Введение

Инфузионная терапия приобрела важнейшее значение в лечении тяжелых пациентов с сепсисом, геморрагическим шоком, острым панкреатитом, травмой и другими угрожающими жизни состояниями, а также в периоперационном периоде [1, 2]. Растворы для внутривенного введения получают более 30% всех госпитализированных больных [3], или свыше 30 млн человек в год [4].

Однако, несмотря на почти столетнее применение инфузатов в медицинской практике, зависимость исхода у тяжелых больных от их состава продемонстрирована лишь недавно. Вместе с тем стали очевидны и их потенциальные негативные эффекты [2]. Это привело к осознанию того, что инфузионные растворы являются истинными лекарствами, различающимися фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами, эффективностью и безопасностью и требующими соответствующего подхода к выбору, применению и мониторингу [1, 4—6]. Стало понятно, что выбор инфузионных растворов должен определяться показаниями к применению и индивидуальными особенностями пациентов, а их необоснованного использования следует избегать [4]. Инфузионные растворы, так же как и другие лекарства, необходимо вводить в оптимальной дозе и на протяжении оптимального периода времени [4]. Не менее важна и скорость введения инфузатов [7, 8].

К сожалению, в настоящее время рациональный выбор и применение инфузионных растворов остается сложной задачей, что обусловлено недостатком их сравнительных клинических исследований, низким уровнем знаний врачей в этой области, а также традициями, сложившимися в том или ином регионе или медицинском учреждении [9, 10]. Результаты исследований, проведенных в экономически развитых странах, свидетельствуют, что врачи плохо осведомлены о составе инфузионных растворов, в недостаточной мере осознают их влияние на электролитный баланс плазмы крови [11—14]. В результате неадекватную инфузионную терапию получают не менее 20% пациентов [15, 16].

Неправильное использование этих растворов включает в себя как недостаточную регидратацию, приводящую к гипоперфузии тканей, так и их чрезмерное введение, вызывающее перегрузку жидкостью и связанные с нею осложнения (в частности, отек легких), а также тяжелые нарушения электролитного и кислотно-основного баланса (КОС). Последствия неадекватной инфузионной терапии приводят к необходимости дополнительных трансфузий компонентов крови, удлинению сроков госпитализации, повышению летальности [15] и, соответственно, к значительному увеличению экономических затрат на лечение [17].

Для оптимизации использования инфузионной терапии необходимы дальнейшие клинические исследования и разработка рекомендаций, четко устанавливающих критерии выбора определенных типов растворов и их доз для конкретных больных [4, 16]. В отсутствие таких рекомендаций предпочтение следует отдавать тем растворам, которые не ассоциируются с ухудшением прогноза заболевания, не оказывают негативного влияния на электролитный состав плазмы крови, КОС, гемостаз и иммунную систему [18, 19]. Кроме того, требования, предъявляемые к «идеальному» инфузионному раствору, включают в себя невысокую цену, простоту в производстве, хранении и транспортировке, длительный срок годности [18]. С точки зрения безопасности, производства, транспортировки, хранения, доступности и цены кристаллоидные растворы в большей степени удовлетворяют критериям «идеального» инфузионного раствора, чем коллоидные [1, 20].

Цель обзора — обобщить данные экспериментальных, клинических и наблюдательных исследований об эффективности и безопасности инфузионных растворов с разным химическим составом и показать современные подходы при выборе инфузионного раствора для пациентов отделений интенсивной терапии.

Материал и методы

Проанализированы данные клинических, обсервационных и экспериментальных исследований об эффективности и безопасности инфузионных растворов, которые опубликованы в англоязычной и русскоязычной научной литературе. При написании данной дискуссионной статьи найдено 929 публикаций в поисковой системе PubMed с использованием ключевых слов «balanced crystalloids». С целью сужения поиска применены ключевые слова «balanced crystalloids vs saline», что позволило обнаружить 55 источников. Затем проведен поиск с использованием ключевых слов «acetate crystalloid solution», что позволило обнаружить 229 публикаций. С помощью базы данных eLibrary по запросу «balanced crystalloids» найдено 177 источников, а по запросу «ацетат-содержащие инфузионные растворы» — 56 источников. Всего проанализировано более 100 научных публикаций, 54 из которых включены в данную дискуссионную статью. При анализе данных литературы исключались источники, посвященные преимущественно коллоидным растворам, а критериями включения стали статьи, содержащие данные о современных принципах инфузии кристаллоидов в интенсивной терапии.

Результаты

Проведен сравнительный анализ кристаллоидных и коллоидных растворов и коллоидных растворов разного состава.

Сравнение кристаллоидных и коллоидных растворов

Кристаллоидные растворы приобрели статус средств первой линии по трем основным показаниям к применению инфузионной терапии: для восполнения жидкости при неотложных состояниях, для поддерживающей терапии и для заместительной терапии [1]. В отличие от коллоидных кристаллоидные растворы содержат низкомолекулярные соединения или ионы электролитов и неэлектролитов, которые способны диффундировать во все жидкостные компартменты организма [21]. При этом по способности удерживать жидкость во внутрисосудистом пространстве они уступают коллоидам, что является основанием для дискуссий в медицинском сообществе об их месте в терапии острых гиповолемических состояний [22, 23]. Однако применение коллоидных растворов в качестве препаратов выбора по данному показанию также ограничивают различные факторы: повышение риска острого повреждения почек и смерти под влиянием соединений гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) [24, 25], аллергогенность и высокая цена альбумина человека в отсутствие доказательств его благоприятного влияния на функцию почек и смертность, аллергогенность и недостаточная изученность растворов желатина, не позволяющая оценить пациентоориентированные исходы при их использовании, практически полное отсутствие адекватных исследований декстранов [24]. Кроме того, в последние годы показано, что по эффективности восстановления внутрисосудистого объема в неотложных ситуациях коллоидные растворы превосходят кристаллоидные, но не в 3—4 раза, как предполагали ранее, а в значительно меньшей степени [24]. Соотношение внутрисосудистого объема коллоидов и их введенного объема составляет в среднем 1:1,2 [24], а по результатам больших многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) — <1:2 [26—29]. Вместе с тем показано, что введение кристаллоидных растворов также позволяет эффективно поддерживать внутрисосудистый объем [6]. В частности, у здоровых людей после введения 1 л раствора натрия хлорида 0,9% и раствора Рингера лактата во внутрисосудистом пространстве задерживается 220 мл и 200 мл соответственно, что позволяет регулировать объем как внутрисосудистой, так и внеклеточной жидкости [30].

Не существует убедительных доказательств преимуществ коллоидных растворов перед кристаллоидными с точки зрения исходов. В ряде метаанализов РКИ не выявлено доказательств того, что коллоидные растворы снижают риск смерти у критически больных пациентов с травмами, ожогами, сепсисом или у больных хирургического профиля [31, 32]. При этом следует отметить, что многие из проведенных исследований характеризовались методологическими недостатками и низкой статистической мощностью, поэтому их результаты требуют дальнейшего подтверждения [33].

В целом соотношение польза/риск у кристаллоидных растворов представляется лучшим, чем у коллоидных, что позволяет рассматривать кристаллоиды в качестве инфузионных средств первой линии [1, 24]. Выбор в пользу кристаллоидных растворов также поддерживают их низкая цена, отсутствие аллергогенных свойств и наличие преимуществ с точки зрения транспортировки и хранения. По мнению экспертов, до получения новых данных в качестве препаратов первой линии для реанимационных мероприятий с применением жидкостей рекомендуется рассматривать сбалансированные кристаллоидные растворы [1]. Применение коллоидных растворов (как правило, в качестве дополнительных к кристаллоидам средств) в настоящее время рекомендуется лишь у определенных категорий пациентов с тяжелой гиповолемией, у которых необходимость введения больших объемов кристаллоидных растворов может привести к перегрузке жидкостью [24].

Сравнение кристаллоидных растворов между собой

Препараты кристаллоидных растворов, в свою очередь, существенно различаются составом и фармакологическими свойствами [33]. По осмолярности кристаллоидные растворы подразделяют на изо-, гипо- и гипертонические, которые по-разному распределяются во внутри- и внесосудистом пространстве. Изотонические растворы кристаллоидов, в свою очередь, подразделяют на две основные категории: физиологический раствор и физиологически сбалансированные растворы [34].

Под сбалансированными растворами подразумевают растворы с минимальным влиянием на гомеостаз внеклеточного компартмента, КОС и концентрации электролитов [4]. Кроме того, термин «сбалансированный» недавно стали применять к жидкостям с низким содержанием хлоридов (Cl^—) [4]. Однако существенные различия внутри группы сбалансированных растворов позволяют некоторым авторам разделить ее на 2 подгруппы: частично и полностью сбалансированные растворы (см. таблицу) [21, 35].

Таблица. Классификация кристаллоидных растворов для инфузионной терапии [адаптировано по 21, 35]

Наиболее широко применяемым кристаллоидным раствором в медицинской практике остается раствор натрия хлорида 0,9%, который незаслуженно получил название физиологического (незаслуженно, так как по отношению к плазме он является гипернатриемическим, гиперхлоремическим, гипертоническим и кислым, что не позволяет считать его ни физиологическим, ни сбалансированным). Поскольку раствор натрия хлорида 0,9% не содержит физиологической буферной основы — HCO₃^–, он способствует развитию дилюционного ацидоза, а также может нарушать коагуляцию и усугублять гипертензию [36, 37].

При введении раствора натрия хлорида 0,9% в большом объеме может развиваться гиперхлоремический ацидоз, способствующий острому повреждению почек вследствие нарушения их кровоснабжения и снижения скорости клубочковой фильтрации [38, 39]. В клинических исследованиях гиперхлоремия независимо связана с повышением частоты осложнений и летальностью у пациентов в послеоперационном периоде и у больных, находящихся в критическом состоянии, а количество хлорида, полученного при внутривенной инфузии, признано важной и потенциально управляемой причиной гиперхлоремического ацидоза [40, 41]. Недавно высказано предположение, что ацидоз, вызываемый введением раствора натрия хлорида 0,9%, может иметь отдаленные последствия за счет отрицательного влияния на иммунную систему и нарушений коагуляции [40, 42].

Физиологический раствор увеличивает объем интерстициальной жидкости, приводя к повышению внесосудистого гидростатического давления за счет развития интерстициального отека в органах, имеющих капсулу, в частности в почках. Интерстициальный отек также может проявляться периферическими отеками, асцитом, синдромом абдоминальной компрессии (абдоминальным компартмент-синдромом) и желудочно-кишечной дисфункцией [39, 43]. Все перечисленные осложнения, вызываемые введением физраствора, развиваются только при его применении в объеме более 2 л [7, 44], поэтому его можно использовать для небольших по объему инфузий или в качестве растворителя для инъекционных лекарственных средств [37]. Физраствор также может быть использован для коррекции гипохлоремии и гипонатриемии, например при упорной рвоте и/или при потере больших объемов желудочного сока через зонд и гастростому либо дуоденального сока через свищи [25].

Поскольку растворы, содержащие натрия гидрокарбонат, нестабильны в пластиковых контейнерах, в качестве буферов в инфузионных растворах стали использовать альтернативные анионы (лактат, ацетат, малат и глюконат), являющиеся прекурсорами натрия гидрокарбоната. В частности, лактат содержат раствор Хартмана и раствор Рингера лактат, относящиеся к подгруппе частично сбалансированных солевых растворов. Они имеют электролитный состав, близкий к составу внеклеточной жидкости, немного гипотоничны по отношению к плазме и содержат пониженное количество хлоридов. Раствор Рингера лактат в отличие от раствора натрия хлорида быстро выводится из организма и реже вызывает интерстициальный отек [45], однако у больных, подвергающихся большим абдоминальным вмешательствам, интраоперационное вливание раствора Рингера лактата (средний объем 3850 мл) приводило к интерстициальному накоплению жидкости в кишечнике [46]. В условиях гипоксии тканей растворы, содержащие лактат, могут вызывать гиперлактатемию и лактатацидоз, а также повышать уровень глюкозы в крови за счет включения экзогенного лактата в процесс глюконеогенеза. Следует избегать применения раствора Рингера лактата при лактоацидозе со сниженным клиренсом лактата или с тяжелой гиперкалиемией, при тяжелом метаболическом алкалозе, у пациентов с черепно-мозговой травмой или с риском повышения уровня внутричерепного давления, а также совместно с цитратной кровью или натрия гидрокарбонатом [47]. Метаболизм лактата может нарушаться при хроническом заболевании печени [48]. Кроме того, введение гипотонических растворов не рекомендуется пациентам с риском развития гипонатриемии (тошнота и рвота, боль, стресс, заболевания центральной нервной системы, воспаление, гипоксемия, периоперационный период) [49].

Несмотря на то что доказательные данные, особенно касающиеся непосредственного сравнения растворов, содержащих различные прекурсоры натрия гидрокарбоната, крайне ограниченны, обобщенные сведения экспериментальных, клинических и обсервационных исследований позволяют предположить, что наиболее перспективными в настоящее время представляются полностью сбалансированные растворы, содержащие ацетат, такие как плазма-лит 148 водный раствор, стерофундин изотонический и йоностерил (см. таблицу).

Концепция жидкостной реанимации сбалансированными растворами, содержащими ацетат, относительно новая. Применение таких растворов в течение нескольких десятилетий сдерживали данные, полученные в 70-х годах XX века при использовании ацетата в качестве буфера для гемодиализа [18]. У пациентов нефрологического профиля выявлено неблагоприятное действие растворов, содержащих ацетат, на сердечно-сосудистую систему, в том числе нарушение сократительной функции миокарда и расширение сосудов [18]. Однако доза ацетата во время диализа намного превышала дозу, применяемую для инфузионной терапии: 1048 ммоль/л в течение 4-часового курса диализа по сравнению со 130—180 ммоль/4 ч (в зависимости от используемого раствора) при обширном абдоминальном хирургическом вмешательстве продолжительностью 4 ч. В этой связи данные о безопасности этих растворов не могут быть экстраполированы из нефрологических исследований [18]. Напротив, данные, полученные при применении растворов, содержащих ацетат, у хирургических и критически больных пациентов, свидетельствуют об их достаточно высокой безопасности и преимуществах ацетата в качестве прекурсора натрия гидрокарбоната перед лактатом. В частности, расход кислорода, необходимого для образования натрия гидрокарбоната, ниже при использовании ацетата (2 моль/моль) по сравнению с лактатом (3 моль/моль) [23]. Метаболизм ацетата в отличие от метаболизма лактата может происходить в любой клетке организма, способной осуществлять аэробное дыхание (наиболее активно — в сердце, печени, скелетных мышцах и почках), поэтому менее подвержен изменениям у разных категорий пациентов [50]. Имеющиеся данные позволяют предположить хорошую буферную способность и отсутствие побочных эффектов растворов, содержащих ацетат, у пациентов с анаэробно-гипоксическими состояниями [51].

Эффективность кристаллоидных растворов, содержащих ацетат, оценивалась в трех систематических обзорах [21, 51, 52]. Систематический обзор C. Pfortmueller и E. Fleischmann включает 27 исследований, в том числе 9 на животных моделях и 22 с участием людей [51]. Изученные растворы, содержащие ацетат: плазма-лит 148 водный раствор, Рингера ацетат, эломель изотон и йоностерил. В качестве растворов сравнения использовали раствор натрия хлорида 0,9%, раствор Рингера лактат, Рингер-гидрокарбонат, а также коллоидные растворы. В систематический обзор, выполненный И.С. Крысановым и соавт., включено 6 полнотекстовых публикаций, в том числе 2 отечественных исследования, посвященных изучению эффективности и безопасности инфузионных растворов, содержащих ацетат (стерофундин изотонический, плазма-лит 148 водный раствор и йоностерил), при оперативных вмешательствах на органах брюшной полости [22]. В обзоре K. Ellekjaer и соавт. проведено сравнение инфузионных растворов, содержащих ацетат или лактат [53]. В этом обзоре проанализировано 29 исследований, в том числе 25 клинических и 4 наблюдательных, однако данные четырех исследований представлены только в виде тезисов, а данные трех продолжающихся исследований оказались недоступны для анализа.

В обзоре C. Pfortmueller и соавт. показано, что кристаллоидные растворы, содержащие ацетат, оказывают благоприятное влияние на микроциркуляцию в почках, печени и других органах брюшной полости и не вызывают существенных изменений КОС, уровня калия и магния в сыворотке крови, благоприятно влияют на сократительную функцию сердца и сердечный выброс, не оказывают негативного влияния на когнитивные функции [51]. В связи с недостатком адекватных исследований данные об их преимуществах перед раствором натрия хлорида 0,9% и раствором Рингера лактата с точки зрения снижения смертности оказались неоднозначными и должны быть изучены в дальнейшем, однако, по мнению авторов обзора, инфузаты с ацетатным буфером имеют важные преимущества перед физраствором и кристаллоидными растворами с лактатным буфером, что, безусловно, определяет необходимость их более широкого применения в медицинской практике [51].

Обзор, выполненный K. Ellekjaer и соавт., также продемонстрировал недостаток хорошо спланированных исследований, особенно с ориентированными на пациента результатами, практически полное отсутствие регистрации побочных эффектов в исследованиях инфузионных растворов и противоречивость полученных данных [53]. Однако и в этом обзоре прослеживаются некоторые тенденции в пользу растворов, содержащих ацетат, в частности в отношении частоты развития осложнений в послеоперационном периоде, включая респираторные и сердечно-сосудистые осложнения, влияние на коагуляцию и кровопотерю и некоторые другие [52].

Еще в одном систематическом обзоре показано, что сбалансированный режим инфузионной терапии с использованием растворов, содержащих ацетат, не нарушает физиологический водно-электролитный баланс и КОС, способствует сохранению гомеостаза, а также приводит к уменьшению объема интраоперационной кровопотери и степени почечной дисфункции [21]. Согласно заключению этого систематического обзора, доказательства эффективности применения сбалансированных кристаллоидных растворов, содержащих ацетат, в отношении КОС и гемодинамических показателей при проведении оперативных вмешательств на органах брюшной полости признаны убедительными с уровнем рекомендаций А [21].

Систематический обзор, выполненный И.С. Крысановым и соавт., включает в том числе сравнительные исследования инфузионных растворов, содержащих ацетат [22]. В отечественном ретроспективном сравнительном исследовании, проведенном Д.А. Казанцевым и соавт., с участием 51 мужчины в возрасте 18—55 лет выполнено сравнение влияния йоностерила и стерофундина изотонического на кислотно-основные и гемодинамические параметры во время абдоминального хирургического вмешательства (резекция печени, открытая резекция кишки, дуоденопанкреатэктомия) [54]. Межгрупповых различий в динамике изменения pH крови, содержания бикарбонатов, анионов хлора и лактата не было. Однако в момент окончания операции отмечены различия в катионном составе крови. Дефицит оснований в группе йоностерила (–0,41±2,079 ммоль/л) был существенно меньше, чем в группе стерофундина (–1,92±0,836 ммоль/л, p<0,05), что свидетельствует о более низком риске развития ацидоза при применении йоностерила. Динамика уменьшения дефицита анионов у пациентов обеих групп носила сходный характер, хотя прослеживалась тенденция к их более высоким значениям у пациентов, получавших йоностерил (19,8±2,87 по сравнению с 17,7±2,20 ммоль/л, p=0,0561). Существенных межгрупповых различий по основным гемодинамическим показателям не наблюдалось, в том числе не было существенных различий в объеме кровопотери: в группе стерофундина изотонического она составила 190±121,1 мл, в группе йоностерила — 186,7±151,7 мл.

Следует отметить, что в 2021 г. йоностерил включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Имеющиеся данные позволяют рекомендовать его применение при внеклеточной (изотонической) дегидратации различного генеза, для первичного восполнения объема при потере крови и ожогах, во время хирургических вмешательств, в том числе обширных, на органах брюшной полости [21]. Он эффективно корригирует уже имеющийся ацидоз и позволяет предотвратить его появление у критически больных пациентов, в том числе с травмой, шоком, ожогами, у пациентов с дегидратацией различного генеза и в периоперационном периоде.

Поскольку во многих проведенных исследованиях показана сопоставимая эффективность и безопасность растворов, содержащих ацетат [21, 50], выбор между ними может определяться фармакоэкономическими факторами. В частности, снизить стоимость лечения могут современные формы выпуска инфузионных растворов, например самоспадающиеся мешки (контейнеры), представляющие собой закрытые инфузионные системы, которые позволяют предотвратить развитие инфекций и применение антибактериальных препаратов, что приводит к сокращению времени пребывания в палате интенсивной терапии и/или сроков госпитализации [21]. Именно в такой форме выпускается йоностерил, однако для определения его затратной эффективности по сравнению с другими инфузионными растворами необходимо проведение хорошо спланированных сравнительных фармакоэкономических исследований.

Заключение

Не вызывает сомнений, что инфузионные растворы являются истинными лекарственными средствами, это предполагает соответствующий подход к их применению. Несмотря на дефицит доказательных данных и методологические недостатки проведенных исследований, с точки зрения эффективности и безопасности наиболее перспективными для применения у больных хирургического профиля и пациентов, находящихся в критическом состоянии, представляются полностью сбалансированные кристаллоидные растворы, содержащие ацетат, которые имеют ионный состав, максимально приближенный к ионному составу плазмы крови.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.