокса) взаимосвязи изменений показателей коагулограммы и неблагоприятных исходов у больных гемобластозами с инфекционными осложнениями. В результате анализа определена значимость таких параметров, как ПВ, МНО, содержание антитромбина III и протеина C, в прогнозе летальности (см. табл. 3).

По данным анализа, наиболее значимыми показателями коагуляционных расстройств оказались ПВ и МНО. В результате исследования установлено, что если МНО превышало 2,0 при госпитализации в ОАР, то ни один из пациентов с сепсисом не выжил.

Для определения независимой предиктивной роли значимых в однофакторном анализе показателей коагулограммы использован многофакторный анализ. Показатель ПВ не включен ввиду того, что МНО является его более точным стандартизованным производным. В результате независимая предиктивная роль установлена только у МНО (ОР 2,14; 95% ДИ 1,168—3,921; p=0,014).

При проведении ROC-анализа подтверждено, что значимость МНО в прогнозировании летального исхода (площадь под кривой (AUC) 0,733) превышает значимость содержания тромбоцитов (AUC 0,656) (рис. 3).

Рис. 3. Данные ROC-анализа прогностической ценности количества тромбоцитов и международного нормализованного отношения в определении неблагоприятного исхода при сепсисе у больных гемобластозами.

Течение сепсиса часто сопровождается нарушениями гемокоагуляции [23]. Известно, что тромбоцитопения является независимым фактором, связанным с увеличением летальности при сепсисе у разных категорий пациентов [24, 25], поэтому количество тромбоцитов используется в качестве одного из основных диагностических критериев сепсиса при оценке органных дисфункций по шкале SOFA [26, 27].

В результате исследования установлено, что в когорте пациентов с гематологическими заболеваниями и тромбоцитопенией, предшествовавшей развитию инфекционных осложнений и сепсиса, количество тромбоцитов не является адекватным критерием оценки коагуляционных расстройств. Определено, что выраженность тромбоцитопении не ассоциировалась с неблагоприятным исходом лечения (ОР 0,996; 95% ДИ 0,992—1,0001; p=0,058). Более того, полученные данные свидетельствуют о том, что выживаемость больных, у которых диагноз сепсиса основывался только на наличии тромбоцитопении и инфекционного осложнения, была значимо выше, чем у пациентов с комплексными нарушениями гомеостаза (Logrank χ²=12,8; p=0,0003).

Известно, что критерии оценочных шкал, таких как SOFA, базируются на определении вероятности летального исхода, связанной с теми или иными изменениями гомеостаза и/или нарушениями функционирования жизненно важных органов и систем [28, 29]. В качестве замены количеству тромбоцитов для использования в шкале SOFA изучены предиктивные характеристики других показателей коагулограммы, некоторые в однофакторном анализе показали предиктивную значимость — АПТВ, МНО, ПВ, содержание антитромбина III, протеина С и D-димера. Многофакторный анализ выявил независимую роль в прогнозировании неблагоприятного исхода только у МНО (ОР 2,758; 95% ДИ 2,034—3,741; p<0,0001).

Сходные результаты получены J. Liu с соавт., которые установили, что МНО является биомаркером повышенного риска 28-дневной летальности у пациентов с сепсисом и септическим шоком [22]. При этом показано, что у пациентов блока интенсивной терапии с сепсисом тромбоцитопения выявлялась реже, чем увеличение МНО, — в 40% и 60% случаев соответственно.

T. Schupp и соавт. установили, что по изменениям ПВ/МНО можно прогнозировать вероятность неблагоприятного исхода, связанного с сепсисом, даже при нормальном количестве тромбоцитов [30]. Авторы показали, что значение МНО является независимым предиктором летального исхода у пациентов с сепсисом, а показатель МНО, превышающий 1,47, статистически значимо ассоциировался с повышенным риском смерти.

В ходе настоящего исследования определено, что прогностическая значимость показателя МНО превысила прогностическую значимость содержания тромбоцитов по результатам ROC-анализа у пациентов с тромбоцитопенией, предшествовавшей развитию сепсиса (AUC 0,733 и 0,656 соответственно). J. Zhang и соавт. отметили, что значения МНО при сепсисе являются более значимым предиктором летального исхода, чем показатель количества тромбоцитов, даже у пациентов без предшествовавшей тромбоцитопении [21].

Результаты исследования и данные литературы свидетельствуют о том, что включение значения международного нормализованного отношения в шкалу SOFA в качестве показателя расстройств коагуляции вместо количества тромбоцитов будет способствовать улучшению диагностики сепсиса у гематологических больных с тромбоцитопенией, предшествовавшей развитию инфекционных осложнений и сепсиса. Для применения в реальной клинической практике требуется проведение дальнейших исследований с целью определения конкретных значений международного нормализованного отношения, соответствующих градациям степени тяжести расстройств гемокоагуляции по шкале SOFA.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Лянгузов А.В., Буланов А.Ю.

Сбор и обработка материала — Лянгузов А.В., Игнатьев С.В., Зорина Н.А., Хоробрых М.Н., Лагунова М.Е.

Статистическая обработка — Лянгузов А.В.

Написание текста — Лянгузов А.В.,

Ковтунова М.Е.

Редактирование — Буланов А.Ю.,

Парамонов И.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.