Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается одной из главных причин инвалидности и смертности в мире [1]. При распространенном поражении коронарных артерий аортокоронарное шунтирование (АКШ) является наиболее эффективным методом лечения, увеличивающим продолжительность и качество жизни пациентов [2]. В последние годы все большее распространение приобретает выполнение АКШ на работающем сердце, которое позволяет снизить риск послеоперационных осложнений, связанных с проведением искусственного кровообращения [3, 4]. Несмотря на это, дисфункция центральной нервной системы (ЦНС) остается одной из основных проблем послеоперационного периода АКШ.

Классификация неврологических осложнений после кардиохирургических вмешательств включает острое нарушение мозгового кровообращения, делирий и послеоперационную когнитивную дисфункцию (ПОКД). Их основными причинами могут быть микроэмболизация церебральных сосудов, гипоперфузия головного мозга или нейровоспаление [5]. Согласно общепринятому определению, L. Rasmussen и соавт. [6] ПОКД рассматривают как когнитивное расстройство, развивающееся в раннем послеоперационном периоде и часто сохраняющееся в более поздние сроки. Клинически ПОКД проявляется в виде нарушений высших корковых функций, подтвержденных данными нейропсихологического тестирования, в виде снижения показателей тестирования в послеоперационном периоде не менее чем на 1 SD (или 20%) от дооперационного уровня. Когнитивная дисфункция представляет собой расстройство мыслительных процессов, которое может затрагивать изолированные когнитивные домены, такие как вербальная и визуальная память, понимание родного языка, пространственно-визуальная ориентация, внимание или концентрация [7]; при этом ПОКД не всегда легко диагностировать. Степень когнитивных нарушений после операции и анестезии оказывает значительное влияние на дальнейшую социальную и бытовую реабилитацию больного и имеет прямую связь с увеличением продолжительности госпитализации и задержкой функционального восстановления [8].

В связи с недостатком критериев для оценки и диагностики ПОКД ее частота может существенно варьировать. Наиболее известными факторами риска развития ПОКД со стороны пациента являются пожилой возраст, алкоголизм в анамнезе, низкий уровень образования, сопутствующая сердечно-сосудистая или церебральная патология. Со стороны операции на ПОКД влияют объем оперативного вмешательства, интра- или послеоперационные осложнения, повторные операции. Со стороны анестезии когнитивная функция зависит от продолжительности анестезии, нарушений гомеостаза, органной ишемии вследствие гипоксии и гипоперфузии, периоперационных анестезиологических осложнений [9—15]. Кроме того, триггером ПОКД может служить высвобождение цитокинов, как следствие системного воспалительного ответа на оперативное вмешательство [16]. Дополнительными факторами развития ПОКД могут быть нейрональная дегенерация и апоптоз, вызванные препаратами для анестезии [17]. Так, в экспериментах на животных показано, что севофлуран индуцирует синтез цитокинов и активацию внутриклеточной сигнальной молекулы NF-κB, что вызывает повреждение клеток гиппокампа и может приводить к когнитивным нарушениям у крыс [18]. Еще один современный анестетик десфлуран может индуцировать активацию каспаз и увеличивать продукцию β-амилоида в условиях гипоксии, что приводит к апоптотической дегенерации клеток [19]. Это обусловливает необходимость проведения дальнейших исследований, направленных на профилактику и терапию ПОКД в различные сроки после вмешательства, особенно у пациентов кардиохирургического профиля, имеющих высокий риск развития осложнений.

Цель исследования — оценка влияния ингаляционной анестезии десфлураном и севофлураном на когнитивную функцию в раннем послеоперационном периоде АКШ на работающем сердце.

Исследование проведено на базе отделения кардиохирургической реанимации ГБУЗ АО «Первая городская клиническая больница им. Е.Е. Волосевич» (Архангельск) и кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России (Архангельск) и одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России (Архангельск). После подписания информированного согласия в проспективном порядке в исследование включены 40 пациентов с предстоящей операцией АКШ на работающем сердце. Критериями включения считали наличие подписанного информированного согласия, возраст старше 18 лет и плановый характер вмешательства. Критериями исключения служили отказ больного от участия в исследовании, морбидное ожирение (индекс массы тела более 40 кг/м²), симультанные вмешательства (эндартерэктомия в бассейне сонной артерии), перенесенный инсульт либо транзиторная ишемическая атака (в течение последних 6 мес), стеноз сонных артерий >70% либо менее, но сопровождающийся гемодинамическими сдвигами, наличие клинически значимых гемодинамических изменений кровотока артерий брахиоцефальной зоны, повторный характер вмешательства, постоянная форма фибрилляции предсердий, конверсия с переходом на искусственное кровообращение, участие в любом другом клиническом исследовании в течение прошедших 30 дней.

В периоперационном периоде все пациенты обследованы по стандартному протоколу, включающему общий клинический анализ крови, биохимическое исследование крови, коагулограмму, рентгенографию органов грудной клетки, проведение электрокардиографии, эхокардиоскопии и коронарографии. Тяжесть сердечной недостаточности оценивали на основании функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA). Риск предстоящего хирургического вмешательства рассчитывали с помощью шкалы EuroSCORE II.

За день до операции пациенты рандомизированы методом закрытых конвертов на две группы: группа десфлурана (n=20) и группа севофлурана (n=20). Оценку когнитивных функций выполняли с помощью Монреальской шкалы оценки когнитивной функции (Montreal Cognitive Assessment, MoCA). Использование МоСА рекомендуется современными экспертами в области изучения когнитивных нарушений для широкого применения в клинической практике. С помощью МоСА можно оценить различные когнитивные сферы: внимание и концентрацию, исполнительные функции, память, язык, зрительно-конструктивные навыки, абстрактное мышление, счет и ориентацию. Время проведения теста составляет 10 мин, максимально возможное количество баллов — 30. Об отсутствии когнитивной дисфункции свидетельствует уровень 26 баллов и более [20]. После инструктажа о правилах выполнения и особенностях интерпретации результатов теста врачом анестезиологом-реаниматологом, который не знал, в какую группу рандомизирован больной, проводили первичную оценку функций высшей нервной деятельности посредством прямого интервью за 12 ч до операции, затем на 1-е и 5-е сутки послеоперационного периода. С целью снижения вероятности влияния человеческого фактора за каждым пациентом закрепляли одного специалиста на весь период проведения исследования. Дополнительно рассчитывали частоту верифицированных когнитивных расстройств после АКШ, классифицируемых как снижение количества баллов по МоСА на величину >20% от исходного уровня. Кроме нейропсихического тестирования, у каждого пациента оценивали интенсивность болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале (ВАШ). Для исключения делирия использовали метод оценки спутанности сознания (CAM-ICU, Confusion Assessment Method in Intensive Care Unit) [21].

До индукции анестезии у 20 больных исследовали сывороточную концентрацию белка S100b в качестве маркера нейронального повреждения. Концентрацию S100b определяли с использованием полностью автоматизированного иммунолюминесцентного анализа (Сobas e 411, «Roche Diagnostics GmbH», Германия). Повторные заборы образцов сыворотки крови для определения концентрации S100b проводили в 1-е и 5-е сутки после операции.

В операционной у всех пациентов перед анестезией осуществляли преоксигенацию 80% кислородом в течение 3—5 мин. Индукцию анестезии осуществляли пропофолом (1—1,5 мг на 1 кг массы тела) и фентанилом (5—7 мкг на 1 кг массы тела). Миорелаксацию проводили пипекурония бромидом в дозе 0,1 мг на 1 кг массы тела с дальнейшим болюсным его введением 0,015 мг на 1 кг массы тела каждые 60 мин. Поддержание анестезии осуществляли десфлураном («Baxter International Inc.», США) 4—7 об% или севофлураном («Abbott Laboratories», США) 0,5—3 об%, ориентируясь на уровень глубины анестезии по индексу состояния пациента (PSI, «Masimo», США) 25—50, либо по биспектральному индексу (BIS, «Nihon Kohden», Япония) — 40—60.

Респираторную поддержку в операционной обеспечивали аппаратом Primus («Dräger», Германия) в режиме вентиляции, контролируемой по объему, со следующими параметрами: дыхательный объем — 6—8 мл на 1 кг предсказанной массы тела (ПМТ), положительное давление в конце выдоха (ПДКВ) — 5 см вод.ст., содержание кислорода во вдыхаемой смеси (FiO₂) — 50%, поток газовой смеси — до 2 л/мин. Частоту дыхания корректировали для поддержания уровня углекислого газа в выдыхаемом воздухе в пределах 35—45 мм рт. ст.

Инфузионную терапию во время операции и в раннем послеоперационном периоде осуществляли растворами кристаллоидов (Sterofundin ISO, «B.Braun Melsungen AG», Германия), а в случае декомпенсированного метаболического ацидоза (pH <7,15) использовали раствор гидрокарбоната натрия 5% в объеме 100—200 мл.

Искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) в послеоперационном периоде проводили аппаратом Hamilton G5 («Hamilton Medical», Швейцария) в режиме, контролируемом по давлению, с дыхательным объемом 6—7 мл/кг ПМТ и пиковым давлением, не превышающим 35 см вод.ст. Показатели ПДКВ и FiO₂ подбирали для обеспечения уровня насыщения крови кислородом (SpO₂) более 96%. Респираторную поддержку прекращали при достижении пациентом критериев отлучения, к которым относили восстановление сознания, стабильные показатели гемодинамики и газообмена, отсутствие декомпенсированного ацидоза, адекватное спонтанное дыхание с минимальной (до 6 см вод.ст.) поддержкой давлением, отсутствие послеоперационного кровотечения.

С целью гемодинамического мониторинга всем пациентам устанавливали катетер Свана—Ганца. Серии измерений (3—5) проводили на различных этапах периоперационного периода с применением 0,9% раствора хлористого натрия в объеме 10 мл. Рутинный мониторинг также включал инвазивное определение артериального давления (АД), центрального венозного давления (ЦВД), давления в легочной артерии (ДЛА), сердечного индекса (СИ). Мониторинг церебральной сатурации (SctO₂) проводили с применением технологии О3 («Masimo», США). Показатели гемодинамики, церебральной оксигенации, газовый состав артериальной крови оценивали на нескольких этапах периоперационного периода (до индукции анестезии, после индукции, на момент окончания операции).

В послеоперационном периоде все больные получали комплекс мер интенсивной терапии, включавший инфузионную терапию, респираторную, вазопрессорную и инотропную поддержку, аналгезию, антибиотикопрофилактику, дезагреганты, антикоагулянты, кардиотропные препараты, диуретики, профилактику развития стрессовых язв желудочно-кишечного тракта. Гипергликемию корригировали подкожным или внутривенным введением инсулина с ориентиром на уровень глюкозы крови в пределах 4—10 ммоль/л.

У всех пациентов регистрировали расход препаратов для анестезии, продолжительность операции и послеоперационной ИВЛ, длительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и общую продолжительность госпитализации. Учитывали также смертность на 28-й день.

Выписку пациентов из стационара осуществляли при достижении следующих критериев: гемодинамическая стабильность, независимость в передвижении и приеме пищи, отсутствие гипертермии выше 38 °C, отсутствие очевидных признаков инфекции, нормальные мочеиспускание и дефекация, купирование болевого синдрома оральными препаратами и толерантность к физической нагрузке. Лечащий реаниматолог, ответственный за перевод больного из ОРИТ, и лечащий хирург, ответственный за его выписку из стационара, не получали информации о группе рандомизации пациента.

Статистический анализ проводили, используя пакет программ SPSS (версия 22.0; «SPSS Inc.», Чикаго). Нормальность распределения проверяли с помощью критерия Колмогорова—Смирнова. Количественные данные представляли в зависимости от их распределения как M±SD либо как Me (Q₂₅; Q₇₅). Межгрупповые сравнения осуществляли с использованием критерия Манна—Уитни или t-критерия Стъюдента для независимых выборок. Внутригрупповые сравнения проводили при помощи теста Фридмана и post hoc критерия Вилкоксона. Анализ дискретных данных выполняли путем оценки критерия χ² или точного критерия Фишера (при количестве наблюдений менее 5). Корреляционный анализ проводили с использованием коэффициента корреляции Спирмена (rho). Установлен критический уровень значимости 0,05.

Начальная оценка по MoCA в общей выборке составила 25 (24; 27) баллов, средняя оценка по EuroSCORE II — 1,01 (0,77; 1,46). Общая длительность вмешательства составила 190±44 мин, продолжительность ИВЛ — 448 (383; 515) мин. Все пациенты выписаны из стационара.

Демографические и клинические характеристики пациентов исследуемых групп представлены в табл 1.

Группы десфлурана и севофлурана статистически значимо не различались по возрасту, предоперационной тяжести по шкале EuroSCORE II и исходному когнитивному статусу, длительности операции, продолжительности послеоперационной ИВЛ, длительности пребывания в стационаре. cопутствующая патология у пациентов обеих групп представлена преимущественно артериальной гипертензией, компенсированной сердечной недостаточностью и сахарным диабетом. Длительность пребывания в ОРИТ была ниже у пациентов группы десфлурана.

Показатели когнитивной функции в периоперационном периоде представлены на рис. 1.

Концентрация в плазме крови белка S100b до индукции анестезии, а также на 1-е и 5-е сутки послеоперационного периода представлена на рис. 2.

Периоперационные показатели системной гемодинамики и церебральной оксигенации отражены в табл. 2.

Несмотря на отсутствие межгрупповых различий по S_ctO₂, у пациентов группы севофлурана показатели церебральной оксиметрии имели обратную зависимость от концентрации белка S100b на 5-е сутки после операции на всех этапах исследования — до операции, после индукции в анестезию и в конце операции (rho=–0,736, p=0,024; rho =–0,686, p=0,041; rho=–0,669; p=0,049 соответственно).

Выявлена отрицательная корреляционная зависимость между показателями когнитивной функции через 24 ч после операции и временем послеоперационной ИВЛ (rho =–0,332; p= 0,042). Мы также обнаружили положительную корреляцию между когнитивным статусом на 1-е сутки после вмешательства и показателем церебральной сатурации в конце операции (rho =0,348; p=0,032). У пациентов группы десфлурана зафиксирована отрицательная корреляция исходного количества баллов по шкале MoCA с возрастом (rho=–0,591; p=0,006). У пациентов группы севофлурана выявлена отрицательная корреляция количества баллов по шкале MoCA на 5-е сутки после операции с уровнем образования (rho =–0,499; p=0,035).

Вопросы развития и адекватной оценки ПОКД в раннем послеоперационном периоде АКШ без использования искусственного кровообращения, а также ее взаимосвязи с различными медиаторами остаются предметом дискуссий. Для комплексной оценки когнитивной функции нами выбрана шкала MoCA в связи с одномоментным охватом нескольких когнитивных доменов. Тест содержит ряд заданий, которые рассчитаны на активацию различных зон коры полушарий головного мозга. Кроме того, у теста есть альтернативные формы (3 варианта), что позволяет исключить эффект запоминания. Данная шкала обладает высокой чувствительностью и специфичностью в отношении когнитивной дисфункции средней степени тяжести (100 и 87% соответственно) [20] и продемонстрировала статистически значимое снижение количества баллов в 1-е сутки после АКШ в нашем исследовании, что свидетельствует о развитии краткосрочных когнитивных нарушений.

В настоящее время предлагается несколько концепций развития когнитивных нарушений. Среди них выделяют системный ответ на стресс, вызванный операцией и анестезией, который запускает высвобождение нейромедиаторов и каскад изменений, связанных с нейровоспалением. В нашем исследовании в 1-е сутки после АКШ отмечали двукратное повышение в плазме крови одного из маркеров повреждения нейроглии — белка S100b, что согласуется с результатами других авторов [22], показавших, что операция влияет на функции нейрона как напрямую, так и путем модуляции внутринейронных связей. В экспериментах на животных в послеоперационном периоде отмечен повышенный уровень экспрессии интерлейкинов — IL-1 и IL-10, а также фактора некроза опухоли α в плазме в комбинации с повышенным уровнем активности ацетилхолинэстеразы, что сопровождается дегенерацией нейронов [23, 24]. Примечательно, что высокая концентрация в крови белка S100b регулирует активность синтетазы оксида азота (NO). Так, в ответ на воспаление нервной ткани усиливаетcя высвобождение NO микроглией, что запускает дальнейшую активацию астроцитов. Показано, что концентрация S100b в плазме крови может использоваться в качестве маркера степени нейронального повреждения при ПОКД в раннем послеоперационном периоде не только в кардиохирургии, но и у пожилых пациентов после некардиохирургических вмешательств [25, 26]. Не менее важную роль в патофизиологии нейропсихических процессов играют выраженность сосудистых заболеваний и нарушения механизмов, отвечающих за регуляцию церебрального кровотока [27, 28], а также развитие микроинфарктов головного мозга, размеры которых находятся за пределами разрешающих способностей большинства имеющихся сканнеров [29]. Большое значение в развитии ПОКД у пациентов кардиохирургического профиля имеет и повышенный уровень стресс-гормонов [30].

Меньшая длительность пребывания в ОРИТ пациентов группы десфлурана и различные корреляционные зависимости в группах десфлурана и севофлурана могут быть обусловлены разными свойствами препаратов. В частности, благодаря своей химической формуле метаболизм десфлурана отличается от севофлурана таким образом, что при биодеградации десфлурана выделяется меньшее количество фторид-иона — одной из субстанций, отвечающих за развитие процессов цитотоксичности [31].

Известно, что десфлуран обладает более коротким временем действия, и его симпатомиметическая активность выше, чем у севофлурана; это может оказывать различное влияние на риск развития ПОКД и скорость активизации пациентов при использовании данных анестетиков [32, 33]. Тем не менее клиническая значимость подобных эффектов при АКШ остается неясной. Так, длительность пребывания в ОРИТ зависит от многих факторов, среди которых можно выделить загруженность отделения, состояние пациента, тяжесть сопутствующей патологии и прочее. Более того, мы не обнаружили статистически значимых различий между десфлураном и севофлураном по количеству баллов по шкале МоСА, частоте когнитивного дефицита и концентрации в плазме крови S100b, а снижение когнитивной функции по МоСА у пациентов обеих групп в среднем не достигало 20% от исходных значений.

На данный момент проведен ряд исследований, описывающих развитие когнитивных нарушений в кардиохирургии после применения различных анестетиков. Так, E. Delphin и соавт. [34] отметили преимущество применения севофлурана при АКШ без искусственного кровообращения по сравнению с изофлураном. Другая группа ученых под руководством M. Kanbak [35], исследовавшая влияние севофлурана, десфлурана и изофлурана на когнитивную функцию, пришла к выводу, что наименьший эффект на нейрокогнитивные функции оказывает применение изофлурана. Данные авторы [35] связывают применение севофлурана с ухудшением когнитивного исхода согласно результатам нейропсихологического тестирования, а применение десфлурана — с более продолжительным нейрональным повреждением, сопровождающимся повышением уровня белка S100b. Вместе с тем по сравнению с анестезией пропофолом применение как севофлурана, так и десфлурана ассоциируется с улучшением результатов нейропсихологических тестов в раннем послеоперационном периоде [36, 37].

Учитывая эти моменты, во время подготовки к анестезии при прогнозировании вероятности развития ПОКД необходимо принимать во внимание наличие у пациента существующих (немодифицируемые) и модифицируемых факторов риска развития неврологических осложнений, а также использовать современные системы мониторинга функции ЦНС [38—40]. Несмотря на то что выбор анестетика в определенной мере влияет на когнитивный потенциал, особенно в раннем послеоперационном периоде, с течением времени эти эффекты становятся менее выраженными. Так, в работах, оценивающих изменение когнитивного статуса через 3—6 мес после операции, не обнаружено разницы при применении севофлурана [41] или десфлурана [42], что делает их препаратами выбора при АКШ. Необходимо помнить, что в долгосрочной перспективе когнитивные отклонения ограничивают возможность выполнения ежедневных функций и увеличивают вероятность сохранения зависимости от посторонней помощи после выписки из стационара. Более того, наличие когнитивной дисфункции связано с повышенным риском смерти, а также заставляет пациентов преждевременно уходить на пенсию и повышает нагрузку на социально-экономические службы [42]. В связи с этим важно продолжать поиск оптимальных компонентов анестезии, которые позволили бы уменьшить частоту ПОКД.

Данное исследование имеет ряд ограничений, обусловленных небольшим количеством обследованных пациентов и лабораторных данных. Кроме того, использование МоСА в качестве единственного источника оценки нейропсихологического состояния может давать погрешность при оценке результатов в случае глубоких нарушений функций высшей нервной деятельности, а также при небольшом опыте применения данной шкалы. В связи с тем, что данная работа сфокусирована на раннем выявлении когнитивных нарушений, проведение тестирования в 1-е сутки после операции без учета характерологических особенностей пациентов, восприятия ими изменений окружающей обстановки, общей психосоматической нагрузки также могло повлиять на результат тестирования.

Анестезия десфлураном и севофлураном при аортокоронарном шунтировании на работающем сердце сопровождается признаками нейронального повреждения и краткосрочными когнитивными нарушениями в 1-е сутки после вмешательства с последующим восстановлением функции центральной нервной системы к 5-м суткам послеоперационного периода. Несмотря на преходящий характер когнитивных расстройств и их относительно незначительную выраженность, эти эффекты современных ингаляционных анестетиков 3-го поколения необходимо принимать во внимание, особенно у больных с факторами риска развития неврологических осложнений.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии финансовой поддержки.

Благодарность. Авторы выражают благодарность коллективу кардиохирургической реанимации ГБУЗ АО «Первая городская клиническая больница им. Е.Е. Волосевич» (Архангельск) и сотрудникам кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России (Архангельск) за оказанную поддержку в проведении исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для корреспонденции: Путанов Максим Андреевич, врач-анестезиолог-реаниматолог отделения кардиохирургической реанимации ГБУЗ АО «Первая городская клиническая больница им. Е.Е. Волосевич», 163001, Архангельск. E-mail: boorger@mail.ru