В настоящее время отсутствует целостная картина сопряженности мозгового кровотока, ликвороциркуляции и интерстициального пространства головного мозга (ГМ). Данный обзор литературы посвящен концепции единой «очистительной» сети ГМ — глимфатической системе (ГС). Основные положения этой концепции сформулированы в первом десятилетии XXI века группой ученых медицинского центра Рочестерского университета под руководством M. Nedergaard [1].

Морфофункциональными составляющими ГС являются: пространства Вирхова—Робина (ПВР); периваскулярные пространства между базальной мембраной, перицитами, ножками астроцитов; система аквапориновых рецепторов астроцитов; структуры, продуцирующие и резорбирующие цереброспинальную жидкость (ЦСЖ); интерстициальное пространство ГМ; пространство ликвороциркуляции [1, 2].

Каждый из этих элементов играет определенную самостоятельную роль как в норме, так и при различных заболеваниях и нарушениях жизнедеятельности Г.М. Поэтому в данном обзоре мы приводим сведения о некоторых из перечисленных выше составляющих вне концепции ГС.

Пространства, окружающие небольшие проникающие артерии, — ПВР (синонимы Робена—Вирхова пространства, Гиса—Робена периваскулярные пространства, spatia perivascularia, интраадвентициальные пространства, криблюры), отделяют сосуды от паренхимы мозга. Они описаны еще в конце XIX века. ПВР — это полости, которые содержат ликвороподобную жидкость и ограничены стенкой сосуда на внутренней границе и астроцитарными концевыми ножками и мягкой мозговой оболочкой на внешней стороне. Они являются функциональными расширениями субарахноидальных пространств. По мере того как сосуды погружаются в паренхиму, их пиальное покрытие постепенно исчезает, уступая место астроглиальной оболочке, которая становится наружной стенкой ПВР и покрывает большую часть микроциркуляторного русла мозга. Конечные ножки астроцитов покрывают 95—99% площади поперечного сечения капилляра, однако последние оценки, использующие криофиксацию, приближают это число к 63%. Это уменьшенное астроцитарное покрытие капиллярного русла обеспечило бы еще больший доступ к молекулам, входящим из ПВР в паренхиму. Когда проникающие артерии разветвляются на артериолы и капилляры, ПВР исчезают, но ЦСЖ продолжает поступать в периваскулярные пространства вокруг артериол. В капиллярах внеклеточный матрикс базальной пластинки состоит в основном из ламинина, фибронектина, коллагена типа IV, гепарансульфата протеогликана. Помимо периваскулярного артериолярного пространства, базальная пластинка обеспечивает следующее жидкое пространство с низким сопротивлением, из которого ЦСЖ перемещается в паренхиму [3—6].

Существует мнение, что венозное русло лишено ПВР. Расходятся мнения и об участии мягкой и паутинной мозговых оболочек в формировании ПВР [7].

Основные функции ПВР следующие: регуляция ликвороциркуляции (дренаж ликвора); участие в работе гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), в иммунорегуляции (в ПВР обнаружены иммунокомпетентные клетки); регуляция артериального давления и частоты сердечных сокращений за счет содержащихся в ПВР нейропептидов [8—13].

ПВР микроскопичны, и в норме современные средства нейровизуализации их не выявляют. С возрастом ПВР расширяются, особенно у основания мозга, и становятся видны при магнитно-резонансной томографии (МРТ). Расширение ПВР некоторые авторы связывают с нарушением когнитивных функций. Если расширение ПВР происходит в области семиовального центра, высока вероятность церебральной амилоидной ангиопатии, если в базальных ганглиях — гипертензионной ангиопатии. Дилатация ПВР является типичной для ряда заболеваний. К ним относятся метаболические и генетические нарушения, такие как маннозидоз, миотоническая дистрофия, синдром Lowe, синдром Coffin—Lowry; различные сосудистые патологии, в том числе CADASIL (церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией), наследственный детский гемипарез, ретинальная артериолярная извилистость и лейкоэнцефалопатия, мигрени, аутизм у детей, мегалэнцефалопатия, вторичная болезнь Паркинсона, рассеянный склероз и хронический алкоголизм. Поскольку дилатация может быть вариантом нормы, например у пожилых людей, или быть связана с различными заболеваниями, при оценке ПВР всегда важно изучать ткани вокруг дилатации с помощью МРТ и учитывать клинический контекст. Резкое расширение ПВР (1—5 мм) с четко ограниченными стенками и без выраженных изменений окружающих тканей называют криблюрами. Если криблюр в разных отделах мозга много, то это — криблюрное состояние (status cribluris) [6, 14, 15].

Астроциты играют важную роль в удалении метаболитов. Они экспрессируют водные каналы — аквапорины. Однако до недавнего времени не было идентифицировано ни одной физиологической функции, объясняющей их присутствие в астроцитах центральной нервной системы (ЦНС) млекопитающих. Аквапорины — семейство белков, которые состоят из шести мембранных доменов и имеют молекулярную массу 30 кДа. Они избирательно пропускают молекулы воды, позволяя ей поступать в клетку и покидать ее, в то же время препятствуют протоку ионов и других растворимых веществ. По сравнению с простой диффузией присутствие аквапоринов в биологических мембранах способствует увеличению проницаемости воды в 3—10 раз. За открытие аквапоринов Питер Эгр совместно с Родериком Маккинноном получили в 2003 г. Нобелевскую премию по химии. В ЦНС присутствуют два типа аквапоринов: аквапорин-1 (AQP1), который экспрессируется специализированными эпителиальными клетками сосудистого сплетения, и аквапорин-4 (AQP4), который экспрессируется астроцитами преимущественно на плазматической мембране астроцитов, концентрируясь в тех ее частях, которые обращены к базальной мембране эндотелиальных клеток («end feet»). До 50% поверхности «end-feet» занимают ортогональные матрицы AQP4. В 2012 г. показано, что AQP4 необходим для параваскулярного обмена между ЦСЖ и интерстициальной жидкостью (ИСЖ). Выделение растворимых белков, метаболитов и избытка внеклеточной жидкости осуществляется через конвективный объемный поток ЦСЖ, которому также способствуют каналы астроцитарного AQP4. AQP4 участвует в устранении избытка воды в мозге при вазогенном и интерстициальном отеке. Анализ генетически модифицированных мышей, у которых отсутствовал ген AQP4, показал, что в отсутствие AQP4 объемно-зависимый клиренс интерстициальных растворенных веществ уменьшается на 70% [16—19].

ЦСЖ выполняет много функций: снижение веса мозга, создание «жидкостной подушки» («плавучести»), питание и удаление метаболитов. ЦСЖ секретируется в сосудистых сплетениях — выступах эпендимальной выстилки бокового, III и IV желудочков Г.М. Отсутствие плотных соединений между эндотелиальными клетками делает хориоидальные сплетения одними из немногих мест в ЦНС, лишенных ГЭБ, и это позволяет перемещаться кристаллоидам, коллоидам и жидкости из крови по градиенту гидростатического и осмотического давления. Секреция ЦСЖ селективна и регулируется благодаря наличию плотных контактов между эпителиальными клетками, предотвращающих парацеллюлярное движение большинства растворенных веществ в просвет желудочка и обеспечивающих разделение мембраны эпителиальной клетки на апикальную и базолатеральную части. У взрослого человека продукция ликвора составляет примерно 500—600 мл в сутки. Из боковых желудочков ЦСЖ проходит в III желудочек через отверстия Монро, затем через сильвиев водопровод в IV желудочек и в конечном итоге попадет в субарахноидальное пространство и цистерны через срединное отверстие Мажанди и два боковых отверстия Люшка. Чтобы выполнить лимфатическую функцию, субарахноидальная ЦСЖ должна проникать в мозг и обмениваться содержимым с ИСЖ, а затем возвращаться обратно в ликворопроводящие пространства. Исследование этих путей и механизмов стало предметом интенсивного изучения в течение последних нескольких десятилетий [20—25].

Мозг находится в состоянии постоянной высокой метаболической активности и нуждается в эффективной системе удаления его метаболитов, в том числе и крупного размера. Расстояния между ИСЖ и ЦСЖ в желудочках и субарахноидальном пространстве слишком велики для эффективного удаления интерстициальных макромолекул и отходов одной лишь простой диффузией. H. Cserr подсчитал, что среднее время диффузии для больших молекул, таких как альбумин, будет превышать 100 часов для прохождения 1 см ткани мозга — скорость, несовместимая с интенсивными метаболическими потребностями мозговой ткани [26]. Кроме того, системе очистки, основанной на простой диффузии, не хватает чувствительности для быстрого реагирования на отклонения от гомеостатических условий. Доказательства периартериального пути очищения мозга продемонстрированы еще в 1984 г. I. Szentistvаnyi и соавт. [27].

Эксперименты, проведенные в Университете Мэриленда в 80-х годах прошлого века, показали существование обмена растворенного вещества между ИСЖ паренхимы мозга и ЦСЖ через параваскулярные пространства. В 1985 г. P. Grady и соавт. показали, что ЦСЖ и ИСЖ обмениваются по определенным анатомическим путям, при этом ЦСЖ перемещается в мозг вдоль кровеносных сосудов. Зарегистрировано быстрое (в течение 4—10 мин) параартериальное поступление пероксидазы хрена в мозг кошек при ее введении в субарахноидальное пространство. Кроме того, исследователи отметили особую роль артериальных пульсаций в регуляции транспорта ЦСЖ. Группа P. Grady предположила, что эти параваскулярные каналы, способствующие удалению интерстициальных отходов из мозга, функционально аналогичны периферическим лимфатическим сосудам [28, 29]. Церебральные артерии подходят к мозгу со стороны основания черепа. На всем протяжении они располагаются в просветах подпаутинных цистерн и каналов, заполненных ЦСЖ. На границе с ЦСЖ артерии покрыты пиальным влагалищем, сформированным лептоменингеальными (арахноидэндотелиальными) клетками. Далее, на поверхности коры, артерии переходят в артерии мягкой мозговой оболочки. Входя в паренхиму мозга, они формируют пенетрирующие артериолы, окруженные ПВР. Параваскулярное пространство артерий и вен окружено пиальным влагалищем внутри и базальной мембраной астроцитарных ножек («end feet») снаружи, представляющей собой глиальную пограничную мембрану [30—32].

В 2012 г. J. Iliff и соавт. использовали метод двухфотонной микроскопии малых флюоресцентных индикаторов in vivo на мышах для мониторинга тока субарахноидальной ЦСЖ через паренхиму Г.М. Флюоресцентные маркеры, введенные в большую цистерну ГМ, сначала появлялись в артериях мягкой мозговой оболочки (пиальные артерии), через 20 мин — в паренхиме мозга и далее выводились через параваскулярные пространства вен Г.М. Пространство с наблюдаемым маркером находилось вдоль стенок артерий, но его точное анатомическое расположение осталось неизвестным. Авторы предположили, что такой путь оттока возможен по пространствам между окружающими стенку артерии мягкой мозговой оболочкой и глиальной пограничной мембраной, которые и названы параваскулярными [1].

T. Nakada и I. Kwee выдвинули совершенно новую концепцию циркуляции ЦСЖ. Они обратили внимание на ПВР, которые в каком-то смысле можно сравнить с лимфатическими сосудами в других органах. ЦСЖ, поступая при участии AQP4 в паренхиму ГМ, смешивается с ИСЖ, а затем фильтрат проходит через слой эпендимных клеток. Дальнейший транспорт ЦСЖ осуществляется по классическому пути, и цикл замыкается. При этом авторы считают, что по такой схеме происходит циркуляция практически всего объема ЦСЖ, и лишь небольшая его часть реабсорбируется в пахионовых грануляциях венозных синусов мозга и вновь продуцируется эпендимными клетками хориоидальных сплетений желудочков [33].

Согласно результатам исследования, проведенного в Университете Рочестера, субарахноидальная ЦСЖ быстро проникает в мозг по параваскулярным пространствам, окружающим проникающие артерии, а затем обменивается с окружающей ИСЖ. Точно так же ИСЖ очищается от продуктов метаболизма паренхимы мозга через параваскулярные пространства, окружающие большие дренирующие вены [1]. Там, где ПВР заканчивается в паренхиме ГМ, ЦСЖ может продолжать движение вдоль базальных мембран, окружающих артериальные сосудистые гладкие мышцы, чтобы достичь базальной пластинки, окружающей мозговые капилляры. Название «glymphatic system» придумано датским ученым M. Nedergaard в знак признания зависимости ГС от глиальных клеток и сходства ее функций с функциями периферической лимфатической системы [1].

J. Iliff и соавт. сформулировали три последовательных этапа глимфатического клиренса: 1) первоначальный конвективный ток субарахноидальной ЦСЖ в мозг по параартериальным пространствам; 2) опосредованный AQP4 ток воды и введенных веществ из параартериального в паравенозное пространство («транспаренхимальная конвекция»); 3) отток жидкости, переносящей гидрофильные и липофильные [14] молекулы, по паравенозным пространствам в субарахноидальное пространство. Продемонстрировано участие этого процесса и в удалении из паренхимы таких нерастворимых пептидов, как бета-амилоид (Аβ) [1, 34—36]. Многочисленные исследования, проведенные на мышах и крысах, подтверждают, что как приток, так и отток в ГС сильно зависят от экспрессии AQP4 [37, 38].

В 2015 г. рядом исследователей сделано предположение, что в конечном счете интерстициальные растворенные вещества выходят из мозга через менингеальные лимфатические сосуды, фланкирующие венозные пазухи, вдоль оболочек черепных и спинномозговых нервов [39, 40].

Однако остаются вопросы относительно того, расположены ли эти сосуды внутри твердой мозговой оболочки или, вероятнее, лежат на границе раздела между твердой мозговой оболочкой и субарахноидальным пространством. Кроме того, механизм, с помощью которого ЦСЖ и растворенное вещество могут пересекать твердую мозговую оболочку и стенку этих сосудов, чтобы попасть в просвет, еще предстоит выяснить [41].

Ряд исследователей продемонстрировали альтернативный путь тока жидкости вдоль кровеносных сосудов в направлении, противоположном току крови. Этот путь в субарахноидальном пространстве образован средними слоями базальной мембраны артерий, расположенной между спиральными слоями гладких миоцитов. По мере перехода артерий в пенетрирующие артериолы, а затем в капилляры в паренхиме мозга слой гладкомышечных клеток истончается, и внутренней границей периваскулярного пространства становятся эндотелиальные клетки с их базальной мембраной и перициты [42—44]. Таким образом, согласно первой гипотезе, ЦСЖ следует по параартериальным пространствам, смешивается с ИСЖ и растворенными в ней веществами и удаляется из мозга по паравенозным пространствам [1]. Этот путь основан на движении жидкости посредством AQP4-каналов, расположенных на астроцитарных ножках, окружающих кровеносную сеть паренхимы. Вторая гипотеза гласит, что отток межтканевой жидкости и растворенных веществ происходит вдоль средних слоев базальной мембраны артериальных гладкомышечных клеток в направлении, противоположном току веществ в параваскулярном пути [43].

Обмен растворенными веществами между ЦСЖ и ИСЖ обусловлен главным образом артериальной пульсацией и регулируется во время сна расширением и сокращением внеклеточного пространства мозга. В исследовании, опубликованном в 2013 г., J. Iliff и соавт. продемонстрировали это напрямую. Используя in vivo двухфотонную микроскопию, авторы сообщили, что когда пульсация мозговых артерий либо увеличивалась, либо уменьшалась, скорость паравакулярного потока ЦСЖ, в свою очередь, увеличивалась или уменьшалась соответственно [45].

ГС выполняет целый ряд функций, наиболее важной из них в настоящее время считается «очистительная», то есть выведение продуктов метаболизма, распада, токсических веществ из ЦНС. У мышей со сниженной функцией AQP4 и соответственно ГС клиренс растворенных веществ, включая маннит и Aβ, значительно ухудшается. Кроме того, обнаружено, что усиление глимфатического клиренса отвечает за снижение уровня лактата в мозге, которое сопровождает переход от бодрствования ко сну [1]. Ингибирование глимфатического клиренса наблюдалось у мышей, подвергнутых анестезии, у особей с делецией AQP4, получающих терапию ацетазоламидом, при пункции цистерны или изменении положения головы, что приводило к повышению уровня лактата в ГМ и в нижних шейных лимфатических узлах [46]. Помимо клиренса, этот путь, как показано, имеет решающее значение для распределения питательных веществ, таких как глюкоза, по всему мозгу [47]. Кроме того, объемный поток через глимфатический путь способствует объемной и паракринной передаче сигналов. Обнаружено, что подавление глимфатического тока с помощью пункции цистерны нарушало периваскулярный липидный транспорт и, как следствие, спонтанная астроцитарная передача сигналов Ca²⁺ в пробужденной коре ГМ была более частой, но с уменьшенной синхронизацией [34]. Изменения периваскулярного движения ЦСЖ и ИСЖ, вызванные стрессом, способны механически открывать NMDA-рецепторы на культивируемых астроцитах, вызывая повышенный ток Ca²⁺ [48].

ГС участвует не только в выведении метаболитов, но и в распределении в мозге глюкозы, липидов, аминокислот, различных факторов роста и нейромодуляторов [49].

Снижение или повышение уровня внутричерепного давления (ВЧД) обусловлено в основном изменениями объемов внутричерепного содержимого, в первую очередь крови и ЦСЖ. Однако, как сказано выше, ИСЖ способна к миграции, поэтому можно предположить, что в случае повышения уровня ВЧД этот механизм может являться частью компенсаторной реакции [50, 51]. Так, в одном из исследований изучен материал 18 биопсий, выполненных у пациентов с идиопатической внутричерепной гипертензией. Установлены астроглиоз, гипертрофия астроцитов и увеличение экспрессии AQP4, что может указывать на компенсаторную роль ГС при повышении уровня ВЧД [52].

В норме на физиологическую регуляцию функций ГС влияют самые разнообразные факторы. J. Iliff и соавт. продемонстрировали, что перевязка внутренней сонной артерии, подавляющая пульсацию кортикальных артерий, приводила к нарушению проникновения глимфатического индикатора из ЦСЖ в ткани ГМ. В то же время введение мышам добутамина связано со значительно большей проницаемостью индикатора из ЦСЖ в мозг. Авторы пришли к выводу, что повышение амплитуды и частоты артериальной пульсации положительно связано с притоком ЦСЖ в ГС [45]. Частичная окклюзия брахиоцефальной артерии с целью устранения пульсации при поддержании кровотока в сонной артерии также приводила к нарушению движения субарахноидальной ЦСЖ в мозг [28]. Эти результаты подтверждены в более поздней работе с использованием сверхбыстрой магнитно-резонансной энцефалографии. В этом же исследовании выявлена роль дыхательного цикла в центростремительных движениях перивенозной жидкости, а также в динамике жидкости, связанной с вазомоторными колебаниями очень низкой частоты [53].

L. Xie и соавт. в 2013 г. исследовали эффективность ГС во время медленного сна и представили первые прямые доказательства того, что выведение продуктов, содержащихся в интерстиции, увеличивается в состоянии покоя. Изменения в эффективности обмена ЦСЖ—ИСЖ между бодрствующим и спящим мозгом вызваны расширением и сокращением внеклеточного пространства, которое увеличилось примерно на 60% во время сна, способствуя лучшей очистке от интерстициальных отходов [54]. На основании этих результатов выдвинута гипотеза о том, что восстановительные свойства сна могут быть связаны с повышенным глимфатическим клиренсом продуктов метаболизма, образующихся в результате нервной деятельности в активном мозге.

На функцию ГС также влияют физические упражнения [55], накопление Аβ и его острая токсичность [56], омега-3-жирные кислоты [57], осмолярность плазмы [38] и старение [58].

Глимфатическая дисфункция, характеризующаяся отсутствием интерстициального клиренса растворенных веществ, является центральной особенностью естественного старения мозга, а также широкого сегмента заболеваний ЦНС, включая болезни накопления (Альцгеймера, Паркинсона), черепно-мозговые травмы, ишемический и геморрагический инсульт [56, 58—61]. Кроме того, при сахарном диабете 2-го типа существует дисбаланс, при котором наблюдается увеличение притока ЦСЖ без сопутствующего увеличения оттока ИСЖ, что приводит к накоплению внеклеточного растворенного вещества и снижению когнитивных функций [62].

Возрастное снижение притока ЦСЖ, а также клиренса растворенных веществ в организме, включая Aβ, по-видимому, связано со снижением пульсирующей проникающей артериальной активности в ГМ пожилых людей [58].

В 2014 г. группа исследователей из французского Института здоровья и медицинских исследований (INSERM) с помощью МРТ продемонстрировала, что после субарахноидального кровоизлияния деятельность ГС нарушается из-за присутствия коагулированной крови в параваскулярных пространствах. Введение тканевого активатора плазминогена в ЦСЖ улучшало глимфатическую функцию. В параллельном исследовании продемонстрировано, что после ишемического инсульта глимфатический дренаж нарушался в пораженном полушарии, хотя патофизиологическая основа этого явления остается неясной. Примечательно, что реканализация окклюзированной артерии восстановила работу ГС [59]. При астроглиозе, который измеряется по повышенной экспрессии глиального фибриллярного кислого белка (GFAP)2р, нарушается активность периваскулярного AQP4 [56, 58—61].

Хронический стресс может нарушать опосредованный AQP4 глимфатический транспорт в ГМ за счет блокирования каналов глюкокортикоидами. Антагонисты центральных глюкокортикоидных рецепторов могут быть полезны для восстановления функции ГС, подавленной хроническим стрессом [63].

Нейровоспаление снижает глимфатический клиренс [64]. Неадекватная экспрессия дефенсинов (дефенсины — пептиды, которые высвобождаются как часть иммунного ответа для защиты мозга от патогенных микроорганизмов) [65] приводит к проникновению в ЦНС T-лимфоцитов, вирусов и медиаторов, нарушению целостности ГЭБ и накоплению Aβ [37].

У людей МРТ-исследования с использованием введенного интратекально контрастного вещества показывают, что ЦСЖ протекает по путям, которые очень похожи на ГС грызунов. Кроме того, позитронно-эмиссионная томография показала, что Aβ накапливается в здоровом мозге после одной ночи лишения сна. Это позволило предположить, что человеческий глимфатический путь также может быть активным в первую очередь во время сна. Другие ПЭТ исследования показали, что клиренс ЦСЖ от Aβ и тау-трейсеров снижается у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению со здоровыми добровольцами. Наблюдаемое снижение клиренса ЦСЖ связано с повышением концентрации Aβ в сером веществе мозга человека, что согласуется с результатами, полученными на мышах. Измененная экспрессия астроцитарного AQP4 также выявляется у пациентов с болезнью Альцгеймера или нормотензивной гидроцефалией. МРТ-исследования ГС пациентов с нормотензивной гидроцефалией при нормальном давлении показывают снижение уровня проникновения и клиренса ЦСЖ [66].

Именно нарушение целостности ГЭБ рассматривалось ранее как обязательное условие появления большинства биомаркеров в крови, однако после открытия ГС показано, что часть веществ, в том числе протеин S100β, нейрон-специфическая енолаза (NSE) и GFAP могут поступать в кровь через глимфатический дренаж. В то же время уменьшение клиренса различных веществ, поступающих в ИСЖ после повреждения ткани мозга, приводит к снижению их содержания в плазме [67, 68].

Повышенный приток ЦСЖ, не соответствующий оттоку, нарушение функции аквапориновых каналов, затруднения элиминации жидкости приводят к развитию различных патологических симптомов и заболеваний. Трудности с наступлением и поддержанием сна являются одними из наиболее часто встречающихся посттравматических симптомов, а также симптомом хронического стресса. Нарушение сна связано с повышенным накоплением Aβ и фосфорилированного тау-белка в интерстициальном пространстве. Этим же эффектом можно частично объяснить связь повторяющихся ЧМТ с более поздней нейродегенерацией [69].

Сон регулирует иммунный ответ, нарушение сна приводит к воспалительному ответу, повышению проницаемости ГЭБ и усугублению глимфатической дисфункции [70—73].

Избыточное накопление различных веществ в ГМ может являться патологическим звеном нейродегенеративных заболеваний. К самым актуальным и активно обсуждаемым «патологиям накопления» относятся болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, при которых происходит накопление Аβ и альфа-синуклеинов соответственно [74]. Высказывается гипотеза, что важным патогенетическим фактором в развитии этих нейродегенеративных заболеваний является сбой в работе ГС [49, 74].

На примере нескольких клинических случаев доказано, что после тяжелых ЧМТ глимфатический отток существенно уменьшался [75]. Сниженное выведение медиаторов нейровоспаления могло стать ключевым фактором в накоплении агрегатов тау-белка в поврежденной области и, следовательно, процессов запоминания и хранения информации [69, 76—78].

С открытием ГС возникают новые методы потенциального воздействия на патологические процессы в Г.М. Первыми специалистами, которые предположительно стали использовать эти возможности, были мануальные терапевты. Появилось такое понятие, как «мануальный лимфатический мэппинг». Методика базируется на способности мануальных техник усиливать лимфообращение и дренаж жидкости и метаболитов из ГМ различными путями, в том числе и через ГС и лимфатическую систему мозга [79, 80].

Положение головы во время сна также влияет на скорость глимфатического потока. МРТ с динамическим контрастированием показала, что более низкий клиренс в ГС наблюдался, когда мышам поворачивали голову на бок [54, 81].

Уровень возбуждения играет важную роль в управлении динамикой ЦСЖ и ИСЖ. Естественный сон связан с увеличением периартериального притока ЦСЖ и улучшенным клиренсом растворенных веществ в интерстиции, включая растворимый Аβ. Те же результаты получены у мышей, подвергнутых анестезии; это позволило предположить, что изменения в глимфатическом транспорте связаны с состоянием сознания, а не с циркадными ритмами. Улучшение функции ГС в состоянии сна является результатом увеличения объемной доли интерстициального пространства, и это, в свою очередь, происходит вследствие снижения норадренергического тонуса, поддерживаемого locus coeruleus. При переходе от бодрствования ко сну, когда уровень норадреналина в ЦНС снижается, внеклеточное пространство расширяется и результирующее снижение сопротивляемости тканей приводит к более быстрому притоку ЦСЖ и интерстициальному оттоку растворенного вещества [54]. Изменение скорости секреции ИСЖ головного мозга путем фармакологического воздействия может быть эффективным подходом как к повышению, так и к понижению функции Г.С. Во время бодрствования повышенный уровень норадреналина приводит к сокращению фракции объема внеклеточного пространства, и, как результат, повышенная интерстициальная резистентность снижает как приток ЦСЖ и ИСЖ, так и отток растворенного вещества из мозга [54]. Кроме того, норадреналин, полученный из locus coeruleus, повышает проницаемость воды через ГЭБ за счет увеличения активности эндотелиальной аблюминальной Na⁺/K⁺-АТФазы [82, 83], эффективно повышая секрецию ИСЖ, что еще больше затрудняет работу Г.С. Следовательно, центральные адренергические агонисты и антагонисты могут влиять на продукцию ИСЖ, опосредованную норадреналином, и размеры интерстициального пространства, модулируя глимфатическую функцию.

Анестезия у мышей с использованием ксилазина — агониста α₂-адренергических рецепторов улучшала глимфатический клиренс. Важность анестезирующего средства в данном контексте впервые подчеркнута D. Groothuis и соавт., которые сообщили, что отток паренхимного растворенного вещества был в 100 раз медленнее у крыс, подвергнутых анестезии пентобарбиталом, чем у получавших кетамин/ксилазин [84]. Зависимые от анестезии эффекты также отмечены Н. Benveniste и соавт., которые указали на заметную разницу в притоке контрастных веществ у животных, подвергнутых анестезии изофлураном, по сравнению с животными, получившими низкие дозы изофлурана и дексмедетомидина [85].

Аргинин-вазопрессин (AVP) увеличивает проницаемость ГЭБ для воды [86, 87], а антагонисты цереброваскулярного рецептора V1a снижают церебральный отек после ЧМТ [88]. Интересно, что системное введение AVP не воспроизводило эти результаты; это позволило предположить, что эндотелий ГЭБ имеет особенности, свойственные другим чувствительным к вазопрессину мембранам [86]. AVP может представлять собой еще один мощный инструмент контроля секреции ИСЖ головного мозга и кровотока в пределах Г.С. Кроме того, фармакологическая модуляция секреции ИСЖ потенциально позволяет оценить влияние высокого или низкого глимфатического потока на клеточную и молекулярную нейробиологию, включая нейровоспалительные процессы, а также на поведенческую функцию.

Нейромодулирующие и гормональные системы также могут играть роль в патологии ЦНС вследствие их влияния на секрецию ЦСЖ и ИСЖ. Например, дегенерация locus coeruleus является характерной чертой болезни Альцгеймера [89]. Казалось бы, это должно привести к снижению уровня норадреналина в ГМ, но на самом деле норадренергический тонус повышается [90], что позволяет предположить, что дегенерация может непропорционально влиять на ингибирующие интернейроны. Повышение уровня центрального норадреналина затрудняет глимфатический клиренс.

Современные исследования ГС и лимфатических сосудов способствовали отказу от устоявшихся взглядов на иммунопривилегированный статус ЦНС. B. Engelhardt и соавт. [91] показали, что для понимания иммунных привилегий ЦНС необходимы глубокие знания ее уникальной анатомии. Эндотелиальный, эпителиальный и глиальный барьеры ГМ образуют в ЦНС отсеки, сильно отличающиеся друг от друга по степени проницаемости для разных популяций клеток иммунной системы. Так, в эксперименте на мышах показано, что циркулирующие в кровотоке активированные Т-лимфоциты могут проникать через ГЭБ в отсутствие нейровоспаления, и что тканевые трансплантаты отторгаются при пересадке именно в желудочки, а не в паренхиму мозга.

В настоящее время целостная картина сопряженности мозгового кровотока, ликвороциркуляции, внеклеточного пространства головного мозга начинает приобретать конкретные морфологические и функциональные черты, и сведения, приведенные в данном обзоре литературы, на наш взгляд, являются этому убедительным доказательством. Сформулировать концепцию единой «очистительной» глимфатической системы головного мозга чрезвычайно сложно. Наряду с продуктами энергетического метаболизма, общими для различных тканей и органов, в головном мозге находятся в высокой концентрации биологически активные вещества, которые не должны поступать в общий кровоток. Понятие «синаптический мозг» включает в себя систему очень точной электробиологической передачи информации. Сигнальные молекулы (нейромедиаторы, нейротрансмиттеры) присутствуют в огромном количестве синапсов. Взаимодействие «синаптического» биохимического объема с системой доставки и выделения нельзя считать исчерпывающе изученным как на системном уровне, так и на регионарных, локальных уровнях. Пептидергический контроль экспрессии генов, регулирующих синтез собственных нейротрофических факторов (мозговой нейротрофический фактор BDNF, фактор роста нервов NGF, виментин, серотонин, кальмодулин и др.) характеризуется не меньшей точностью передачи информации, чем синаптическая система. Системный и локальный обмен сигнальными молекулами нуждается в не менее точной организации дренажных функций. Существующий в других органах довольно прямолинейный путь доставки субстратов, их метаболизма и удаления «продуктов жизнедеятельности» в головном мозге будет неэффективен. Выделительная система мозга не может быть проще, чем сложнейшие, разнесенные во времени и пространстве превращения биохимических субстратов. Активность этой системы зависит от функционального состояния как отдельных участков головного мозга, так и от «больших биоритмов», например сна и бодрствования.

В то время как уже многое известно о физиологической регуляции функции глимфатической системы, включая роль пульсации церебральных артерий, уровень бодрствования и даже положения головы, в настоящее время не существует терапии, направленно воздействующей на активность глимфатической системы.

Исследования, связанные с влиянием анестетиков на центральную норадренергическую систему, имеют большое значение для анестезиологов-реаниматологов. Положительные эффекты от введения центрального агониста альфа2-адренорецепторов клонидина как во время операции, так и в комплексе терапии острого тяжелого повреждения мозга могут объясняться не только его вегетостабилизирующим действием, но и функцией улучшения глимфатического клиренса [92—94]. Расширение интерстициальных пространств, повышение клиренса улучшают выведение метаболитов, продуктов распада и дегенерации нервной ткани, медиаторов воспаления, а также способствуют снижению внутричерепного давления.

В перспективе, когда появится возможность получить более полные данные о функции глимфатической системы у человека, целью исследований будет определение методов для повышения или понижения регуляции обмена цереброспинальной жидкости — интерстициальной жидкости в пределах глимфатического пути.

Оценка активности глимфатической системы после острого нарушения мозгового кровообращения или черепно-мозговой травмы может определить, коррелирует ли ее работа с неврологическим восстановлением. Новое понимание того, как поведение и генетика изменяют функцию глимфатической системы и как эта функция декомпенсируется при различной патологии, должно привести к разработке новых профилактических и диагностических инструментов и новых терапевтических целей.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts interest.

Сведения об авторах

Кондратьев А.Н. — https://orcid.org/0000-0002-7648-2208

Ценципер Л.М. — e-mail: lmt1971@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-7527-7707

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Кондратьев А.Н., Ценципер Л.М. Глимфатическая система мозга: строение и практическая значимость. Анестезиология и реаниматология. 2019;6:72-80. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201906172

Автор, ответственный за переписку: Ценципер Л.М. —
e-mail: lmt1971@yandex.ru