Введение

Комплексный регионарный болевой синдром (КРБС) является длительным патологическим состоянием, сопровождающимся изнурительной хронической болью со склонностью к трансформации ее в нейропатическую боль [1, 2]. В настоящее время КРБС представляет собой замкнутый круг, ставящий в тупик как врачей, так и пациентов из-за своих уникальных черт. КРБС характеризуется персонифицированным сочетанием сложных симптомов и плохо исследованных патофизиологических механизмов [1, 3].

Главной его чертой является непропорциональность сильного болевого синдрома полученной незначительной травме при постепенном развитии вегетативных, сенсорных, моторных и судомоторных расстройств, затрудняющих диагностику и лечение [4, 5]. Имея первичный локальный характер, КРБС постепенно приобретает генерализованность.

В клинической практике КРБС — это форма спонтанной или вызванной стимулом хронической боли, которая чаще всего поражает одну конечность (руку, ногу, кисть, ступню), как правило, после травмы и длится более шести месяцев [5—7]. Заболевание проявляется двумя основными типами: это I тип, возникающий без заметного повреждения нерва, и II тип, возникающий после явного повреждения нерва. Недавние исследования начали раскрывать многогранную природу этого заболевания, подчеркивая аутоиммунные механизмы и нейроиммунные взаимодействия [4—8].

Цель исследования — представить современный обзор загадочной природы комплексного регионарного болевого синдрома, заложить основы для дальнейшего изучения его сложностей и для достижения понимания патофизиологических механизмов возникновения и методов лечения этого изнурительного состояния.

Материал и методы

Осуществлен поиск публикаций по базам eLibrary, PubMed, Springer, CyberLeninka за последние 5—8 лет. К примеру, в базе PubMed за весь период 1956—2024 гг. набралось лишь 2000 публикаций, преимущественно кратких сообщений. Использовали ключевые слова: «комплексный регионарный болевой синдром», «синдром Зудека», «альгодистрофия», «рефлекторная симпатическая дистрофия». Предпочтение отдавалась различным обзорам литературы, в том числе системным. Источники старше 5 лет использовались в прикладном историческом аспекте или если имели значимый экспериментальный результат.

Результаты и обсуждение

Исторические аспекты

Исторически известны следующие синонимы КРБС, описанные разными учеными и врачами: атрофия Зудека (или дистрофия), алгоневродистрофия, альгодистрофия, рефлекторная нейроваскулярная дистрофия и рефлекторная симпатическая дистрофия, каузалгия. Ранее и в настоящее время считается, что КРБС возникает в результате дисфункции центральной и периферической нервной системы [9, 10].

Первопроходцем в описании КРБС считается Амбруаз Паре, который, будучи персональным врачом французского монарха Карла IX, в 1557 г. описал развитие у своего суверена выраженного персистирующего болевого синдрома и контрактуру кисти после кровопускания. А. Паре указывал, что и раньше встречался с данной симптоматикой у раненых солдат [11]. Примерно через 200 лет J. Hunter представил пациента с мышечной атрофией после травмы конечности, причем наибольшие изменения наблюдались на отдаленном расстоянии от травматического очага [10]. Первое детальное описание симптоматики КРБС принадлежит английскому хирургу A. Denmark, который в 1813 г. выполнил вынужденную ампутацию руки у пациента, страдавшего от сильных болей и гипотрофии конечности после перенесенного осколочного ранения [12]. В 1855 г. русский хирург Н.И. Пирогов описал феномен жгучих, невыносимых болей, гиперестезии, вегетативных и трофических расстройств у пациентов после легких ранений, назвав его «посттравматической гиперестезией» [13, 14].

Спустя 10 лет американский хирург Митчелл ввел термин «каузалгия» для обозначения этого заболевания в 1872 г. [15]. После этого, в 1900 г., немецкий хирург Пауль Зудек представил доклад на 29-м конгрессе Немецкого хирургического общества «Острая воспалительная атрофия костей», описывающий особый тип атрофии костей [16]. В следующем году его ученик назвал это патологическое явление атрофией Зудека [16, 17].

В последующие десятилетия различные хирурги и терапевты осознавали роль симпатической активности и симпатэктомия при нескольких хронических болевых синдромах [18—20]. В 1953 г. Джон Боника опубликовал книгу «Управление болью» (The Management of Pain) и предложил проводить диагностику рефлекторной симпатической дистрофии (РСД) [15], а позже, в 1973 г., основал первое научное общество, посвященное исключительно изучению боли (Международную ассоциацию по изучению боли — IASP) [15]. Дж. Боника переименовал это заболевание в «комплексный регионарный болевой синдром» во время конференции IASP в Орландо в 1993 г., чтобы подчеркнуть, что преобладающим аспектом данного заболевания является локализация боли в определенной анатомической области [9].

Патофизиология КРБС до конца не изучена, однако недавно было установлено, что КРБС вызывается многофакторным процессом, который включает как периферическая, так и центральная нервная система [1—4].

Патофизиологческие аспекты

Генетические аспекты возникновения КРБС

Ряд исследований продемонстрировали, что существует тесная прямая взаимосвязь между КРБС и активацией генов воспаления [21—23]. Некоторые ученые выявили связь между возникновением патологии и аллелями генов HLA-A29.1, MMP9, ANPEP, HDC, G-CSF3R и STAT3 [21—23].

Кроме того, у людей с диагностированным синдромом идентифицированы в общей сложности 37 генов с дифференциальной экспрессией (DEG), тридцать три из которых были активированы, а четыре — снижены. После проведения молекулярно-функционального анализа (MF) было обнаружено, что DEG в первую очередь играют роль в связывании пептидных антигенов, интегриновых белков и актиновых филаментов [1, 21, 24].

Дальнейший анализ демонстрировал связь между КРБС и системой комплемента, а также благодаря выявлению пяти ведущих генов-концентраторов (MMP9, PTGS2, CXCL8, OSM, TLN1) это исследование успешно построило сеть белок-белковых взаимодействий (PPI) и предположило, что борьба с чрезмерным воспалением может предложить новые терапевтические подходы к КРБС [1, 24, 25].

Триггерные факты повреждения и снижения подвижности в развитии КРБС

Различные механизмы альтерации, приводящие к апоптозу клеток, последующему воспалению с преобладанием пролиферативного его типа, повышают риск развития КРБС. Существует сложная взаимосвязь между возникновением патологии и повреждением, его локализацией и механизмом возникновения.

Интересно, что тяжесть первоначальной травмы не коррелирует с вероятностью развития КРБС или последующей интенсивностью боли [1—3, 26]. Даже, казалось бы, незначительные травмы, такие как внутримышечные инъекции, могут привести к развитию КРБС. Травмы и другие увечья составляют 75% от общего числа случаев КРБС. Примерно в 45% случаев, о которых сообщалось, переломы являются причиной развития осложнений, примерно в 18% случаев за ними следуют растяжения связок, а примерно в 12% случаев требуется плановое хирургическое вмешательство [27, 28].

С другой стороны, спонтанное начало заболевания, которое проявляется сходной клинической картиной, встречается редко, менее чем в 10% случаев [3—7]. Вызванное травмой повреждение тканей увеличивает риск развития КРБС почти в 3 раза, независимо от таких факторов, как возраст, пол и другие сопутствующие факторы риска. В дополнение повреждение тканей имело положительную корреляцию с различными другими факторами риска, включая головную боль, остеопороз, миофасциальную боль, беспокойство и ранее существовавшую нейропатию [29, 30].

КРБС II типа обычно классифицируется по наличию идентифицируемого повреждения нерва, однако значительная часть случаев КРБС, связанных с травмами и хирургическими вмешательствами, классифицируется как тип I, несмотря на очевидное повреждение периферических нервных волокон, ассоциированное с травмой. И патолого-анатомические исследования конечностей с хроническим поражением КРБС в ряде исследований, включая биопсию ампутированных тканей и кожи, дали однозначные доказательства дегенерации мелких нервных волокон (C и Aδ) [31].

Кроме того, есть подозрение, что КРБС возникает из-за дисбаланса между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами. Чем дольше сохраняется этот дисбаланс, тем выше вероятность развития патологии. Так, у пациентов с КРБС наблюдался повышенный уровень фактора некроза опухоли (TNF)-α в коже, который сохранялся в течение нескольких месяцев после травмы конечности [32—34]. Напротив же, у пациентов с ожогами дисбаланс достигает максимума, но не сохраняется в течение длительного периода, что приводит к снижению риска развития КРБС.

Предполагается, что иммобилизация является потенциальным фактором риска развития КРБС [35, 36]. Некоторые характерные признаки КРБС, такие как изменение температуры, механочувствительности и термочувствительности, могут временно проявляться в здоровых конечностях только при иммобилизации.

В одной работе у здоровых добровольцев наблюдались умеренные симптомы, похожие на КРБС (за исключением боли), когда они были подвергнуты четырехнедельной иммобилизации конечностей, даже без травм [37].

Также на крысиной модели перелома большеберцовой кости иммобилизация привела к повышению уровней вещества Р и интерлейкина (IL)-1β. Мультибелковые воспалительные комплексы, содержащие каспазу-1 и богатый лейцином белок-повтор NACHT 1 (NALP1), активируемые рецепторами NK1, экспрессировались в кератиноцитах, что указывает на участие врожденного иммунитета в развитии КРБС [38].

Кроме того, местное применение капсаицина, который, как известно, вызывает нейрогенное воспаление, приводило к нарушениям механочувствительности, термочувствительности и восприятия только после 24-часовой иммобилизации конечности. Вышеперечисленные признаки не проявлялись, если конечность была мобилизована раньше, и эти симптомы быстро исчезали после повторной мобилизации конечности [36].

Эти экспериментальные данные убедительно подтверждают мнение о том, что иммобилизация является значительным фактором риска развития КРБС.

В проспективном многоцентровом когортном исследовании, в котором 88,8% пациентов с переломами прошли консервативное лечение с наложением гипсовых повязок или лейкопластыря, частота развития КРБС после перелома составила 7% (n=32). В отличие от этого, когда перелом был устранен с помощью раннего хирургического вмешательства с последующей активной мобилизацией, только у 4,5% пациентов развился КРБС [39]. После операции пациенты, как правило, ощущают улучшение подвижности из-за уменьшения боли и увеличения стабильности. Следовательно, иммобилизацию можно рассматривать как еще один фактор, влияющий на взаимосвязь между переломом и развитием КРБС.

Патофизиологические аспекты микроциркуляторных расстройств

Симптомы КРБС также рассматриваются учеными и в контексте ишемического повреждения, возникающего в результате процессов ишемии-реперфузии, например при инфаркте миокарда с явлением воспалительного спазма артериол [1—3, 40].

Это вызвано изменением экспрессии α-адренорецепторов на гладкомышечных клетках артерий, а также дисбалансом между оксидом азота (NO) и эндотелином-1 (ET-1). Следовательно, капилляры могут закупориться из-за повреждения эндотелия, что приводит к потере функции мелких нервных окончаний из-за ишемии эндоневрия [41]. Нормальная реакция артериол, капилляров и венул на процессы ишемии-реперфузии снижается из-за взаимодействий и контуров отрицательной обратной связи, которые способствуют усилению локальной ишемии [42].

В результате может развиться эндотелиальная дисфункция, приводящая к нарушению сосудистого тонуса при КРБС. Эндотелий выделяет сосудорасширяющие факторы, такие как NO, брадикинин, простациклин, а также гиперполяризующий фактор (EDHF) и вазоконстрикторы, такие как ET-1 и ангиотензин II (ATII) [43].

Следовательно, дисфункция эндотелия из-за воспаления может привести к дисбалансу сосудистого тонуса и ишемии [41]. Серьезное повреждение глубоких тканей может привести к развитию отека и локального компартмент-синдрома, тем самым еще больше нарушая насыщение тканей кислородом и усугубляя повреждения, вызванные ишемией и реперфузией, а также все их последствия [44].

Патофизиологический аспект автономной дисфункции

Традиционно выделяют две стадии КРБС: это начальная (или теплая) фаза, за которой следует хроническая (или холодная) фаза [46]. Во время начальной (острой, или теплой) фазы пораженные ткани демонстрируют классические признаки воспаления в пораженной зоне — цвет, боль, покраснение и опухоль. Симптомы обычно проявляются дистальнее места повреждения, напоминая перчатку или чулок. Пациенты жалуются на постоянную сильную боль, усиливающуюся при движении или изменении температуры [47].

Последующая хроническая (или холодная) фаза обычно наступает примерно через 6 мес после снижения температуры. Характер боли меняется. Пациенты могут испытывать более стойкую боль в состоянии покоя, справиться с которой может быть непросто. У некоторых пациентов могут возникать мышечные спазмы. Может наблюдаться атрофия кожи, подкожной клетчатки и мышц, а также локальный остеопороз в нижележащих костях. Рост ногтей и волос может изменяться, увеличиваясь или уменьшаясь в связи с изменением их качества [48]. Вегетативные проявления соответствуют двум вышеуказанным фазам.

Судомоторные симптомы включают чрезмерное снижение потоотделения и изменение цвета кожи, особенно в начале покраснения конечностей, которые на более поздних стадиях становятся бледными, фиолетовыми и синюшными [49]. Двигательные нарушения также часто сопровождают фазы КРБС: на начальной стадии движения ограниченны из-за отека и боязни усиления боли (кинезиофобия), в то время как фиброз в хронической стадии еще больше ограничивает движения [50].

Одним из характерных признаков КРБС являются холодные, липкие и цианотичные конечности, этот симптом появляется во время второй фазы КРБС и может быть вызван чрезмерной активацией симпатической нервной системы. Исследования на животных показали повышенную экспрессию адренергических рецепторов на ноцицептивных волокнах после травмы нерва. Это способствует усилению симпатической активации и усиливает боль, вызванную симпатической активностью, что приводит к каузалгии [51].

Кроме того, симпатоафферентная связь может быть объяснена повышенной экспрессией адренергических рецепторов на ноцицептивных волокнах после травмы. Следовательно, симпатическая активация индуцирует ноцицептивные волокна, вызывая усиление боли у большинства пациентов с КРБС [4, 52]. Повышенная активность симпатической нервной системы может усиливать спонтанную боль на 22%. Кроме того, при повышенной функции симпатической нервной системы на 42% увеличивается пространственная распространенность динамической гипералгезии и на 27% — точечная гипералгезия [53].

С течением времени острая фаза патологии может переходить из теплой в холодную, что может быть связано с дисбалансом между уровнями циркулирующих катехоламинов и периферических адренорецепторов [52]. В острой фазе наблюдается заметное снижение уровня циркулирующего в плазме крови норадреналина в конечностях, пораженных КРБС, по сравнению с конечностями, не пораженными КРБС [54]. Это приводит к компенсаторному усилению регуляции периферических адренорецепторов, что вызывает повышенную чувствительность к циркулирующим катехоламинам [54, 55]. После спада острой фазы и восстановления уровня катехоламинов происходит чрезмерное сужение сосудов и потоотделение, что проявляется в виде характерного похолодания и посинения конечностей, наблюдаемого во время хронической фазы.

Патофизиологический аспект механизма воспаления

Многие исследования демонстрируют важную роль классического воспаления в развитии патологического синдрома [6]. Так, в ряде клинических докладов симптомы КРБС были успешно минимизированы авторами с помощью кортикостероидов, это позволяет предположить, что воспалительные механизмы способствуют развитию КРБС, особенно в острой фазе [55].

Некоторые исследования выявили присутствие клеток Лангерганса в биоптатах кожи пациентов с КРБС, а в другом исследовании была обнаружена клеточная инфильтрация, главным образом лимфоцитами, в биопсийных образцах синовиальной оболочки [1—6]. Кроме того, воспалительный процесс, который способствует развитию КРБС, может возникать в результате двух воспалительных каскадов. Во-первых, классические механизмы воспаления связаны с действием иммунных клеток, таких как тучные клетки и лимфоциты [55]. Посттравматические мягкие ткани, тучные клетки и лимфоциты выделяют провоспалительные цитокины, включая TNF-α, IL-1β, IL-2 и IL-6. Впоследствии эти вещества усиливают экстравазацию плазмы и вызывают локализованный отек [55].

Во-вторых, это механизмы нейрогенного воспаления, связанные с прямым высвобождением нейропептидов и провоспалительных цитокинов из ноцицепторов [56]. Нейропептидные медиаторы (пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), вещество P и брадикинин) увеличивают экстравазацию плазмы и вызывают расширение сосудов, что приводит к ощущению жара, покраснению и отечности [56]. Кроме того, концепция нейрогенного воспаления включает в себя то, что различные классы C-волокон выполняют афферентную функцию опосредования боли и зуда и эфферентную нейросекреторную функцию [57, 58].

В значительной степени механотермочувствительные C-волокна (C-MiHi), которые известны как молчащие ноцицепторы, поскольку они не реагируют на физиологические или механические раздражители, и высвобождаемые нейропептиды стимулируются медиаторами воспаления [58].

Несколько исследований доказали увеличение высвобождения нейропептидов у пациентов с КРБС и нормализацию уровня высвобождения нейропептидов после достаточной терапии [57, 58]. Кроме того, CGRP усиливает отек, расширение сосудов и потоотделение по периферическому механизму (симптомы, которые часто наблюдаются у пациентов с КРБС), а нейропептиды и провоспалительные цитокины вызывают периферическую сенситизацию, что приводит к стимуляции ноцицептивной чувствительности [57, 58].

Было проведено много исследований на пациентах с КРБС, чтобы доказать значительное повышение у них уровней провоспалительных цитокинов [59] и снижение системных уровней противовоспалительных цитокинов (IL-10), что может усиливать механизм воспаления [59, 60]. Кроме того, повышенные уровни CGRP и нейропептидов могут вызывать трофические и вегетативные симптомы, такие как отек, гипергидроз и эритема [59, 60]. Таким образом, факторы воспаления рассматриваются как основные признаки КРБС.

У пациентов с КРБС отмечается повышенные уровни провоспалительных цитокинов, включая IL-1β, IL-6 и TNF-α, и снижение уровней противовоспалительных факторов, включая IL-10, в местной пузырной жидкости, циркулирующей плазме и спинномозговой жидкости [57—60].

Кроме того, прием кортикостероидов и антител к TNF-α значительно облегчал симптомы КРБС [61]. Иммунные клетки, активированные воспалением, вырабатывают активные формы кислорода, что впоследствии приводит к дисбалансу в кислотно-основном балансе и окислительному повреждению [62], это способствует поддержанию воспаления и приводит к порочному кругу, кульминацией которого является чрезмерный окислительный стресс.

В свою очередь, имеются убедительные доказательства того, что возникновение нейрогенного воспаления и стимуляция иммунной системы вносят значительный вклад в механизмы, лежащие в основе КРБС [62]. Это подтверждается предыдущими исследованиями, в которых наблюдалось повышение системных уровней CGRP и брадикинина в плазме крови у пациентов и уровня C-реактивного белка по сравнению со здоровыми людьми [1—4].

На крысиной модели КРБС с переломом большеберцовой кости отмечали явления экстравазации белка, аллодинии, потери веса и периартикулярного остеопороза как комбинацию ноцицептивных, сосудистых и костных изменений, очень напоминающих синдром [63, 64]. Последующие исследования выявили повышенные уровни IL-1β и других цитокинов в коже задней лапы при переломе конечности [65]. Аналогичное повышение уровней провоспалительных цитокинов было обнаружено в пораженной конечности у пациентов с КРБС, что согласуется с экспериментами на животных [66]. Кроме того, непрерывное введение антагониста рецептора IL-1 (IL-1RA) анакинры снижало ноцицептивную сенситизацию, вызванную переломом, у крыс на модели перелома. В этой же работе установлено, что гибридизация in situ и иммуноокрашивание выявили эпидермальные кератиноциты как основной источник IL-1β [67]. Несмотря на эти результаты, механизмы, лежащие в основе посттравматической регуляции кожных цитокинов, остаются неясными.

Ряд экспериментов на животных показали повышенную экспрессию рецепторов нейрокинина 1 (NK1) в кератиноцитах в области конечности, которая была обездвижена после перелома. Стимуляция рецепторов NK1 приводит к повышению уровня инфламмасом и вещества P [68]. Как инфламмасомы, которые представляют собой мультибелковые комплексы, так и вещество Р активируют протеазу каспазу-1 [2—4], которая отвечает за обработку и активацию провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-18 и IL-33 [2—4]. Это приводит к повышению уровня цитокинов, что вызывает ноцицептивную сенситизацию и развитие КРБС. Кератиноциты в иммобилизованной конечности экспрессируют повышенную транскрипцию NALP1, IL-1β и каспазы-1.

Клинические и доклинические данные свидетельствуют о том, что цитокины, генерируемые периферическими клетками, играют важную роль в поддержании уровня КРБС I типа, особенно во время его острой фазы [2—4]. Примечательно, что имеются убедительные доказательства, указывающие на участие семейства цитокинов IL-1 (с акцентом на IL-1β) в модуляции ноцицептивной информации [2—4]. IL-1β может оказывать свое воздействие как непосредственно на нейроны, так и косвенно в качестве промежуточного медиатора воспаления, способствующего усилению регуляции фактора роста нервов (NGF) [69] и других цитокинов. Нарушение регуляции активации инфламмасомы NALP1 в кератиноцитах, вызванное переломами, приводит к аномальному высвобождению IL-1β и IL-18. Кроме того, задействован косвенный механизм, связанный с фактором роста нервов. Эти вещества в совокупности способствуют ноцицептивной сенситизации, наблюдаемой в модели переломов КРБС I типа у крыс.

Хотя активность этих воспалительных клеток может не объяснять все проявления КРБС, такие как повышение температуры конечностей и отек, регулирование воспалительных процессов и связанных с ними сигнальных путей открывает многообещающие возможности для инновационных терапевтических подходов к борьбе с данной патологией. Высвобождение этих медиаторов воспаления связано как с первоначальным повреждением, так и с последующим повреждением мелких нервов кожи (КРБС I типа) и, возможно, крупных нервов (КРБС II типа) [2—4]. Это подтверждается данными о снижении плотности первичных афферентных волокон C-типа и Aδ-типа в пораженной КРБС конечности по сравнению с неповрежденной конечностью [70].

Эксперимент на крысах, несомненно, иллюстрирует причинно-следственную связь между преувеличенными и аберрантными нейрональными триггерами и снижением плотности нервных волокон в результате первоначального повреждения нейронов [2—4]. Сочетанное повреждение как тканей, так и нейронов способствует выработке защитных рефлексов, что приводит к усилению воспаления и повышенной чувствительности к боли. Это явление является результатом периферической сенситизации, характерной для КРБС, которая развивается из-за локального повреждения тканей.

В дополнение КРБС характеризуется повышением уровня провоспалительных цитокинов TNF-α и MIP-1β (макрофагального воспалительного белка-1β), а также снижением уровня противовоспалительного цитокина IL-1RA [71, 72]. Взаимодействие между кожными нервами и тучными клетками может способствовать развитию КРБС, а потеря кожных нервных волокон потенциально может ослаблять хемотаксические сигналы. Противовоспалительные изменения в Т-клетках, такие как снижение уровня Th17, регулируются CD39⁺ Treg и могут также служить механизмом для КРБС [71, 72].

Патофизиологический аспект оксидативного стресса

Ряд авторов также предположили, что образование свободных радикалов дыхательной цепью митохондрий вовлечено в патофизиологию КРБС [73]. Было отмечено значительное повышение уровня малонового диальдегида, лактатдегидрогеназы и различных антиоксидантов (пероксидазы, супероксиддисмутазы, мочевой кислоты) в сыворотке крови и особенно в слюне у пациентов с КРБС I типа по сравнению со здоровыми людьми [74]. Повышенный уровень малонового диальдегида был обнаружен в мышцах задних лап у крыс, страдающих КРБС. Гиперчувствительность к боли у этих животных может быть снижена с помощью препаратов, нейтрализующих свободные радикалы, и антиоксидантной терапии [75, 76]. Несмотря на обширные исследования и убедительные доказательства связи активных форм кислорода и окислительного стресса с КРБС, сложно определить, причина это или следствие заболевания.

Окислительный стресс возникает из-за дисбаланса между выработкой активных форм кислорода и защитой, обеспечиваемой антиоксидантами. Производные кислорода, в частности супероксид-анион (O₂^–), гидроксильный радикал (OH^–) и перекись водорода (H₂O₂), наряду с химически активными формами азота, такими как оксид азота и пероксинитрит, представляют собой наиболее значимые свободные радикалы.

В обычных физиологических условиях существует множество врожденных биологических механизмов, противодействующих изменениям окислительно-восстановительного равновесия, которые включают супероксиддисмутазу, каталазу и другие антиоксидантные ферменты. Активация антиоксидантных систем сдерживает образование свободных радикалов и устраняет окислительный стресс. Однако когда выработка активных форм кислорода превышает определенный патологический порог в течение определенного периода времени, это может подавлять антиоксидантную защиту и нарушать функции клеток.

Поскольку митохондрии служат основным источником активных форм кислорода, логично предположить, что дисфункция митохондрий, связанная с окислительным стрессом, может способствовать развитию КРБС. Дисфункция митохондрий также была признана важным фактором в патогенезе значимых заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, старение, диабет и ишемически-реперфузионные повреждения [77].

Митохондрии, полученные из мышечной ткани экспериментальных крыс, показали снижение выработки митохондриального аденозинтрифосфата и скорости окисления субстрата, что привело к снижению выработки митохондриальной энергии по сравнению с контрольной мышечной тканью, это свидетельствует о повреждении митохондрий мышечной ткани, вызванном активными формами кислорода [75, 76].

Патофизиологический аспект аутоиммунитета

Современным открытием в патогенезе КРБС стала тесная взаимосвязь КРБС с аутоиммунными нарушениями. Это подтверждается убедительными доказательствами, такими как обнаружение аутоантител к иммуноглобулину (Ig)G, нацеленных на поверхностные антигены вегетативных нейронов, в кровотоке 70% пациентов с КРБС [78, 79]. Эти антитела IgG потенциально обладают функциональностью β₂-адренергических и мускариновых М₂-рецепторов. Существуют активирующие антитела против α_1A-адренорецепторов при КРБС [80].

Кроме того, на модели мышей демонстрировали, что аутоантитела IgG провоцируют глубокую активацию глии в областях мозга, связанных с болью [81]. Блокада провоспалительного цитокина IL-1 как предотвращает, так и обращает вспять эти изменения. Эти данные свидетельствуют о том, что аутоиммунитет, опосредованный антителами, способствует развитию тяжелого КРБС после травмы и что блокада действия IL-1 может быть привлекательной терапевтической перспективой.

Одновременно с этим антитела IgM в дополнение к IgG способствуют повышению чувствительности к ноцицепции. В мышиной модели КРБС у особей с отсутствием B-клеток и IgM отмечали ослабление ноцицептивных и воспалительных изменений через 3 нед после перелома [78—81]. Это еще раз подтверждает гипотезу о том, что аутоиммунные дисфункции или предрасположенность к ним, вероятно, способствуют прогрессированию КРБС. Более того, это предположение подтверждается тем, что у пациентов, получавших лечение иммуноглобулином, наблюдалось заметное уменьшение болевых симптомов по сравнению с пациентами, которые получали плацебо [80].

Таким образом, хотя иммунный ответ является нормальной физиологической реакцией на повреждение тканей, нейроиммунные взаимодействия и последующее нейровоспаление у пациентов с КРБС, как правило, сохраняются, а не ослабевают. Кроме того, повышенный уровень моноцитов и макрофагов в тканях у пациентов с КРБС может служить важным врожденным фактором [82]. Об участии адаптивной иммунной системы свидетельствуют измененная активность Т-клеток и более высокая распространенность аутоантител, обнаруживаемых у пациентов с КРБС [82].

КРБС можно рассматривать как аутоиммунный синдром, опосредованный аутоантителами, с локализованным течением [80—82]. Предполагается, что иммунный ответ, наблюдаемый у людей с КРБС, вырабатывает аутоантитела, нацеленные на вегетативные или чувствительные нервы, тем самым способствуя развитию аллодинии или повышенной чувствительности в пораженной области.

Патофизиологический аспект активации комплемента

Известно, что система комплемента может играть решающую роль в патогенезе КРБС [83]. Каскад комплемента служит важнейшим элементом врожденной иммунной системы и борьбы с воспалением.

В ходе метаанализа, охватывающего 20 исследований с использованием микрочипов, изучающих изменения экспрессии генов в различных моделях хронической боли у грызунов, выяснилось, что комплемент является одной из наиболее часто и значительно регулируемых категорий генов, демонстрируя повышенную регуляцию после индукции как нейропатической, так и воспалительной боли [84]. В дальнейшем это было подтверждено на мышиной модели, где антитела IgM связывались с неоантигенами в коже поврежденной конечности и соответствующем фокусе спинного мозга, активируя передачу сигналов комплемента C5a в макрофагах и микроглии, вызывая экспрессию провоспалительных цитокинов и способствуя ноцицептивной сенситизации поврежденной конечности [85].

Передача сигналов комплемента играет особую роль в управлении нейрональными реакциями на повреждение тканей, нейротравмы и повреждения нервов. Все чаще признается, что комплемент управляет многочисленными процессами в организме, особенно теми, которые связаны с функционированием нервной системы [86]. В нормальных физиологических условиях эти процессы включают зависимую от комплемента регуляцию синаптического ремоделирования, рост аксонов, повреждение нейронов, повышение чувствительности ноцицепторов и боли.

Однако нарушение регуляции каскада комплемента при различных патологиях приводит к хроническому воспалению, постоянной боли и дисфункции нервной системы. Аномальная активация каскада комплемента способствует прогрессированию состояний, характеризующихся хронической болью, включая сложный регионарный болевой синдром и нейропатическую боль [87]. Устойчивая или нарушенная сигнализация факторов комплемента, наблюдаемая при хронической боли, позволяет предположить вероятное вовлечение комплемента в неадаптивные механизмы, лежащие в основе КРБС.

Патофизиологический аспект нейровоспаления, нейросенситизации и нейропластичности

В отличие от локального тканевого или системного воспаления, нейровоспаление — это локализованное воспаление в центральной нервной системе. Оно характеризуется активацией микроглии в центральной нервной системе или макрофагов. Микроглия играет решающую роль в координации иммунного ответа в центральной нервной системе [88]. Нейровоспаление может быть вызвано различными типами травм или повышенной активностью нейронов в первичных афферентных нервных волокнах или нейронах более высокого порядка.

Так, исследование, проведенное с помощью позитронно-эмиссионной томографии, продемонстрировало повышенную активность микроглии в нескольких областях головного мозга у пациентов с КРБС [89]. Нейрогенное воспаление — это специфический феномен, при котором ноцицептивные C-волокна, подвергшиеся стимуляции, высвобождают нейропептиды, включая вещество P и CGRP. У ряда пациентов выявили, что уровни КРБС, CGRP и вещества P в крови были выше по сравнению со здоровыми людьми [90]. Увеличение содержания нейропептидов потенциально может быть причиной некоторых из наблюдаемых симптомов КРБС, поскольку известно, что эти нейропептиды вызывают расширение сосудов, выделение белка и потоотделение, а также оказывают влияние на местные иммунные клетки и нервные структуры.

Примечательно, что это способствует сохранению боли и центральной сенситизации. У пациентов с КРБС, испытывающих частые приступы боли, наблюдались снижение уровня кортизола и нарушение суточных ритмов кортизола, что указывает на нарушение функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНО) [91]. Поскольку ГГНО работает через саморегулирующуюся систему отрицательной обратной связи, снижение уровня кортизола может означать снижение активности или нарушение чувствительности ГГНО к обратной связи. По мере прогрессирования заболевания в периферической нервной системе наблюдаются стойкие морфологические изменения.

Так, исследование периферических нервов с помощью электронной микроскопии у пациента с КРБС выявило дифференциальную дегенерацию Aɑ-волокон (двигательных/проприоцепция) и C-волокон (ноцицепция), при этом Aδ-волокна (ноцицепция) сохранялись [92]. Дегенерация Aɑ-волокон может привести к дисбалансу в передаче нервных сигналов, неадекватно активируя более мелкие здоровые Aδ-волокна, которые передают боль и температуру. Таким образом, дегенерация периферических нервов может играть ключевую роль в развитии КРБС. Этот же самый процесс может вызвать изменения в ноцицептивной обработке в центральной нервной системе и повысить возбудимость вторичных центральных ноцицептивных нейронов в спинном мозге.

Как центральные, так и периферические процессы сенситизации облегчаются высвобождением периферическими нервами таких нейропептидов, как вещество P, брадикинин и глутамат [93]. Эти нейромедиаторы повышают чувствительность и активность местных периферических и вторичных центральных ноцицептивных нейронов, что в конечном итоге приводит к повышению болевой чувствительности к вредным раздражителям (гипералгезии) и боли в ответ на неопасные раздражители (аллодинии) [93]. Пациенты с КРБС демонстрируют заметно более выраженную реакцию на повторную стимуляцию пораженной конечности по сравнению с контралатеральной конечностью или другими конечностями [94—96]. Глутамат и вещество P секретируются в ответ на нейровоспалительную реакцию, вызывая снижение порога реакции на механические раздражители [97—98]. Следовательно, это приводит к повышенной чувствительности периферических нервов и усилению синаптической ноцицептивной передачи сигналов в спинном мозге. У пациентов с КРБС наблюдается нейропластичность.

Снижение уровня функционирования соматосенсорной коры головного мозга при КРБС обнаружено рядом авторов [95—98]. Более того, соматосенсорная репрезентация пораженной конечности в зоне головного мозга уменьшается в размерах и испытывает искажения. В некоторых случаях область коры головного мозга может подвергаться изменениям. Когда-то считалось, что КРБС — это нарушение нейропластичности кортикальной функции. Большая представленность поврежденного органа в коре головного мозга была связана с более высокой частотой и тяжестью синдрома. Примером этому может служить наблюдение, что открытые раны в верхней части тела подвергались более высокому риску развития КРБС по сравнению с другими частями тела, учитывая, что в нашем кортикальном сенсорном гомункуле значительную часть занимают верхние конечности [4].

Заключение

Комплексный регионарный болевой синдром необходимо изучать с точки зрения различных патофизиологических механизмов (рисунок).

Комплексирование различных патофизиологических механизмов в развитии комплексного регионарного болевого синдрома.

Патология характеризуется межиндивидуальной гетерогенностью и даже внутрииндивидуальной вариабельностью с течением времени патологического процесса. В то время как обычно заболевание возникает после провоцирующих событий, комплексный регионарный болевой синдром может возникать спонтанно в конечностях или других областях тела, таких как голова и шея. Нейропластичность, вегетативная дисфункция, аутоиммунитет являются факторами в патогенезе комплексного регионарного болевого синдрома.

Как генетическая предрасположенность, так и влияние окружающей среды способствуют развитию комплексного регионарного болевого синдрома, и у пациентов выявляются изменения в периферической и центральной нервной системе.

Воспаление и нейроиммунные взаимодействия играют решающую роль в развитии комплексного регионарного болевого синдрома. Аутоиммунные механизмы включают IgG-опосредованное нейровоспаление и IgM-опосредованное усиление ноцицепции. Таким образом, имеется необходимость более глубокого механистического понимания на клеточном, молекулярном и генетическом уровнях. Продолжение исследований этих компонентов поможет пролить свет на это загадочное состояние и разработать новые методы диагностики и лечения комплексного регионарного болевого синдрома.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.