Диагностическая значимость интраоперационного мониторинга гликемии в оценке функции трансплантата поджелудочной железы при сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы

Сочетанная трансплантация почки и поджелудочной железы (СТПиПЖ) является операцией выбора, обеспечивающей стойкое улучшение качества жизни и повышающей выживаемость пациентов с сахарным диабетом 1-го типа (СД1) в сочетании с хронической болезнью почек V стадии (ХБП V) [1—5]. Однако исходная тяжесть состояния пациентов, длительно болеющих СД1, неудовлетворительный гликемический контроль, сопутствующие диабетические осложнения обусловливают особые требования к проведению анестезиологического обеспечения при СТПиПЖ [6—9]. В литературе представлены работы об оценке функции трансплантата поджелудочной железы (ТПЖ) с использованием непрерывного мониторирования гликемии в раннем и отдаленном послеоперационном периоде [10]. Мониторинг гликемического состояния пациента в составе комплексного интраоперационного мониторинга является важным элементом для успешного выполнения операции и нормального функционирования трансплантатов поджелудочной железы и почки [11—13]. Ряд исследователей подтверждают, что интраоперационный гликемический мониторинг при трансплантации поджелудочной железы необходим для достижения эффективного гликемического профиля, снижения частоты послеоперационных инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде [14, 15]. H. Halpern и соавт. в своем исследовании выяснили, что методика интраоперационной коррекции гипергликемии не имеет существенного значения; как непрерывная инфузия, так и болюсное введение инсулина во время трансплантации поджелудочной железы эффективны в поддержании гликемического контроля [16]. Интраоперационная гипогликемия при СТПиПЖ нередко возникает в первые минуты после реперфузии ТПЖ [17]. В работе D.J. Toft показано, что у реципиентов, которые перенесли реперфузию ТПЖ, сопровождаемую интраоперационной гипогликемией, в 30—50% случаев состояние гипогликемии возникает повторно в раннем послеоперационном периоде [18]. Отмечено, что гипогликемия после трансплантации поджелудочной железы встречается редко, она может быть признаком дисфункции трансплантата [19]. Причинами гипогликемии могут быть отторжение, токсичность ингибитора кальциневрина или аномальная морфология островков, которую можно диагностировать с помощью биопсии [19]. Вместе с тем гипергликемия во время реперфузии при СТПиПЖ может оказывать значительное влияние на функцию трансплантатов и исходы. Интраоперационная гипергликемия (>16 ммоль/л) связана с увеличением ишемически-реперфузионного повреждения почечного трансплантата, о чем свидетельствуют более высокие уровни нейтрофильно-желатиназоассоциированного липокалина (NGAL) и более медленное снижение уровня креатинина после трансплантации [20, 21]. В исследовании P.D. Uva и соавт. выявлено, что 63% биопсий ТПЖ, выполненных по поводу гипергликемии, показали острое отторжение ТПЖ, обусловленное Т-клеточными и антиген-опосредованными механизмами [19]. К настоящему моменту недостаточно данных, позволяющих развернуто ответить на вопрос о влиянии изменений интраоперационной гликемии на исходы при СТПиПЖ. Необходимы дополнительные исследования, чтобы комплексно оценить значение интраоперационного мониторинга гликемии в оценке функции ТПЖ при СТПиПЖ.

Цель исследования — определить диагностическую и прогностическую значимость интраоперационного мониторинга гликемии в оценке ранней функции трансплантата поджелудочной железы.

Проведен ретроспективный анализ интраоперационных данных гликемического мониторинга у 85 реципиентов, которым с 1 января 2008 г. по 31 мая 2024 г. выполнили СТПиПЖ в отделении трансплантации почки и поджелудочной железы ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ». Исследование одобрено локальным этическим комитетом (выписка из протокола №7-24 от 03.09.2024).

Критерии включения: СТПиПЖ реципиентам с СД1, осложненным ХБП V в исходе диабетической нефропатии.

Критерии невключения: изолированная трансплантация почки, изолированная трансплантация поджелудочной железы, трансплантация поджелудочной железы после предшествующей трансплантации почки.

Критерии исключения: пациенты с недостаточными или отсутствующими данными интраоперационного гликемического мониторинга и исходов.

Среди включенных в исследование реципиентов мужчин — 52 (61%), женщин — 33 (39%), медиана возраста составила 35 [31; 39] полных лет, медиана индекса массы тела — 20,82 [19,54; 22,58] кг/м ², продолжительность СД1 к моменту СТПиПЖ — 2,5 [1; 4] года.

Всем реципиентам при поступлении в операционную после вводной анестезии и постановки центрального венозного катетера начинали инфузию инсулина через дозатор или инфузионную помпу в соответствии с алгоритмом в зависимости от исходного значения гликемии [22, 23] (табл. 1).

Таблица 1. Алгоритм скорости введения инсулина в зависимости от уровня гликемии [22, 23]

Примечание. *СВИ — скорость введения инсулина; **≤3,9 (пороговое значение глюкозы в крови как предвестник тяжелой гипогликемии) — инсулинотерапию прекратить, контроль гликемии каждые 30 мин, необходимые мероприятия, как при гипогликемии и гипогликемической коме [22, 23].

В связи с тем, что СТПиПЖ выполняли пациентам с терминальными осложнениями в исходе СД1, инсулинотерапию начинали согласно рекомендациям [22] с алгоритма 2. Переходили на следующий этап при безуспешности функционирования предыдущего алгоритма (если уровень глюкозы в плазме не попадал в целевой диапазон и не снижался по крайней мере на 3,3 ммоль/ч); переходили на более низкий, если гликемию определяли ниже 3,9 ммоль/л при двукратном исследовании.

Целевым интраоперационным гликемическим диапазоном для реципиентов при СТПиПЖ считали уровень 5,0—10,0 ммоль/л [22, 24, 25].

Для дозатора смесь готовили следующим образом: 50 Ед инсулина короткого действия разводили до 50 мл раствором натрия хлорида 0,9%.

Одновременно с непрерывной внутривенной инфузией инсулина параллельно осуществляли введение раствора глюкозы 5% в начальной дозе 1,5—2,0 мл на 1 кг массы тела в час. Если исходная гликемия у пациента превышала 14 ммоль/л, инфузию глюкозы не проводили.

После реперфузии ТПЖ при снижении уровня гликемии менее 10 ммоль/л непрерывную инфузию инсулина останавливали. Если уровень глюкозы снижался менее 3,9 ммоль/л, вводили 30—60 мл раствора глюкозы 40%, при отсутствии эффекта введение глюкозы повторяли каждые 20 мин.

Интраоперационный гликемический мониторинг осуществляли каждый час с момента подачи пациентов в операционную и до окончания операции. Взятие пробы на анализ осуществлялось забором 2 мл венозной крови в стерильный шприц из центрального венозного катетера. Анализ проводили на аппарате ABL 800 FLEX (Radiometer Medical ApS, Дания).

Для оценки динамики интраоперационного уровня гликемии собраны и проанализированы полученные данные на следующих этапах: 1-й этап — исходные значения гликемии при подаче в операционную; 2-й этап — за 1 ч до реперфузии ТПЖ; 3-й этап — непосредственно после реперфузии ТПЖ; 4-й этап — в конце операции.

На основании полученных данных реципиенты разделены на 2 группы. В группу I вошли пациенты, уровень гликемии у которых в конце операции был в диапазоне 5,0—10,0 ммоль/л. В группе II (контрольной) были пациенты, у которых уровень гликемии по окончании операции находился вне заданного диапазона: ниже 5 ммоль/л либо выше 10 ммоль/л.

У пациентов обеих групп анализировали послеоперационные осложнения, включающие отсроченную функцию ТПЖ, хирургические и инфекционные осложнения, а также количество койко-дней, проведенных в стационаре.

При нормализации уровня глюкозы крови в течение первых суток после трансплантации без введения экзогенного инсулина функцию ТПЖ оценивали как немедленную. В случае необходимости введения экзогенного инсулина в первую неделю после трансплантации в количестве >30 Ед/сут начальную функцию ТПЖ считали отсроченной.

Эндокринную функцию ТПЖ и ее влияние на углеводный обмен оценивали с помощью определения уровня глюкозы, С-пептида и гликированного гемоглобина в крови. Экзокринную функцию панкреатодуоденального комплекса оценивали по уровню общей и панкреатической амилазы в крови.

Конечная точка исследования — госпитальная выживаемость ТПЖ. Функцию ТПЖ признавали утраченной при возвращении пациента на экзогенную инсулинотерапию, при удалении ТПЖ, при повторной трансплантации или при возникновении летального исхода реципиента на госпитальном этапе.

Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова—Смирнова с поправкой Лиллиефорса. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывали с помощью средних арифметических величин и стандартных отклонений. В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы и нижнего и верхнего квартилей (Me [Q₁; Q₃]). Для сравнения связанных совокупностей для трех и более этапов сравнения количественных данных, распределенных нормально, использовали критерий ANOVA с повторными измерениями с корректировкой Шидака для множественных сравнений. В случае ненормального распределения для апостериорного сравнения применяли критерий Фридмана с поправкой Бонферрони для множественных сравнений. Категориальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполняли с помощью t-критерия Стьюдента. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью U-критерия Манна—Уитни. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполняли с помощью точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления менее 10). Для расчета выживаемости трансплантатов использовали метод Каплана—Мейера. Для оценки значимости отношения шансов (ОШ) рассчитывали границы 95% доверительного интервала (ДИ). Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Для создания диаграмм и графиков применяли графические редакторы Microsoft Office v. 16.16.27, SPSS v. 27.0 и StatTech v. 3.1.

При оценке изменений интраоперационного уровня гликемии в ходе наблюдения на 4 этапах операции у реципиентов получены результаты, представленные в табл. 2.

Таблица 2. Оценка изменений интраоперационного уровня гликемии на 4 этапах наблюдения

Примечание. * — критерий Фридмана при оценке уровня значимости на всех этапах. ТПЖ — трансплантат поджелудочной железы.

Согласно результатам анализа, выявлено статистически значимое снижение интраоперационного уровня гликемии на этапах наблюдения (p<0,001). Апостериорные сравнения показали статистически значимую динамику при сопоставлении исходных значений уровня гликемии и уровня гликемии после реперфузии ТПЖ (p_1—3<0,001), а также исходных значений и значений гликемии в конце операции (p_1—4<0,001). Кроме того, статистически значимая динамика изменения уровня интраоперационной гликемии отмечена при сопоставлении данных на 2-м и 3-м этапах (p_2—3<0,001), а также на 2-м и 4-м этапах наблюдения (p_2—4<0,001). После реперфузии ТПЖ уровень гликемии снизился у 70 (82,0%) из 85 пациентов, при этом к концу операции снижение отмечалось у 66 (77,6%) из 85 пациентов. На рис. 1 представлена динамика интраоперационного уровня гликемии на этапах наблюдения. В табл. 3 приведены данные, полученные при сравнении показателей у пациентов групп I и II в зависимости от этапа наблюдения.

Рис. 1. Динамика уровня гликемии в ходе наблюдения.

* — экстремальное значение для показателя («выброс»).

Таблица 3. Сравнение уровня гликемии у пациентов групп I и II на этапах наблюдения

Примечание. ТПЖ — трансплантат поджелудочной железы.

При сравнении показателей уровня гликемии между группами пациентов в зависимости от этапа интраоперационного наблюдения получены статистически значимые различия на этапе подачи пациентов в операционную (p=0,015), а также сразу после реперфузии ТПЖ (p<0,001) и в конце операции (p<0,001). На 1-м этапе медиана уровня гликемии у пациентов группы I составила 10,3 [8,1—12,4] ммоль/л, тогда как у пациентов группы II — 13,1 [10,05—14,85] ммоль/л. Сразу после реперфузии медиана уровня гликемии в группе I составила 7,1 [6,1—8,7] ммоль/л, что статистически значимо меньше, чем в группе II — 10,5 [7,95—14,35] ммоль/л. В конце операции динамика изменения медианы уровня гликемии между исследуемыми группами была аналогична показателям на предыдущем этапе: 7,0 [6,2—8,2] ммоль/л в группе I и 11,5 [10,7—12,75] ммоль/л в группе II.

В табл. 4 представлены послеоперационные исходы у пациентов обеих групп, включающие хирургические и инфекционные осложнения, возникновение отсроченной функции ТПЖ, а также количество койко-дней, проведенных в стационаре.

Таблица 4. Послеоперационные осложнения, количество койко-дней в стационаре и уровень гликемии в конце операции

Примечание. * — точный критерий Фишера; ** — U- критерий Манна—Уитни. ТПЖ — трансплантат поджелудочной железы.

В нашем исследовании получена 100%-ная первичная функция ТПЖ у всех реципиентов. Соответственно, отсроченной функции ТПЖ не было в обеих группах. При анализе частоты хирургических осложнений в группах получены следующие результаты. Окклюзионный артериальный тромбоз в группе I зафиксирован в 1 (1,5%) случае, тогда как в группе II — в 4 (21,1%) случаях. Данные различия статистически значимы (p=0,008). Несостоятельность межкишечного анастомоза выявлена в группе I в 1 (1,5%) случае, в группе II — в 5 (26,3%) случаях, что также оказалось статистически значимо (p=0,005). В частоте инфекционных осложнений в группах получены статистически значимые различия (p=0,007). В группе I инфекционные осложнения зафиксированы в 6 (9,1%) случаях, тогда как в группе II — в 7 (36,8%) случаях.

Медиана количества койко-дней госпитализации реципиентов группы I была статистически значимо меньше по сравнению с медианой госпитализации реципиентов группы II: 34,5 [25; 48] дня и 63 [33; 84] дня соответственно (p=0,022). По остальным параметрам статистически значимой разницы не было.

На рис. 2 отражена длительность госпитализации реципиентов в стационаре в зависимости от уровня гликемии. В табл. 5 представлен сравнительный анализ биохимических маркеров экзокринной и эндокринной функции ТПЖ на момент выписки реципиентов.

Рис. 2. Длительность пребывания реципиентов в стационаре после сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы в зависимости от уровня гликемии в конце операции.

* — экстремальное значение для показателя («выброс»).

Таблица 5. Биохимические маркеры экзокринной и эндокринной функции трансплантата поджелудочной железы в группах сравнения на момент выписки реципиентов

Примечание. Данные представлены в виде Me [Q₁; Q₃] и M±SD (95% ДИ). * — U-критерий Манна—Уитни; ** — t-критерий Стьюдента.

По данным табл. 5 можно сделать вывод, что на момент выписки экзокринная и эндокринная функция ТПЖ у пациентов обеих групп была удовлетворительной, сравниваемые показатели статистически не различались.

Конечная точка исследования — госпитальная выживаемость ТПЖ после СТПиПЖ. Госпитальная выживаемость ТПЖ у реципиентов группы I составила 92,4%, тогда как у реципиентов группе II — 36,8% (p<0,001). Шансы функционирования ТПЖ при выписке из стационара увеличивались в 20,91 (95% ДИ 5,68—77,04) раза у реципиентов, если уровень гликемии по окончании операции находился в пределах 5,0—10,0 ммоль/л. Между сопоставляемыми признаками отмечалась относительно сильная связь (V Крамера = 0,579). На рис. 3 отражена госпитальная выживаемость ТПЖ.

Рис. 3. Госпитальная выживаемость трансплантата поджелудочной железы в зависимости от уровня гликемии в конце операции.

ТПЖ — трансплантат поджелудочной железы.

Интраоперационный мониторинг гликемии имеет немаловажное значение для успешного выполнения операции и может влиять на исходы при СТПиПЖ [21]. K. Yamashita и соавт. в своем исследовании показали, что эффективный контроль гликемии во время трансплантации поджелудочной железы важен для эффективного функционирования трансплантата в послеоперационном периоде, в том числе для создания эффективного гликемического профиля пациентов после трансплантации [14]. R. Lehmann и соавт. сообщают, что реперфузия трансплантата часто сопровождается эпизодами гипогликемии, что является проявлением ранней функциональной активности трансплантированного органа [17]. Интраоперационный контроль уровня глюкозы до и после реперфузии позволяет оптимизировать стратегию ведения реципиентов благодаря профилактике и лечению постреперфузионных гипогликемических реакций на ранних стадиях. В раннем послеоперационном периоде может возникнуть транзиторная гипогликемия, вероятно, из-за нарушения контррегуляторных реакций глюкозы или задержки функции альфа-клеток [26]. P.D. Uva и соавт. сообщают, что и гипо- и гипергликемические состояния могут являться маркерами дисфункции ТПЖ в послеоперационном периоде [19]. J.L. Hua и соавт. также отмечают, что ранние диагностика и коррекция гипергликемии во время СТПиПЖ, в частности после реперфузии ТПЖ, имеют решающее значение для выживаемости трансплантата [21].

В нашем исследовании показана высокая эффективность интраоперационной коррекции гипергликемии путем непрерывной инфузии инсулина. Снижение уровня глюкозы в крови после реперфузии ТПЖ у 70 (82%) из 85 пациентов являлось ранним маркером хорошей функции трансплантата. В связи с этим осуществляли коррекцию дозы непрерывно вводимого инсулина. Следует отметить, что в случае снижения уровня глюкозы менее 4 ммоль/л после реперфузии ТПЖ применяли раствор глюкозы 40%, что отмечено у 12 (14%) из 85 пациентов.

Последующее сравнение двух групп пациентов (группы I — с уровнем интраоперационной гликемии на этапе окончания операции 5,0—10,0 ммоль/л и группы II (контрольной) — с уровнем гликемии вне данного диапазона) также выявило статистически значимые различия. В частности, такие хирургические осложнения, как окклюзионный артериальный тромбоз и несостоятельность межкишечного анастомоза, встречались статистически значимо чаще в группе II (контрольной) по сравнению с группой I. Частота послеоперационных инфекционных осложнений в группе II (контрольной) также была статистически значимо выше, чем в группе I. При этом пребывание в стационаре пациентов группы I было статистически значимо короче, чем пациентов группы II (контрольной) после СТПиПЖ. В доступной литературе также есть сообщения об увеличении частоты инфекционных осложнений у пациентов в раннем послеоперационном периоде при неудовлетворительном интраоперационном гликемическом профиле [14, 15].

Полученные в нашем исследовании результаты госпитальной выживаемости ТПЖ в обеих группах также наглядно продемонстрировали статистически значимое увеличение выживаемости у пациентов со значениями гликемии в пределах 5,0—10,0 ммоль/л, что, безусловно, влияет на общие исходы и выживаемость реципиентов при СТПиПЖ.

1. Интраоперационный динамический мониторинг гликемии на основных этапах операции показал статистически значимое снижение уровня гликемии после реперфузии трансплантата поджелудочной железы и к концу операции по сравнению с исходными значениями.

2. Значения гликемии в диапазоне 5,0—10,0 ммоль/л у реципиентов по окончании операции способствуют статистически значимому снижению хирургических и инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде, сокращению сроков пребывания в стационаре после операции.

3. Значения гликемии в диапазоне 5,0—10,0 ммоль/л у реципиентов по окончании операции способствуют статистически значимому увеличению госпитальной выживаемости трансплантата поджелудочной железы и улучшению исходов сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.