На сегодняшний день проблема поиска новых безопасных фармакологически активных соединений является актуальной. Наряду с безопасностью и эффективностью к лекарственным веществам предъявляются и такие требования, как высокая активность и плейотропность, позволяющие расширить их применение при лечении и профилактике многих заболеваний, в том числе и хронических [1]. Одним из перспективных направлений в этой области является разработка лекарственных препаратов на основе регуляторных пептидов. На сегодняшний день среди них особый интерес представляют опиоидные пептиды (ОП) — группа биорегуляторных факторов, разнообразных по функциям и воздействию на организм, для которых характерны относительно простая химическая формула, состоящая из аминокислотных остатков (количество аминокислотных остатков, как правило, находится в интервале от 5 до 50) [2, 3]. Установлено, что ОП синтезируются из их предшественников с помощью пептидаз, которые разрезают эти молекулы-предшественники на более мелкие объекты, после чего происходит дополнительная их модификация с присоединением различных химических групп (молекул сахара — гликозилирование; ацетильных групп — ацетилирование; фосфатных групп — фосфорилирование; метильных групп — метилирование), что определяет биологическую активность пептидов [4, 5].

Первоначально ОП рассматривались как регуляторы нервной системы, осуществляющие свои функции путем взаимодействия с μ-, δ- и κ-опиоидными рецепторами, однако на сегодняшний день установлено, что они играют активную роль в функционировании пищеварительной, эндокринной, иммунной, сердечно-сосудистой, дыхательной, а также других функциональных систем организма [6, 7]. Доказано, что данная группа активных соединений может определять патогенетические аспекты развития ряда заболеваний аутоиммунного, дисрегуляторного, стресс-индуцированного характера [8, 9].

Группа ОП многообразна, но основными их представителями являются энкефалины, эндоморфины, эндорфины, ноцистацин, динорфины, ноцицептин, геморфины и др. [10, 11].

Фармакологические эффекты опиоидных пептидов

Динорфины — эндогенные ОП, выделяемые поврежденными нейронами и проявляющие защитное обезболивающее действие путем связывания с сопряженными G-белком и κ-опиоидными рецепторами. При патофизиологических состояниях данные пептиды могут вызывать проальгетические эффекты и способствовать нейродегенерации, в значительной степени воздействуя на рецепторы глутамата [12, 13]. Данный вид пептидов распространен во всей нервной системе, но максимальная их концентрация определяется в гипоталамической области, среднем и спинном мозге [14]. Исследованиями установлено, что геморфин, образующийся при деградации гемоглобина при интенсивных физических нагрузках, обеспечивает анальгетический эффект. Учеными показано, что дерморфин и дельторфин у крыс усиливают синтез β-эндорфина, а также увеличивают способность к обучению и снижают судорожный порог [16]. Доказано, что выделенный из надпочечников адренорфин оказывает влияние на ноциптивные процессы [11].

Наиболее изученными являются энкефалины и эндорфины. Основными представителями семейства энкефалинов являются лейцин- (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) и метионин-энкефалины (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met), представляющие собой сравнительно короткие пептиды, способные локально регулировать соматические функции и поведенческие реакции в широком ряду нейродегенеративных патологий [17]. Энкефалины оказывают морфиноподобное и анальгезирующее действие и участвуют в регуляции поведения, воздействуя главным образом на δ-опиоидные рецепторы. Установлено, что энкефалины обладают широким спектром фармакологического действия, проявляя нейромедиаторную, нейроэндокринную, иммунореактивную активность, влияя на эмоциональное и психическое состояние организма, оказывая антиноцицептивное, антистрессорное и иммунорегуляторное действие [18, 19]. Энкефалины реализуют иммуномодулирующие эффекты через стимуляцию µ- и δ-опиоидных рецепторов, экспрессия которых доказана на всех популяциях клеток иммунной системы [20, 21].

Наиболее активным эндорфином является β-эндорфин — пептид с морфиноподобным действием, вырабатываемый в передней доле гипофиза, который проявляет обезболивающий эффект, подавляя возбуждение периферических соматосенсорных волокон. β-эндорфин ингибирует высвобождение ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты) и увеличивает высвобождение дофамина, что способствует проявлению его анальгетического эффекта [22, 23]. Продукция эндорфинов возрастает при стрессе, тем самым уменьшается повреждающее действие стрессовых гормонов, в связи с чем эндорфины являются важным компонентом стресс-лимитирующей системы. Установлено, что длительная стрессовая нагрузка приводит к снижению продукции эндорифинов, это способствует развитию депрессии и усилению тревожности [24, 25].

Установлено, что ОП принимают активное участие в реализации иммунного ответа. Исследованиями выявлено, что ОП, такие как эндорфин и энкефалин, синтезируются клетками иммунной системы, а именно макрофагами, лимфоцитами, моноцитами и тучными клетками [26]. Показано, что секреция энкефалина клетками периферической крови находится под контролем цитокинов: их концентрация увеличивается под влиянием интерлейкина (IL)-4, IL-10 и трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) [27, 28]. Динорфины также секретируются лейкоцитами, однако концентрация их ниже, чем концентрация других ОП. Доказана экспрессия ОП тимоцитами и спленоцитами. Установлено, что пептиды оказывают влияние на процесс антителообразования: α-эндорфин, лей-энкефалин подавляют, а β-эндорфин усиливает данный процесс в 2—3 раза [29]. Исследованиями установлено, что характер и выраженность иммунных эффектов под влиянием ОП дозозависимы. Доказано модулирующее влияние ОП на гуморальное звено иммунитета, на функциональную активность естественных клеток-киллеров, на пролиферацию Т-клеток-эффекторов, на хемотаксис лейкоцитов [30]. Установлено усиление регенераторных процессов под влиянием ОП. Экспериментальными исследованиями доказано, что в очаге воспаления под влиянием пептидов увеличивается продукция лейкоцитами эндорфинов, которые способны усиливать фагоцитарную активность нейтрофилов [31]. Установлено, что в результате воспалительной реакции происходит увеличение секреции энкефалинов тимоцитами, моноцитами и тучными клетками. Доказано модулирующее влияние ОП на бактерицидную и лизоцимную активность сыворотки крови [28]. В исследованиях показано, что β-эндорфин активирует фагоцитарную активность нейтрофилов и моноцитов, а также модулирует бактерицидный потенциал. Динорфины также усиливают фагоцитоз, продукцию IL-1. В экспериментах установлено, что данный вид ОП увеличивает туморицидную активность макрофагов [32, 33].

Фармакологические эффекты опиоидных пептидов при стрессе

В исследованиях установлена роль ОП в реализации стресс-реакции. Доказано, что при психоэмоциональном напряжении и под влиянием различных стрессогенных факторов в крови увеличивается концентрация β-эндорфина. При этом отмечено, что уровень эндорфина при стрессе пропорционален уровню адренокортикотропного гормона [34]. Установлено, что эндорфины способны действовать непосредственно на кору надпочечников, увеличивая тем самым концентрацию гормонов коры надпочечников в крови в реализации адаптационного синдрома [23]. Также в экспериментах показано, что ОП стимулируют высвобождение гормона роста, пролактина, гонадотропина и ингибируют высвобождение гликопротеиновых гормонов. Предположительно, гормональные эффекты, вызванные ОП, опосредованы через дофаминергические и/или серотонинергические механизмы [35]. Недавние исследования также показали возможную местную нейромодуляторную роль ОП в контроле углеводного обмена и репродуктивных процессов [36].

Учеными Курского государственного медицинского университета установлено, что агонисты µ- и δ-опиоидных рецепторов в условиях иммобилизационного стресса проявляют антиоксидантную активность, уменьшая накопление малонового диальдегида и ацилгидроперекисей в плазме и ткани печени крыс, а также повышают активность ферментов (каталазы и супероксиддисмутазы) [37]. Отмечено также, что в условиях плавательного стресса селективные агонисты ОП динорфин А (1-13), DAGO и DSLET проявляют разнонаправленное влияние на активность каталазы в плазме: при введении DSLET и динорфина А (1-13) отмечалось увеличение активности каталазы, а DAGO, напротив, снижал ее активность. Полученные эффекты исследуемых пептидов авторы связывают со стресс-лимитирующим действием пептидов на уровне целостного организма, с особенностями распределения опиоидных рецепторов, а также с влиянием на аффинность опиоидных рецепторов в ткани печени при воздействии недоокисленными продуктами, накапливаемыми при интенсивном плавании [38]. Кроме того, было установлено, что введение динорфина А (1-13), DSLET и DAGO крысам с плавательным стрессом снижает содержание холестерина, неэтерифицированных жирных кислот, триглицеридов, липопротеинов низкой плотности в плазме крови, что обусловлено стресс-лимитирующим действием опиоидов за счет уменьшения образования подавляющих активность фермента продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [39].

А.В. Солином и Ю.Д. Ляшевым (2016, 2017) установлено, что селективные агонисты κ-опиоидных рецепторов динорфин А (1-13), µ- и δ-опиоидных рецепторов DAGO и DSLET на фоне иммобилизационного стресса оказывают гепатопротективное действие, вызывая усиление регенераторных процессов в паренхиме печени крыс. Установлено, что β-эндорфин и динорфин А, действуя на функциональную активность перитонеальных макрофагов, стимулируют продукцию кислородных радикалов, а секрецию цитокинов, как прововоспалительных, так и противовоспалительных, преимущественно угнетают [40]. Исследованиями установлено, что агонисты опиоидных рецепторов δ- и µ-типа способны увеличивать скорость желчетока, усиливать секрецию липидов желчи и билирубина. Доказано, что ОП оказывают влияние на липидный обмен, что наиболее выражено при стрессе. Установлено, что в указанных условиях введение ОП способствовало снижению содержания общего холестерина, триглицеридов и свободных жирных кислот [41].

Фармакологические эффекты седатина

Следует отметить, что в научной литературе имеются данные, доказывающие наличие цитопротективного эффекта у ОП, что показано на примере агониста опиоидных рецепторов седатина (Phe-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg) [42]. Так, экспериментально выявлено, что седатин устраняет угнетающее действие оксидативного стресса на количество ДНК-синтезирующих клеток, уменьшает количество ядрышек в разных клеточных популяциях и накопление продуктов ПОЛ, а также авторами было отмечено, что данный пептид полностью нивелирует отклонения параметров ядрышкового аппарата фибробластов [43]. В результате исследования седатина в культуре пульмональных фибробластов в условиях окислительного стресса было выявлено, что исследуемый пептид уменьшает индуцированное Н₂О₂ образование радикала супероксид-аниона, корректирует вызванные стрессом изменения нуклео-нуклеолярного аппарата фибробластов [44]. Механизм цитопротективного эффекта лей-энкефалина, вероятно, реализуется за счет его взаимодействия с рецепторами ноцицептина (NOR-рецепторами). По результатам многочисленных проведенных исследований установлено, что DAGO, DSLET и динорфин А (1-13) — агонисты соответственно µ-, δ- и κ-опиоидных рецепторов обладают антиоксидантной активностью [41].

Фармакологические эффекты октарфина

На основе эндогенных ОП синтезированы экзогенные ОП с широкой фармакологической активностью. Одним из них является синтетический пептид октарфин (TPLVTLFK с последовательностью 12—19 β-эндорфина) [45]. Экспериментально доказано, что данный пептид стимулирует активность перитонеальных макрофагов и T- и B-лимфоцитов селезенки лабораторных животных в условиях in vitro и in vivo. Кроме того, октарфин ингибирует активность аденилатциклазы мембран коры надпочечников и подавляет секрецию глюкокортикостероидов в кровь у экспериментальных животных с моделью инфаркта миокарда, а также повышает активность индуцибельной NO-синтазы (iNOS), содержание NO и cGMP в перитонеальных макрофагах, что обеспечивает защиту клеток при ишемическом поражении сердечной мышцы. В ходе исследования авторами было выявлено, что активирующий эффект октарфина на макрофаги реализуется по схеме: увеличение экспрессии iNOS → возрастание продукции NO → увеличение активности sGC → возрастание внутриклеточного уровня cGMP [46]. Доказано наличие противоишемического и кардиопротективного действия октарфина, сопровождающегося улучшением коронарного кровоснабжения, усилением сократительной способности и повышением уровня антиоксидантной защиты сердца. Установлена способность данного ОП корректировать биохимические показатели, что особенно выражено в постинфарктном периоде. В эксперименте отмечено достоверное снижение активности аспарагиновой трансаминазы, кислой фосфатазы и лактатдегидрогеназы, молочной кислоты и увеличение содержания гликогена и аденозинтрифосфата в миокарде [44].

Синтетические препараты из группы агонистов основных типов опиоидных рецепторов нашли свое применение, в большей степени в терапии заболеваний пищеварительной системы, что связано с наличием в нервных сплетениях мышечной оболочки и подслизистого слоя кишечника, гладкомышечных клетках и энтероцитах трех типов опиоидных рецепторов [4].

Фармакологические эффекты тафалгина

Клинические исследования проведены для лекарственного препарата тетрапептидной структуры тафалгина (H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH₂), оказывающего выраженное обезболивающее действие в лечении хронического болевого синдрома. Тафалгин является высокоспецифичным агонистом μ1-опиоидных рецепторов и действует преимущественно на спинальном уровне [47]. Установлено, что введение данного препарата приводит к активации антиноцицептивной системы и нарушению межнейронной передачи болевых импульсов. В ходе клинических исследований было установлено, что при подкожном введении тафалгина снижается число опиоид-индуцированных побочных эффектов у онкологических пациентов, изначально получавших парентерально морфин, также у них наблюдается восстановление сна, аппетита и увеличение физической активности [48]. Экспериментально доказано, что при однократном подкожном введении тафалгина в дозе 0,01—5 мг/кг увеличивается выраженность и длительность его анальгетического действия в тесте отдергивания хвоста от теплового излучения у мышей. [49]. Основное преимущество тафалгина заключается в том, что связывание с опиоидными рецепторами является обратимым, в результате чего предотвращается развитие возникающих за счет гиперактивации опиодных рецепторов неблагоприятных явлений, таких как сонливость, снижение памяти и концентрации внимания [48, 49].

Фармакологические эффекты даларгина

Большое количество исследований посвящены изучению пептида даларгина (Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg) — синтетического гексапептида, аналога лей-энкефалина. Первоначально данный препарат использовался в качестве средства лечения панкреатита, однако позже были выявлены его органопротективные свойства: стресспротективное, кардиопротективное, пульмонопротективное, гепатопротективное, цитопротективное и др. [50]. Согласно научным данным, даларгин, представляя класс ОП, уменьшает выброс кортизола, катехоламинов, способствует повышению иммунной защиты, предотвращает развитие повреждений печени, поджелудочной железы, миокарда, уменьшает активность ПОЛ. Н.А. Бебякова и соавт. (2011) выявили, что действие ОП имеет дозозависимый характер. Так, введение даларгина и его стабилизированного аналога (Tyr-D-Ala-Gly-MePhe-Leu-Arg) лабораторным животным в дозе 100 мкг/кг в условиях иммобилизационного стресса сопровождалось снижением тонуса сосудов, в то время как при введении данных пептидов в дозе 10 мкг/кг наблюдались разнонаправленные изменения исследуемых показателей. Авторы предполагают, что вероятным механизмом такого эффекта пептидов в данных дозах является увеличение секреции NO [51]. Кроме того, на фоне введения даларгина в дозе 1000 мкг/кг в условиях стресса было отмечено увеличение тонуса сосудов и зарегистрировано снижение уровня NO и увеличение содержания эндотелина-1 в плазме крови [52—54].

Показано, что превентивное курсовое 28-дневное интраназальное введение даларгина в дозе 0,2 мг/кг в условиях воздействия стрессорного ульцерогенеза приводит к нормализации индекса распределения молекул средней массы в сыворотке крови беспородных крыс-самцов, оказывая стресспротективное действие [55].

Установлено, что внутрибрюшинное введение данного синтетического аналога лей-энкефалина (100 мкг/кг) нормализует показатель суммарной площади ядрышек гепатоцитов, снижает интенсивность ПОЛ, повышая тем самым показатели антиоксидантной защиты в ткани печени и сыворотке крови белых крыс, перенесших антенатальную гипоксию. Установлено, что даларгин способен корригировать нарушения углеводного обмена у больных ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом. Установлено, что даларгин проявляет кардиоваскулярный эффект при клинических симптомах ишемической болезни сердца. В экспериментальных исследованиях установлено, что внутрибрюшинное введение даларгина в дозе 100 мкг/кг способствует снижению интенсивности процессов ПОЛ и окислительной модификации белков в сыворотке крови и мышечной ткани крыс [56—58].

Доказано, что применение даларгина при метаболических и токсико-химических поражениях печени способствует нормализации перекисного гомеостаза и уменьшению проявлений оксидативного стресса, стабилизирует углеводный и липидный обмен, тем самым тормозит прогрессирование патологического процесса [59]. Внутривенное введение даларгина в дозе 50—200 мкг/кг в условиях эндотелиальной дисфункции при синдроме полиорганной недостаточности, септическом шоке, ишемическом инсульте, инфаркте миокарда, респираторном дистресс-синдроме подавляет разрушение межклеточных контактов эндотелиальных клеток и предупреждает их апоптоз [60, 61].

Следует отметить, что даларгин в условиях тестов «горячая пластина», «горячая вода» и «электростимуляция» в дозах 0,2 мкг/кг и 0,002 мкг/кг проявляет анальгетические эффекты на стадии тревоги и формирования стадии резистентности стресс-реакции [50].

По результатам исследований установлено, что в условиях экспериментального аллоксанового диабета даларгин способен влиять на обмен сиалогликопротеинов, оказывая быстрое компенсаторное анаболическое действие на сиаловые кислоты в интестинальном мукозном слое, что связано с его стресспротективным действием на пролиферацию фибробластов и обмен биополимеров соединительной ткани. Показано, что в условиях экспериментального сахарного диабета даларгин повышает скорость метаболизма коллагена в почках крыс, что сопровождается увеличением показателя синтеза и распада коллагена [55, 61].

Заключение

Таким образом, анализ данных научной литературы показал: установленные эффекты опиоидных пептидов доказывают, что они обладают широким спектром фармакологической активности и являются перспективными соединениями для дальнейших исследований, связанных с изучением функциональной активности нервной, иммунной и эндокринной систем.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.