Введение
В данной работе нами представлен обзор современных источников литературы и проанализированы альтернативные взгляды на диагностику и лечение центрального гипотиреоза при управлении температурой тела.
Критическое состояние (КС) — это комплекс патофизиологических изменений в организме, при возникновении которых требуется замещение функций жизненно важных органов и систем для предотвращения неминуемой смерти [1]. При развитии КС в результате многообразных патофизиологических изменений у пациентов формируется синдром полиорганной недостаточности (ПОН). Основной задачей современной реаниматологии является лечение КС и ПОН. В интенсивной терапии КС и ПОН применяются различные методы лечения, в том числе высокоагрессивные методы, оказывающие самостоятельное дополнительное влияние на функционирование органов и систем. Управление температурой тела является одним из таких методов, и применение его может оказать существенное влияние на эндокринную систему [2].
Управление температурой тела
Управление температурой тела (УТТ/TTM — Target Temperature Management) — агрессивный метод интенсивной терапии, целью которого является достижение и поддержание необходимой центральной температуры тела у пациента в течение требуемого периода времени для снижения риска неблагоприятных неврологических последствий при КС [3].
К физическим стрессорам, вызывающим КС, при которых применяют УТТ, относят тяжелую черепно-мозговую травму (ЧМТ), субарахноидальное кровоизлияние (САК), внутримозговую гематому и острый ишемический инсульт [4—6].
УТТ используют для достижения следующих целей: предотвращения лихорадки (ядерная температура ниже 38°C), поддержания нормотермии (центральная температура тела ниже 37,5°C) и терапевтической гипотермии (центральная температура ниже 36/35°C) [7]. УТТ у пациентов, нуждающихся в нейрореанимации, используют для нейропротекции и для коррекции внутричерепной гипертензии, резистентной к другим методам интенсивной терапии.
На сегодняшний день УТТ рассматривается как основной физический метод нейропротекторной защиты головного мозга при остановке сердечной деятельности с целевым температурным диапазоном 33—36°C в течение 24—48 ч [8—10].
УТТ рекомендовано к использованию в комплексе интенсивной терапии для нормализации уровня внутричерепного давления (ВЧД) в качестве терапии третьей линии при неэффективности первых двух (в формате существующих клинических рекомендаций, одобренных Научно-практическим советом Минздрава России), а также при рефрактерной гипертермии или лихорадке [6, 11—13].
В остром периоде САК оправданны агрессивная коррекция гипертермии и поддержание нормотермии с использованием специализированных систем УТТ [4]. Пациентам с неблагоприятным прогнозом САК (Hunt—Hess III—V) рекомендована профилактическая нормотермия [11, 14].
При нарастании тяжести внутричерепной гипертензии и неэффективности ее коррекции у пациентов с ЧМТ при температуре выше 38°C целесообразно применять УТТ с целью предотвращения негативного влияния лихорадки. При неэффективности УТТ требуется переход к умеренной терапевтической гипотермии (35—36°C) [12, 13, 15]. В то же время у пациентов с тяжелой ЧМТ при диффузном повреждении мозга не рекомендуется проводить профилактическую гипотермию (низкая доказательная база) [16].
Гипертермия — это частое осложнение, которое возникает в острой фазе инсульта и коррелирует с неблагоприятным исходом [2]. В некоторых исследованиях рассмотрена безопасность использования комбинации тромболизиса и терапевтической гипотермии при ишемическом инсульте [5]. Использование терапевтической гипотермии с целью уменьшения ишемического и реперфузионного повреждения у данной категории пациентов может играть ключевую роль [17].
Спонтанные внутримозговые кровоизлияния составляют до 15% всех инсультов и зачастую становятся причиной высокой смертности [18]. Применение терапевтической гипотермии 35°C уменьшало перифокальный отек и ВЧД, не влияя на неврологический исход [19—21].
Ключевыми условиями, способствующими эффективному выполнению УТТ, являются: раннее начало и короткое время достижения целевой центральной температуры тела; соблюдение методики проведения терапевтической гипотермии; повышенное внимание при наблюдении за пациентами в состоянии нормотермии после вывода их из гипотермии при условии обеспечения соответствующей седативной терапии [22].
Применение лекарственных средств для общей анестезии и седации при управлении температурой тела
С целью нейропротекции и управления уровнем ВЧД лекарственные средства для проведения общей анестезии и седации являются первой и второй линиями лечения. В дальнейшем они же применяются при УТТ [6, 13]. Использование пропофола, бензодиазепинов и барбитуратов повышает чувствительность рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК-рецепторов) к медиатору ГАМК и приводит к угнетению активности мозговой деятельности [23], что, в свою очередь, может вызывать подавление активности системы «гипоталамус — гипофиз — щитовидная железа» [24]. Кроме того, применение селективных агонистов α2-адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств, ставших особенно популярными в последнее время, ведет к подавлению активности голубого пятна ствола головного мозга [23]. Норадренергическая система регулирует помимо уровня сознания функциональную активность гипоталамуса при стресс-реакции [24, 25].
Иными словами, лекарственные средства для проведения общей анестезии и седации угнетают мозговую деятельность, что приводит к подавлению стресс-реакции организма пациента, находящегося в КС. Поэтому даже при вынужденном применении указанных выше средств, в том числе для проведения УТТ, врач должен отчетливо понимать опосредованную этим применением степень угнетения функции эндокринной системы.
Синдром эутиреоидной патологии или центральный гипотиреоз
Дефицит питания, острые заболевания, каскад провоспалительных цитокинов и гипоксия влияют на функциональную активность щитовидной железы [26]. Наблюдается снижение уровня трийодтиронина (Т3) на фоне возрастающего уровня реверсивного Т3. Низкая концентрация Т3 обусловлена изменением вектора энергозатрат, направленных на преодоление запредельных потребностей организма в виде глюконеогенеза, липолиза и протеолиза в острой фазе КС [1, 27]. Данные изменения развиваются при снижении активности дейодиназы 1 и 2 (Д1, Д2) или при активизации дейодиназы 3 (Д3) в периферических тканях [28—30]. При этом содержание тиреотропного гормона (ТТГ) и тироксина (Т4) остается в пределах референсных значений. Данный синдром принято называть синдромом эутиреоидной патологии; это состояние не является показанием к заместительной терапии [31]. Согласно данным G. Van den Berghe и соавт. [32], в случае отсутствия признаков восстановления витальных функций в течение нескольких суток КС переходит из острой фазы в хроническую. При хронической фазе КС низкая концентрация Т3 уже не является адаптивным механизмом, поскольку величина острого снижения Т3 связана с тяжестью заболевания и с риском летального исхода [33, 34].
Однозначного понимания механизмов, способных угнетать деятельность гипоталамуса при хронической фазе КС, не существует. Несмотря на достижения полноценной нутритивной поддержки при низком уровне Т3, наблюдается снижение содержания Т4 и низконормальный или сниженный уровень ТТГ в утренней плазме крови у пациентов в хронической фазе КС. Снижение уровня Т4 объясняется низкой пульсовой амплитудой ТТГ в течение суток, что характерно для центрального гипотиреоза [35]. При аутопсии головного мозга пациентов, находившихся в хронической фазе КС, экспрессия гена тиреотропин-рилизинг гормона (ТРГ) в паравентрикулярных ядрах была ниже, чем у умерших от острой травмы [36]. Кроме того, положительная корреляция наблюдалась между экспрессией матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) ТРГ и плазменной концентрацией ТТГ и Т3. В то же время у выживших пациентов при хронической фазе КС повышение уровня ТТГ рассматривается как хороший прогностический признак [37].
Другим объяснением снижения амплитуды секреции ТТГ является повышение активности Д2 в гипоталамусе и гипофизе и, как следствие, трансформация Т4 в активный Т3. Такое локальное увеличение уровня тиреоидных гормонов в гипоталамусе и гипофизе воспринимается как избыточная секреция Т4 и Т3 что, в свою очередь, подавляет активность как ТРГ, так и ТТГ. Как следствие, снижаются синтез и секреция тиреоидных гормонов [38, 39]. Это означает, что подавление активности работы щитовидной железы со стороны центральной нервной системы обусловлено истощением ТРГ и повышением внутриклеточного уровня тиреоидных гормонов (Т3 и Т4) в гипоталамусе.
В указанной ситуации периферические ткани адаптируются к дефициту тиреоидных гормонов за счет увеличения количества транспортеров гормонов щитовидной железы, локальной активизации гормона щитовидной железы (увеличения Д2) и экспрессии генов активной изоформы рецептора [40, 41]. Недавно показано, что повышенная активизация Д2 в легких обусловлена сепсисом и острой травмой легких [20]. Снижение функциональной активности щитовидной железы может быть вызвано также применением экзогенного дофамина и гидрокортизона [42, 43].
Таким образом, в хронической фазе КС мы можем наблюдать по лабораторным данным центральный гипотиреоз. При выявлении центрального гипотиреоза и при наличии его клинических проявлений, возможно, следует рассмотреть необходимость проведения заместительной терапии.
Почему важны тиреоидные гормоны
Основное действие тиреоидных гормонов на тканевом уровне осуществляется через гормон Т3, который образуется в периферических тканях из прогормона Т4 под влиянием Д1 и Д2 [39]. Точки приложения тиреоидных гормонов могут быть двух вариантов — геномные и негеномные.
Тиреоидные гормоны на негеномном уровне воздействуют на такие ткани-мишени, как мембрана, цитоплазма и митохондрии. Точками приложения негеномного влияния тиреоидных гормонов являются ионные транспортные системы: Са2+-аденозинтрифосфатаза (АТФаза), Na+/К+-АТФаза, Na+/Н+-обменник и котранспорт Na+/P–i. Стимулирующий эффект тиреоидных гормонов через Са2+-АТФазу осуществляется в поперечнополосатых и гладких мышцах, в миокарде и эритроцитах. Этот эффект проявляется в увеличении частоты сердечных сокращений, скорости и силы систолических сокращений, укорочении времени диастолической релаксации, изменении тонуса сосудов, стимуляции моторики желудочно-кишечного тракта. Гормон Т3 увеличивает окислительное фосфорилирование и поглощение кислорода митохондриями [31].
Другой эффект тиреоидных гормонов проявляется на геномном уровне в виде экспрессии ряда генов тяжелых α-цепей и β-цепей миозина, гена саркоплазматической эндоплазматической кальциевой АТФазы типа 2а, гена натрий-калиевой АТФазы, гена натрий-кальциевого обменника и гена β-адренергического рецептора [31]. Тиреоидные гормоны способны подавлять экспрессию и ингибирование транслокации в митохондрии нейрональной синтазы оксида азота — NOS (nNOS) [44].
Тиреоидная дисфункция при управлении температурой тела
Количество научных публикаций о тиреоидной дисфункции при применении УТТ невелико, и данные их противоречивы [45, 46]. В двух работах выполнена оценка колебаний уровней ТТГ и тиреоидных гормонов при проведении терапевтической нормо- или гипотермии. В исследовании M. van der Jagt и соавт. уровень ТТГ у выживших и невыживших пациентов находился на уровне нижней границы нормы и ниже, при этом уровень Т4 кратковременно повышался у невыживших пациентов [45]. Авторы отмечают, что это первое исследование, показавшее, что кратковременное повышение, а не снижение уровня Т4 у больных в КС сразу после остановки сердечной деятельности и во время терапевтической гипотермии связано со смертельным исходом. Основываясь на полученных данных, авторы сделали вывод о снижении трансформации Т4 в Т3 в периферических тканях. Полученные результаты контрастируют с другими исследованиями, в которых наблюдалось угнетение функции щитовидной железы после остановки сердца и проведения реанимационных мероприятий [46—48]. M. van der Jagt и соавт. отметили слабые стороны своего исследования: небольшое число наблюдаемых пациентов, отсутствие группы контроля (без гипотермии) и отсутствие диагностических проб щитовидной железы [45]. Исследование без контрольной группы, не подвергавшейся гипотермии, едва ли может обеспечить объективный сравнительный анализ параметров гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси. Создавая искусственно иной температурный режим у пациентов в КС, следует учитывать, что пациенты группы контроля должны находиться в тех же самых условиях.
В проспективном исследовании W. Meissner и соавт. проведена оценка уровня тиреоидных гормонов и ТТГ у пациентов каждые 12 ч с момента начала УТТ и через 12 ч, 24 ч, на 4-е и 6-е сутки от момента прекращения охлаждения [46]. Полученные результаты сравнивали в двух группах: в первой проведена терапевтическая нормотермия (n=13), во второй — гипотермия (n=11). Концентрация ТТГ в плазме крови исследуемых обеих групп находилась на уровне нижней границы нормы или ниже. При этом статистически значимая разница в уровне ТТГ в группах не выявлена. Авторы предположили несколько возможных причин отсутствия активации гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси в исследуемых группах, а именно: тяжелая травма, ЧМТ, применение фармакологических препаратов. Тяжелая травма головного мозга может привести к повреждению гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси [49, 50]. У пациентов с гипотермией терморегуляция заблокирована фармакологическими препаратами с целью поддержания гипотермии. Применение седативных и анальгетических средств расширяет диапазон температуры тела путем активизации терморегуляторных процессов в зависимости от дозы применяемых препаратов [51]. Приведенные данные о влиянии препаратов на терморегуляцию у пациентов подтверждают гипотезу, что функциональная активность щитовидной железы может частично зависеть от расширения диапазона терморегуляции в гипофизе.
К сожалению, в указанных выше работах проведена лишь оценка тиреоидного статуса в качестве прогностического маркера.
При низконормальном или низком уровнях ТТГ и низком уровне Т3, а также при применении препаратов для проведения общей анестезии и седации при тяжелой травме головного мозга УТТ может являться дополнительным агрессивным фактором, приводящим к формированию центрального гипотиреоза у пациентов. К сожалению, в настоящий момент в доступных источниках по исследуемой теме отсутствуют данные, подтверждающие развитие центрального гипотиреоза у пациентов при проведении УТТ. Но такой косвенный признак, как тенденция к ухудшению выживаемости при формировании умеренной брадикардии у пациентов с тяжелым повреждением мозга при применении УТТ [52], может свидетельствовать о роли центрального гипотиреоза в урежении сердечного ритма.
Заключение
Современные методы диагностики функции щитовидной железы на основании общепринятых референсных значений тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона у пациентов в хронической фазе критического состояния при проведении управления температурой тела не могут в полной мере характеризовать состояние системы «гипоталамус — гипофиз — щитовидная железа». Концепция центрального гипотиреоза при критических состояниях в процессе управления температурой тела может стать основанием для оценки эндокринного статуса пациента для принятия решения о необходимости проведения заместительной терапии. Оценка эндокринного статуса пациента должна быть мультимодальной, системной и отталкиваться от ряда различных факторов, а не только от колебаний содержания тиреотропного гормона, тироксина и трийодтиронина в плазме крови.
С учетом важности рассмотренной клинической проблемы необходимо продолжение исследований и создание алгоритма диагностики и лечения центрального гипотиреоза при проведении управления температурой тела в хронической фазе критического состояния.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.