Белоцерковский Б.З.

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; Больница Святителя Алексия, Москва, Россия

Проценко Д.Н.

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина» ДЗМ, Москва, Россия; ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Гельфанд Е.Б.

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия

Антибактериальная терапия нозокомиальной пневмонии в эпоху роста резистентностик карбапенемам

Журнал: Анестезиология и реаниматология. 2018;(5): 22-35

Просмотров : 210

Загрузок : 14

Как цитировать

Белоцерковский Б. З., Проценко Д. Н., Гельфанд Е. Б. Антибактериальная терапия нозокомиальной пневмонии в эпоху роста резистентностик карбапенемам. Анестезиология и реаниматология. 2018;(5):22-35. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201805122

Авторы:

Белоцерковский Б.З.

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; Больница Святителя Алексия, Москва, Россия

Все авторы (3)

a:2:{s:4:"TEXT";s:91755:"

Нозокомиальная пневмония (НП), несмотря на проведение профилактических мероприятий, остается наиболее распространенным инфекционным осложнением у пациентов в критических состояниях. Более половины всех антибиотиков в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) назначают именно по поводу НП [1]. Развитие Н.П. существенно увеличивает длительность и стоимость лечения в стационаре. Летальность пациентов с НП, по разным оценкам, составляет от 20 до 60% [2]. Риск развития НП при проведении инвазивной респираторной поддержки увеличивается в 6—20 раз. Заболеваемость Н.П. на фоне искусственной вентиляции легких (НПИВЛ) не имеет отчетливой тенденции к снижению и превышает в Европе 18 случаев на 1000 дней респираторной поддержки [3, 4].

В последнее десятилетие отмечен значительный рост устойчивости возбудителей НП к антимикробным препаратам, что усложняет выбор адекватного режима эмпирического лечения. Установлено, что инфицирование полирезистентными возбудителями независимо связано с неэффективностью стартовой антимикробной терапии, поскольку назначаемые в рутинной практике препараты не преодолевают устойчивость микроорганизмов [5]. В настоящем обзоре будет проведен анализ современных особенностей этиологии НП, а также предложены доступные на сегодняшний день способы преодоления наиболее распространенных механизмов антибиотикорезистентности.

Микробиологическая структура нозокомиальной пневмонии во втором десятилетии XXI века

В табл. 1 представлены

Таблица 1. Частота выделения различных возбудителей НП в РФ (2013—2014 гг.) [6] Примечание. *— По современной классификации.
сведения об этиологии НП в стационарах Российской Федерации, полученные в 2013—2014 гг. в рамках Национальной программы мониторинга антибиотикорезистентности, которую проводит НИИ антимикробной химиотерапии Смоленского государственного медицинского университета и Межрегиональная ассоциация клинических микробиологов и антимикробных химиотерапевтов (МАКМАХ) [6].

Наиболее часто НП в российских стационарах вызывают аэробные грамотрицательные бактерии-представители порядка Enterobacterales и неферментирующие грамотрицательные бактерии (A. baumannii и P. aeruginosa). Ведущим возбудителем НП в большинстве отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) Российской Федерации является K. pneumoniae. Другие энтеробактерии (E. coli, Proteus spp., S. marcescens, M. morganii, C. freundii) вызывают НП реже. Доля S. aureus в этиологическом спектре НП составляет 7,4%. Пневмококки и H. ifluenzae могут играть определенную этиологическую роль при так называемой «ранней», т. е. развивающейся в первые 4 сут госпитализации, НП у пациентов без факторов риска инфицирования полирезистентными возбудителями.

По нашим данным, доля K. pneumoniae среди всех выделенных энтеробактерий составляет 72,2%, Proteus spp. — 10,9%, E. coli — 8,9%, Enterobacter spp. — 2,4%, Serratia marcescens — 1,0%, других энтеробактерий — 4,6%.

Достаточно часто НП имеет полимикробную этиологию, что обычно наблюдают у взрослых больных с острым респираторным дистресс-синдромом.

НП, вызванная анаэробами, может быть следствием аспирации у неинтубированных пациентов, однако редко встречается у больных с НПИВЛ. Legionella pneumophila может играть роль возбудителя НП у пациентов с иммунодефицитными состояниями, в частности, после трансплантации органов.

Следует подчеркнуть, что микробиологическая структура НП имеет свои особенности в различных регионах мира. Если в российских ОРИТ преобладают энтеробактрии, прежде всего K. pneumoniae, то ведущим возбудителем НП в Испании, Франции, Бельгии, Ирландии и США является S. aureus, в Италии и Португалии — P. aeruginosa, в Греции и Турции — A. baumannii, в Германии — E. coli [3, 7]. Различия микробного пейзажа в регионах и отдельных центрах диктуют необходимость тщательного локального микробиологического мониторинга, результаты которого следует учитывать при составлении формуляров и протоколов антимикробной терапии (АМТ).

Чувствительность основных возбудителей нозокомиальной пневмонии к антимикробным препаратам

Рост устойчивости возбудителей нозокомиальных инфекций к антибиотикам представляет собой серьезную проблему во всех странах мира. Микроорганизмы, наиболее часто вызывающие НП в Российской Федерации (K. pneumoniae, A. baumannii, P. aeruginosa), отнесены Всемирной организацией здравоохранения к возбудителям с максимальной приоритетностью в плане разработки способов преодоления их устойчивости к антибиотикам. Установлено, что выделение полирезистентных возбудителей является независимым предиктором назначения неадекватной стартовой терапии и ухудшает прогноз [8].

Приведенные ниже данные (табл. 2-5)

Таблица 2. Чувствительность изолятов энтеробактерий-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации в 2013—2018 гг. [9] Примечание. *— Информация о чувствительности энтеробактерий к колистиметату натрия приводится в соответствии с Российскими национальными рекомендациями «Нозокомиальная пневмония у взрослых» 2016 г. [6].
Таблица 3. Чувствительность изолятов A. baumannii-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации в 2013—2018 гг. [9] Примечание. *— Информация о чувствительности A. baumannii к колистиметату натрия приводится в соответствии с Российскими национальными рекомендациями «Нозокомиальная пневмония у взрослых» 2016 г. [6].
Таблица 4. Чувствительность изолятов P. aeruginosa-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации в 2013—2018 гг. [9] Примечание. *— Информация о чувствительности псевдомонад к колистиметату натрия приводится в соответствии с Российскими национальными рекомендациями «Нозокомиальная пневмония у взрослых» 2016 г. [6]
Таблица 5. Чувствительность изолятов S. aureus-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации в 2013—2018 гг. [9]
о чувствительности основных возбудителей НП в Российской Федерации отражают результаты проспективных многоцентровых эпидемиологических исследований антибиотикорезистентности, проводимых НИИ антимикробной химиотерапии Смоленского государственного медицинского университета и МАКМАХ. Информация доступна на онлайн платформе анализа данных резистентности к антимикробным препаратам (АМП) в России AMRmap [9].

Современные критерии интерпретации для тигециклина и цефоперазона/сульбактама отсутствуют. Для ориентировочной оценки чувствительности возможно использование эпидемиологических точек отсечения: МПК50 и МПК90 тигециклина 2 и 8 мкг/мл соответственно, МПК50 и МПК90 цефоперазона/сульбактама 32 и 64 мкг/мл соответственно.

Современные критерии интерпретации для фосфомицина отсутствуют. Для ориентировочной оценки чувствительности возможно использование эпидемиологических точек отсечения: МПК50 и МПК90 фосфомицина 128 и 512 мкг/мл соответственно.

Результаты общероссийских исследований свидетельствуют о неуклонном росте устойчивости энтеробактерий-возбудителей НП к незащищенным цефалоспоринам за счет продукции β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) [10]. В настоящее время частота выработки БЛРС нозокомиальными возбудителями в РФ достигла такого уровня, что рассматривать незащищенные цефалоспорины в качестве препаратов для стартовой эмпирической терапии НП у подавляющего большинства пациентов не представляется возможным. Это касается и фторхинолонов, к которым продуценты БЛРС обычно также устойчивы.

Наиболее серьезные опасения вызывает снижение чувствительности энтеробактерий-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей к карбапенемам. Выделяют три основных механизма нечувствительности грамотрицательных возбудителей к β-лактамам, в том числе к карбапенемам: ферментная инактивация, снижение проницаемости наружной мембраны за счет модификации пориновых каналов и активное выведение препарата из клетки (эффлюкс). Установлено, что устойчивость вследствие дефектов пориновых каналов нестабильна и не передается горизонтально, а дефектные штаммы имеют сниженную способность к выживанию и размножению. Важно, что нечувствительные к карбапенемам за счет дефектов пориновых каналов штаммы обычно чувствительны к антибиотикам других классов.

К наиболее негативной тенденции второго десятилетия XXI века следует отнести появление и распространение в России устойчивости к карбапенемам, связанной с продукцией различных карбапенемаз. Ведущие возбудители НП в РФ K. pneumoniae способны сохранять и получать подвижные генетические элементы (плазмиды), кодирующие синтез БЛРС и карбапенемаз, и являются их основным резервуаром. Клебсиеллы обладают выраженной способностью к клональному распространению в медицинских учреждениях. Важную роль в нозокомиальной передаче клебсиелл играет перекрестное инфицирование, при этом промежуточным резервуаром служат различные объекты внешней среды, а также контаминированные руки и перчатки медицинского персонала.

Первая публикация об обнаружении в России штамма K. pneumoniae — продуцента сериновой карбапенемазы класса D OXA-48, увидела свет в 2012 г. [11]. Вскоре сообщили о выделении в одном из многопрофильных стационаров Санкт-Петербурга штамма K. pneumoniae, продуцирующего карбапенемазу NDM типа [12]. В последующие годы вспышки внутрибольничных инфекций, вызванных продуцентами карбапенемаз, регистрировали с возрастающей частотой [13], а в настоящее время нечувствительность нозокомиальных штаммов клебсиелл к карбапенемам в некоторых ОРИТ Российской Федерации составляет 30—40% [9].

В табл. 6 представлена

Таблица 6. Разнообразие типов карбапенемаз энтеробактерий-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации в 2006—2018 гг. [9]
информация о разнообразии типов карбапенемаз, продуцируемых энтеробактериями-возбудителями нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенными в Российской Федерации в 2006—2018 гг. [9].

Таким образом, наиболее распространенным механизмом устойчивости энтеробактерий к карбапенемам в Российской Федерации в настоящее время является продукция сериновых карбапенемаз молекулярного класса D типа OXA-48. Сходная ситуация характерна для Турции и Северной Африки, в то время как устойчивые к карбапенемам энтеробактерии, выделенные в Северной и Южной Америке, Италии, Греции, Израиле и Китае, с наибольшей частотой продуцируют КРС-карбапенемазы молекулярного класса А. На Индийском субконтиненте, на Балканах и Ближнем Востоке наиболее распространены NDM-карбапенемазы (металло-β-лактамазы молекулярного класса В). Характерные для российских стационаров продуценты карбапенемаз ОХА-48, не вырабатывающие другие β-лактамазы¸ сохраняют чувствительность к цефалоспоринам широкого спектра. Ситуация осложняется тем, что в подавляющем большинстве случаев продукция ОХА-48 энтеробактериями бывает ассоциирована с выработкой БЛРС и/или нарушением проницаемости, что делает микроорганизмы нечувствительными не только к карбапенемам, но и к цефалоспоринам, а также к фторхинолонам и аминогликозидам.

Pseudomonas aeruginosa обладает способностью развития резистентности ко всем имеющимся в клинической практике АМП, причем устойчивость может формироваться и в процессе лечения, особенно при монотерапии. Чувствительность псевдомонад-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации, к меропенему в последние годы не превышает 30%, пиперациллину/тазобактаму и ципрофлоксацину — 40%, цефепиму и амикацину — 50% [6].

В табл. 7 представлены сведения о продукции карбапенемаз различных классов выделенными в Российской Федерации штаммами P. aeruginosa-возбудителями нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей [9].

Наиболее часто продуцируемые нозокомиальными штаммами псевдомонад карбапенемазы VIM, а также IMP-карбапенемазы, по химической структуре относятся к металло-β-лактамазам (МБЛ) (молекулярный класс В), карбапенемазы GES-5 являются сериновыми β-лактамазами класса А.

Необходимо отметить, что синегнойная палочка весьма часто демонстрирует устойчивость к карбапенемам за счет не связанных с продукцией β-лактамаз механизмов [14], т. е. активного эффлюкса и нарушения проницаемости клеточной мембраны. Так, лишь 13 из 38 выделенных нами в 2015—2018 гг. штаммов P. aeruginosa продуцировали VIM-2 металло-β-лактамазу, а у 18 изолятов продукция каких-либо β-лактамаз не обнаружена.

Практически все нечувствительные к карбапенемам ацинетобактеры вырабатывают карбапенемазы [15]. Синтез оксациллиназы ОХА-51 без выраженной карбапенемазной активности является видовым признаком A. baumannii. Устойчивость к карбапенемам наиболее часто обусловлена продукцией сериновых карбапенемаз класса D ОХА-23 и ОХА-24/40 (44,4 и 54,9% выделенных в Российской Федерации штаммов соответственно) (табл. 8)

Таблица 8. Разнообразие карбапенемаз A. baumannii-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации в 2006—2018 гг. [9]
[9].

Единственный грамположительный возбудитель, играющий заметную роль при НП — S. aureus, демонстрирует нечувствительность к оксациллину в 30% случаев [6]. В некоторых центрах устойчивость золотистого стафилококка к β-лактамам значительно превышает этот показатель. В распоряжении российских клиницистов есть 3 антибиотика, активные in vitro в отношении 100% выделенных штаммов S. aureus [16] и зарегистрированные по показанию «Нозокомиальная пневмония». Это линезолид, ванкомицин и телаванцин. Рандомизированные контролируемые исследования не выявили превосходства кого-либо из них в плане клинической эффективности [17—19], однако линезолид и телаванцин обладают определенными фармакокинетическими преимуществами. Телаванцин сохраняет активность в отношении штаммов S. aureus с пограничными значениями МПК (>1 мкг/мл), когда применение ванкомицина субоптимально. Линезолид лучше по сравнению с ванкомицином проникает в легочную ткань, однако не создает достаточной концентрации в плазме, что затрудняет лечение пациентов с пневмонией, осложненной бактериемией. За рубежом выделены устойчивые к линезолиду штаммы золотистого стафилококка [20]. Применение каждого из препаратов с активностью в отношении MRSA сопряжено с известными ограничениями в плане безопасности. Окончательный выбор режима терапии НП грамположительной этиологии у конкретного пациента следует делать с учетом сопутствующих заболеваний, патологии эфферентных органов, системы свертывания крови, перечня одновременно назначаемых лекарственных средств, а также минимальной подавляющей концентрации (МПК) выделенного возбудителя.

Подводя итог сказанному выше, можно отметить, что в конце второго десятилетия XXI века монотерапия карбапенемами не является столь же надежным режимом эмпирического лечения НП, как это было 10—15 лет тому назад. Особенно серьезные сомнения в клинической эффективности карбапенемов возникают при назначении АМТ пациентам ОРИТ с большим сроком госпитализации, у которых повышен риск инфицирования полирезистентными возбудителями. Рост устойчивости грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей к карбапенемам побудил к поиску путей повышения эффективности АМТ и синтезу новых молекул, преодолевающих основные механизмы резистентности ведущих патогенов.

Способы преодоления устойчивости грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей к карбапенемам

Лечение инфекций, вызванных энтеробактериями, продуцирующими карбапенемазы и не вырабатывающими БЛРС

Изредка можно наблюдать изолированную продукцию энтеробактериями карбапенемазы ОХА-48. В табл. 9 представлены

Таблица 9. Фенотипы резистентности клебсиелл-продуцентов ОХА-48 и ОХА-48 в сочетании с выработкой БЛРС (собственное наблюдение)
фенотипы резистентности клебсиелл-продуцентов ОХА-48 и ОХА-48 в сочетании с выработкой БЛРС (собственное наблюдение). Для клебсиелл-продуцентов ОХА-48 МПК цефалоспоринов III—IV поколений ниже этого показателя для штаммов, вырабатывающих как карбапенемазу ОХА-48, так и БЛРС.

В случаях инфицирования энтеробактериями, синтезирующими карбапенемазу ОХА-48 и не вырабатывающими БЛРС, клинический и микробиологический эффекты могут быть достигнуты при назначении цефалоспоринов широкого спектра, в первую очередь цефтазидима.

Применение не-β-лактамных препаратов

Зарубежные руководства при обсуждении лечения нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, вызванных карбапенеморезистентной грамотрицательной флорой, делают акцент на использовании полимиксинов, причем в некоторых случаях при НП предлагают сочетание их внутривенной и ингаляционной форм [21]. Основанием для такого подхода служит высокая активность полимиксинов in vitro в отношении большинства грамотрицательных возбудителей, в том числе устойчивых к карбапенемам. Механизм действия полимиксинов заключается в присоединении катионного пептида к отрицательно заряженному липополисахариду грамотрицательной клетки, приводящем к дестабилизации мембраны и гибели бактерии. Спектр бактерицидной активности полимиксинов весьма широк и включает большинство энтеробактерий (K. pneumoniae, E. coli, Enterobacter spp., Citrobacter spp.), в том числе штаммы, продуцирующие БЛРС и карбапенемазы всех молекулярных классов, а также полирезистентные P. aeruginosa и A. baumannii. Чувствительность нозокомиальных штаммов энтеробактерий к полимиксинам в последние годы в России составляет 77,7% [10], P. aeruginosa — 97,6% [14], A. baumannii — 98% [15]. Природно устойчивыми к полимиксинам являются протеи, серрации, морганеллы, провиденции, буркхолдерии, все грамположительные микроорганизмы и большинство анаэробов.

К ограничениям полимиксинов следует отнести эффективность лишь высоких, потенциально нефро- и нейротоксичных доз, недостаточную пенетрацию в ткань легких при внутривенном введении, риск суперинфицирования устойчивыми возбудителями и возможность развития резистентности в процессе лечения.

A. Michalopoulos и M. Falagas [22] наблюдали 258 пациентов ОРИТ, инфицированных грамотрицательными возбудителями с множественной лекарственной устойчивостью. Основными показаниями для АМТ были НП и бактериемия. Клиническое излечение отметили у 79% больных, развитие нефротоксического эффекта — в 10% случаев. Исследователи сравнили результаты лечения при назначении различных доз колистина. Летальность получавших 9 млн ЕД препарата в сутки составила 21,7%, 6 млн. ЕД — 27,8%, 3 млн ЕД — 38,6% (различие с дозой 9 млн/сут статистически значимо, р=0,0011).

L. Dalfino и соавт. [23] включили в проспективное исследование 28 больных с сепсисом и септическим шоком, вызванным устойчивыми к карбапенемам, но чувствительными к колистину возбудителями. В 35,7% случаев колистин назначали по поводу НПИВЛ, в 67,3% — в связи с бактериемией. Доли K. pneumoniae и A. baumannii в микробиологической структуре инфекций были одинаковыми и составили 46,4% для каждого возбудителя, P. aeruginosa выделили в 7,2% случаев. Колистин назначали в нагрузочной дозе 9 млн ЕД, затем лечение продолжали в режиме 4,5 млн ЕД 2 раза в сутки. Клиническое излечение было достигнуто у 82% больных, однако у 17,8% развилось острое повреждение почек.

Рекомендации IDSA 2016 г. констатируют, что в некоторых ОРИТ возбудители, чувствительные только к полимиксинам, вызывают более 20% пневмоний грамотрицательной этиологии. В таких условиях включение полимиксинов в схемы эмпирической терапии может повысить ее адекватность, однако неизвестно, как это повлияет на устойчивость возбудителей к этой группе антибиотиков и на отдаленные результаты лечения. Авторы рекомендаций IDSA 2016 г. [21] отмечают, что чрезмерно широкое применение полимиксинов чревато утратой ими нынешней позиции препаратов последнего выбора при грамотрицательных инфекциях.

Тигециклин, являющийся по химической структуре глицилциклином, нарушает синтез белка бактериальной клеткой за счет связывания с 30S-субъединицей рибосом. Препарат преодолевает такие механизмы резистентности, как активное выведение препарата из клетки и устойчивость рибосомальных белков, которые инактивируют «старые» тетрациклины. Тигециклин активен in vitro в отношении грамположительных возбудителей, включая метициллин- и ванкомицинрезистентные штаммы, действует на H. influenzae и большинство энтеробактерий, включая штаммы-продуценты БЛРС и карбапенемаз всех классов [24]. Среди 966 изолятов K. pneumoniae-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации в 2013—2014 гг., чувствительными к тигециклину оказались 86%, умеренно резистентными — 8,9%, резистентными — 5,1% [9].

Тигециклин является одним из немногих антибиотиков, сохраняющих активность в отношении нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. [24, 25]. Критерии EUCAST для интерпретации результатов исследования чувствительности Acinetobacter spp. к тигециклину отсутствуют, однако МПК ≤2 мкг/мл, соответствующую эпидемиологической точке отсечения, имеют 79,7% нозокомиальных штаммов этого возбудителя, продуцирующих карбапенемазы [9]. Объем распределения тигециклина превышает 500 л. Препарат хорошо проникает в клетки и действует на легионеллы, микоплазмы и хламидии. Тигециклин неактивен в отношении псевдомонад, протеев, провиденций и морганелл.

Применение тигециклина при НП ограничено отсутствием этого заболевания в списке официально утвержденных показаний для назначения препарата. Широкий спектр антимикробной активности, включающий ряд полирезистентных грамположительных возбудителей, ацинетобактерий и энтеробактерий-продуцентов β-лактамаз (в том числе карбапенемаз всех классов), высокая степень проникновения в ткани и клетки делают тигециклин привлекательной опцией для лечения НП, однако в соответствии с инструкцией по применению назначение его возможно только у части пациентов с нозокомиальными инфекциями дыхательных путей в сочетании с инфекциями брюшной полости и/или мягких тканей при отсутствии терапевтической альтернативы, а также при нозокомиальном суперинфицировании дыхательных путей у больных с тяжелой внебольничной пневмонией, требующих инвазивной респираторной поддержки.

Применение рациональных комбинаций антимикробных препаратов

Европейские рекомендации по НП 2017 г. [26] предлагают при назначении эмпирической АМТ принимать во внимание риск инфицирования полирезистентными возбудителями, риск летального исхода, а также наличие или отсутствие септического шока, и предлагают проводить комбинированное лечение у больных с септическим шоком и высоким риском летального исхода. Этот подход созвучен принципам, зафиксированным в Российских национальных рекомендациях «Нозокомиальная пневмония у взрослых» 2016 г. [6].

Необходимость комбинированной АМТ при септическом шоке была обоснована A. Kumar и соавт. [27] в ходе когортного ретроспективного многоцентрового исследования «случай-контроль», в которое вошли 1223 пары из 28 центров трех стран. Летальность больных с септическим шоком в группе комбинированной терапии оказалась ниже, чем у получавших один антибиотик (р=0,0002).

Установлено, что режимы, включающие карбапенемы, приводят к лучшему результату при лечении инфекций, вызванных продуцентами сериновых карбапенемаз, чем схемы без карбапенемов [28, 29]. Условиями эффективности лечения карбапенемами в этих ситуациях являются:

— МПК меропенема ≤8 мкг/мл (в различных публикациях это «золотое число» составляет от 4 до 64 мкг/мл);

— максимальная доза карбапенема;

— продленная инфузия карбапенема;

— комбинированная терапия.

В свою очередь монотерапия тигециклином при инфекциях, вызванных устойчивыми к карбапенемам штаммами K. pneumoniae, оказалась клинически неэффективной в 46% случаев, а комбинации тигециклина с меропенемом, колистином или аминогликозидами лишь в 0—15%. Авторы обзора [30], в который были включены 889 больных, инфицированных карбапенеморезистентными энтеробактериями, сообщают, что летальность при лечении комбинацией двух активных препаратов составила 27,4%, а при монотерапии активным in vitro антибиотиком — 38,7% (р<0,001), что статистически значимо не отличалось от таковой при неадекватном лечении (46,1%).

Перспективной терапевтической опцией при НП, вызванной грамотрицательными полирезистентными возбудителями, являются комбинации на основе фосфомицина [31—33]. Фосфомицин обладает наименьшей молекулярной массой из всех известных антибиотиков (182 Да) и хорошо проникает во все ткани и биологические жидкости. Препарат обладает уникальным механизмом антимикробного действия, угнетая раннюю стадию синтеза пептидогликана клеточной стенки путем связывания с пируваттрансферазой. Фосфомицин действует бактерицидно, хорошо проникает в биопленки и нарушает их структуру. Препарат активен в отношении псевдомонад и вариабельно — в отношении энтеробактерий. Отмечен благоприятный профиль безопасности фосфомицина. Препарат назначают в больших дозах (16—24 г/сут) и только в комбинациях за 1 ч до введения второго антибиотика. Продолжительность инфузии 1 дозы фосфомицина может быть увеличена до 6 ч. Исследование, основанное на изучении ФК/ФД симуляционной модели, установило, что при комбинированном применении дорипенема и фосфомицина в отношении карбапенеморезистентного штамма P. aeruginosa МПК обоих возбудителей снижалась с 6 до 2 мкг/мл и с 1024 до 128 мкг/мл соответственно [34]. Фосфомицин активен in vitro в отношении как сериновых, так и металло-β-лактамаз, однако есть сообщения о развитии резистентности в процессе лечения. Установлено, что комбинации фосфомицина с карбапенемами, полимиксинами, тигециклином, фторхинолонами, аминогликозидами и пиперациллином/тазобактамом клинически эффективны, обладают синергизмом и могут предотвратить селекцию резистентности [31, 35]. Наблюдали эффективность комбинации фосфомицина с сульбактамом в отношении A. baumannii, несмотря на природную устойчивость возбудителя к фосфомицину [36]. Наиболее выраженный синергизм в отношении K. pneumoniae-продуцента сериновых карбапенемаз был достигнут при комбинированном применении фосфомицина с имипенемом, меропенемом и дорипенемом, а в отношении полирезистентных P. aeruginosa — при комбинации с дорипенемом [37].

Для преодоления устойчивости к карбапенемам продуцентов сериновых карбапенемаз (КРС, ОХА-48) предложена комбинация эртапенема с меропенемом или дорипенемом. Установлено, что карбапенемазы имеют наибольшее сродство именно к эртапенему. При одновременном назначении эртапенема с другими карбапенемами первый антибиотик выполняет функцию суицидного ингибитора. Карбапенемазы преимущественно блокируют эртапенем, а активность второго карбапенема сохраняется [38, 39]. Опубликовано сообщение об успешном лечении комбинацией эртапенема и дорипенема НП с бактериемией, вызванной продуцирующей карбапенемазу типа КРС и устойчивой к колистину K. pneumoniae [40].

Обоснованы также режимы комбинированной терапии, включающие карбапенем и ингибитор β-лактамаз сульбактам, входящий в состав комбинированных антибиотиков ампициллин/сульбактам и цефоперазон/сульбактам, поскольку некоторые сериновые карбапенемазы классов A и D могут быть чувствительны к ингибиторам [6].

Таким образом, на фоне существенного дефицита надежной информации, наиболее обоснованы в настоящее время рекомендации о применении комбинированной антибактериальной терапии при выделении карбапенемрезистентных энтеробактерий или ацинетобактеров. Однако данные, которые позволили бы отдать предпочтение какой-либо конкретной схеме, отсутствуют, а сведения о клинической эффективности различных схем достаточно ограничены.

Ингаляционые антибиотики при нозокомиальной пневмонии

Недостаточное проникновение внутривенно вводимых антибиотиков, которые сохраняют активность в отношении полирезистентных возбудителей (полимиксины, аминогликозиды, тигециклины), в легочную ткань и в альвеолярную жидкость побудило к изучению ингаляционной АМТ у пациентов с Н.П. Для ингаляционного применения через небулайзер на фоне самостоятельного дыхания разрешены только тобрамицин и колистиметат натрия. На сегодняшний день ингаляционное введение всех антимикробных средств в процессе проведения искусственной вентиляции легких практически во всех странах мира (включая Российскую Федерацию) не прописано в инструкции, даже если антибиотик разрешен для ингаляционного применения [6].

Опубликован ряд оригинальных работ и обзоров, демонстрирующих целесообразность сочетания системного и ингаляционного введения антибиотиков при НП на фоне ИВЛ. Авторы [41—44] рассматривают эффективность ингаляционного введения полимиксинов, аминогликозидов, цефалоспоринов и фосфомицина.

Североамериканское руководство по НП 2016 г. содержит рекомендацию дополнять внутривенную АМТ ингаляцией колистина при НПИВЛ, вызванной чувствительными исключительно к полимиксинам возбудителями [21]. Это указание основано на метаанализе 4 исследований, по данным которых включение ингаляций колистина в схему терапии приводило к лучшему клиническому результату. В 2017 г. были обнародованы результаты рандомизированного исследования, в ходе которого сравнивали эффективность фиксированной комбинации амикацина и фосфомицина (5:2), доставляемой через специально разработанную ингаляционную систему, и плацебо в качестве дополнения внутривенной АМТ. В группе ингаляционной терапии отметили больше случаев микробиологической эрадикации, реже наблюдали селекцию резистентных штаммов, однако улучшение результатов лечения достигнуто не было [45].

Принципиальным моментом при проведении ингаляционной антимикробной терапии является выбор небулайзера и правильное положение небулайзера в дыхательном контуре [6, 42]. Наиболее эффективны для введения антимикробных препаратов небулайзеры с вибрирующей пористой мембраной и ультразвуковые, хотя есть данные о разрушении некоторых антимикробных препаратов ультразвуком. Небулайзер следует размещать на аппарате ИВЛ в месте присоединения линии вдоха или на линии вдоха в 30 см от тройника. Подробные рекомендации по ингаляционному введению антибиотиков во время ИВЛ приведены в соответствующем разделе Российских национальных рекомендаций «Нозокомиальная пневмония у взрослых» [6].

На сегодняшний день можно рекомендовать использование антимикробных препаратов через небулайзеры ультразвуковые или с вибрирующей пористой мембраной при соблюдении техники ингаляции у пациентов с НПИВЛ, вызванной полирезистентной флорой как дополнение к системной антимикробной терапии на основании решения консилиума федеральной специализированной медицинской организации при условии наличия добровольного информированного согласия пациента или его законных представителей (Приказ Минздравсоцразвития Р.Ф. № 494 от 09.08.05 «О применении лекарственных средств у больных по жизненным показаниям»).

Новые антибиотики, активные в отношении продуцентов карбапенемаз

В мае 2017 г. в Российской Федерации был зарегистрирован комбинированный препарат, содержащий антипсевдомонадный цефалоспорин III поколения цефтазидим и новый не-β-лактамный ингибитор β-лактамаз авибактам. Механизм действия цефтазидима/авибактама заключается в подавлении активности β-лактамаз молекулярных классов A, C и D за счет авибактама путем обратимого ковалентного связывания, что восстанавливает активность цефтазидима в отношении резистентных возбудителей. Цефтазидим/авибактам действует на продуцентов БЛРС, устойчивых к карбапенемам за счет выработки сериновых карбапенемаз энтеробактерии и полирезистентные штаммы P. aeruginosa. Металло-β-лактамазы устойчивы к авибактаму [46, 47]. Сравнительные данные об активности цефтазидима/авибактама и других АМП в отношении выделенных в Российской Федерации энтеробактерий-продуцентов карбапенемаз приведены в табл. 10.

Таблица 10. Чувствительность энтеробактерий-продуцентов карбапенемаз, выделенных в Российской Федерации в 2013—2018 гг., к наиболее активным антимикробным препаратам [9] Примечание.* — Информация о чувствительности энтеробактерий к колистину приводится согласно [10].

Представленные данные свидетельствуют о том, что активность цефтазидима/авибактама в отношении карбапенемазопродуцирующих Enterobacterales превосходит активность других антибиотиков.

В 2017 г. были обнародованы результаты исследования активности антибиотиков in vitro в отношении 1536 неповторяющихся штаммов Enterobacteriaceae, выделенных в 2014 г. в 31-м медицинском учреждении Российской Федерации. Согласно представленным данным, чувствительными к цефтазидиму были 38,6% изолятов, к цефтазидиму/авибактаму — 97,9%, к азтреонаму — 38,2%, к азтреонаму/авибактаму — 98,2%. Отдельно изучили активность указанных препаратов в отношении продуцентов карбапенемаз. Продуценты сериновых карбапенемаз оказались наиболее чувствительными к цефтазидиму/авибактаму и азтреонаму/авибактаму (92,3 и 100% штаммов соответственно). Азтреонам/авибактам был единственным антибиотиком, активным в отношении продуцентов NDM-карбапенемаз — чувствительность к нему продемонстрировали 87,5% штаммов [48].

Установлено, что чувствительность P. aeruginosa к цефтазидиму/авибактаму выше, чем к другим антибиотикам, за исключениям колистина [9] (см. табл. 4), однако применение последнего препарата сопряжено с высоким риском острого повреждения почек [49]. Цефтазидим/авибактам действует на 12% всех продуцирующих карбапенемазы изолятов P. aeruginosa, выделенных в Российской Федерации в 2002—2018 гг. [9]. Этот показатель почти точно соответствует доле продуцентов сериновых карбапенемаз молекулярного класса, А GES-5 среди всех вырабатывающих карбапенемазы псевдомонад (11,4%). Полученные in vitro данные подтверждаются сообщением о высокой клинической эффективности цефтазидима/авибактама при инфекциях с бактериемией, вызванных продуцирующим GES-5 ST235 клоном P. aeruginosa [50]. По наблюдению цитируемых авторов, ST175 клон, вырабатывающий VIM-2 металло-β-лактамазу, демонстрировал устойчивость к цефтазидиму/авибактаму, что приводило к неэффективности терапии этим препаратом. Таким образом, широкое применение цефтазидима/авибактама при синегнойных инфекциях ограничено недостаточной эффективностью препарата в отношении весьма распространенных штаммов-продуцентов металло-β-лактамаз. Для повышения эффективности терапии инфекций, вызванных P. aeruginosa, может быть рекомендовано определение типа карбапенемаз и определение чувствительности к цефтазидиму/авибактаму в каждом конкретном случае.

Цефтазидим/авибактам вводят

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail