Введение

В начале XX века был синтезирован и активно внедрен в практику врачей-стоматологов прокаин, известный многим пациентам как новокаин. Долгое время он не имел альтернативы, однако низкая клиническая эффективность при проведении многих стоматологических манипуляций и высокая токсичность препарата привели к тому, что при появлении в конце Второй мировой войны лидокаина многие проблемы при работе со стоматологическими больными были разрешены [1, 2]. Несмотря на это, оставалась категория больных, у кого применение лидокаина было ограниченным ввиду его проаритмического эффекта и по ряду других причин, которые были частично нивелированы, созданием следующих анестетиков амидного ряда — мепивакаина, а затем артикаина, биодоступность в тканях которых составляет 100% вне зависимости от концентрации препарата и места его введения [1].

Ввиду того, что в работе врачам-стоматологам для выполнения манипуляций не требуется выключение чувствительности тканей челюстно-лицевой области на продолжительный период времени, как это необходимо при выполнении операций врачами общего профиля [1], основными анестетиками, которые сейчас используют врачи-стоматологи, являются препараты, содержащие лидокаин, артикаин и мепивакаин [3]. Лидокаин, являясь первым представителем амидной группы анестетиков, клинически более испытан в разных областях медицины [4], поэтому разрешен к применению у детей в возрасте от 1 года [5]. Для артикаина и мепивакиана в связи с отсутствием такой обширной доказательной базы возраст применения у детей ограничен — с 4 лет [5, 6]. Как правило, на данном этапе развития стоматологии в случаях ведения больных в возрасте, разрешенном для применения местных анестетиков (МА), большая часть специалистов отдают предпочтение артикаину, нежели лидокаину или мепивакаину. Это обусловлено их большей токсичностью [1], которая зависит не только от жирорастворимости МА, но и от их способности связываться с белками. Так, у лидокаина это 65%, а у мепивакаина — 75—78%, в то время как у артикаина это 95% [1, 7]. Поэтому у пациентов риск проявления токсичности анестетиков особенно возрастает при случайном введении их в системный кровоток [8, 9], а при наличии гипоальбуминемии, часто встречающейся при патологиях печени, сердца и почек, развивается быстрее [10, 11]. Итогом этого является большая распространенность артикаина при проведении местной анестезии в стоматологии [5, 7, 12—14].

За последние годы произошло увеличение количества торговых наименований МА, используемых в стоматологии для проведения местной анестезии. Среди этого многообразия выбор того или иного препарата может быть обусловлен разными факторами: его эффективностью и безопасностью с учетом особенностей общесоматического состояния пациента и конкретной стоматологической нозологии; относительно низкой закупочной ценой; заинтересованностью потенциального покупателя в получении скидок при приобретении других стоматологических товаров у конкретного продавца/магазина; активностью рекламной кампании производителя, направленной на повышение популярности продукции; другими причинами [12, 15—17]. Кроме этого, врачи-стоматологи обращают внимание и на то, что эффективность МА с одинаковыми действующими веществами in vivo тоже разная.

Цель данного исследования — определение причины вариабельности клинической эффективности МА, содержащих активные вещества — артикаин и эпинефрин, и обоснование показателей для их выбора в торговых наименованиях.

Материал и методы

В практической медицине используется большое количество лекарственных веществ, которые по химической природе являются солями слабых оснований. Проблема использования этих лекарственных веществ заключается в том, что они легко гидролизуются, переходя в неионизированное состояние, не растворимое в воде, что ограничивает срок их применения и меняет фармакокинетические параметры. Кроме того, в биосистемах при контакте с биосредами (такими как кровь, ликвор, межтканевая жидкость, цитозоль) у этих лекарственных веществ вследствие изменения показателя кислотности (pH) меняется соотношение между ионизированной и неионизированной формами. Большую роль в прогнозировании фармакокинетических параметров и безопасности лекарственных средств имеет оценка химической природы вещества, наличие вспомогательных веществ в составе конечной лекарственной формы [18, 19].

Для исследования были выбраны анестетики на основе артикаина, содержащие эпинефрин в разведении 1:100 000 или 1:200 000: «Артикаин-Бинергия», «Брилокаин», «Артикаин Инибса», «Ораблок», «Примакаин», «Септанест» с адреналином, «Убистезин» и «Ультракаин» с адреналином, по которым получены данные из их аналитических паспортов или из научной литературы [20].

В нашем эксперименте мы использовали математический подход для расчета соотношения ионизированной и неионизированной форм препаратов-анестетиков, находящихся в различных биожидкостях и тканях человека.

На основании pH растворов этих анестетиков и данных кислотности сред, встречаемых в стоматологии, рассчитаны средние величины их водородного показателя и процентный состав ионизированной и неионизированной форм анестетика с учетом, что константа ионизации (рК_а) основания (в данном случае рК_а артикаина равна 7,8) определяется на основании уравнения Дж. Кларка и Д.Д. Перрена:

pK_a = pH + lg [BH⁺] / [B], (1)

где K_a — константа ионизации кислоты ВН⁺, сопряженной основанию В.

Откуда:

B = 100 / [1+10^(pKa−pH)] (2)

По уравнению 2 были рассчитаны величины процента ионизации анестетиков в зависимости от значений pH и рК_а.

По сведениям, взятым из инструкций по применению лекарственных препаратов, произведен анализ состава и роли вспомогательных веществ выбранных анестетиков на основании литературных источников, опубликованных российскими и зарубежными учеными за последние годы.

Результаты и обсуждение

МА, содержащие артикаин, являются по своей химической природе основаниями, которые, подвергаясь гидролизу, реализуют свой непосредственный эффект в зоне воздействия в виде обратимого нарушения возбуждения нервных клеток и прекращения болевой импульсации на определенный период времени, пролонгация которого зависит от дозы введенного искусственного адреналина.

Вспомогательные компоненты, входящие в состав МА, используются и для улучшения свойств, и для повышения стабильности местноанестезирующих растворов. При сопоставлении некоторых характеристик содержащих артикаин лекарственных форм местноанестизирующих веществ, в составе которых присутствует эпинефрин, выявлены разные значения pH растворов в зависимости от его концентрации, это объясняется тем, что адреналин по своей сути тоже является основанием, которое надо удерживать от гидролиза (табл. 1). Чем ниже pH в лекарственной форме содержащего артикаин препарата, тем больше, согласно математическому расчету по уравнению Дж. Кларка и Д.Д. Перрена, процент стабильной ионизированной формы МА.

Таблица 1. Изменение соотношения ионной и свободной форм местных анестетиков в зависимости от pH готового раствора

Примечание. МА — местный анестетик; * — с эпинефрином 1:200 000; ** — с эпинефрином 1:100 000; [МА]⁺ — ионная форма местного анестетика; [МА] — свободная (неионная) форма местного анестетика; из аналитических паспортов — выделено зеленым цветом; по данным литературы — выделено желтым цветом.

Полный анализ состава вспомогательных веществ в содержащих артикаин анестетиках с добавлением эпинефрина 1:100 000 или 1:200 000 показал, что во всех местноанестезирующих препаратах присутствуют не только вещества, стабилизирующие синтетический адреналин (сульфиты, дисульфиты (синоним: пиросульфиты натрия)) (табл. 2). Роль каждого дополнительного компонента, входящего в состав препарата, отражена в табл. 3.

Таблица 2. Вспомогательные вещества, входящие в состав содержащих артикаин местных анестетиков

Примечание. МА — местный анестетик; * — с эпинефрином 1:200 000; ** — с эпинефрином 1:100 000; (+) — присутствует.

Таблица 3. Роль вспомогательных веществ в составе инъекционных лекарственных форм анестетиков

Примечание. ЛВ — лекарственное вещество; АО — антиокислители (антиоксиданты).

Сложность оценки эффективности того или иного местноанестезирующего препарата на основе артикаина заключается в том, что он труднопрогнозируемо гидролизуется: в организме при взаимодействии с биологическими жидкостями внутриклеточных и внеклеточных пространств, кровью, лимфой из-за их смешивания происходят локальные изменения pH в зоне введения анестетика и меняется соотношение между ионизированной и неионизированной формами [21].

Исходя из данных, отраженных в табл. 4, видно, что многие препараты-анестетики имеют близкие расчетные показатели ионизированной и неионизированной форм. При физиологическом значении pH среды вне воспалительного процесса наиболее высокие показатели содержания стабильной формы анестетика (более 99,5%) получены в порядке убывания у лекарственных форм МА: «Брилокаин», «Ультракаин**», «Ультракаин*», «Примакаин», «Артикаин Инибса**». При введении препаратов в зону, где потенциально pH среды ниже, что может наблюдаться не только при воспалительных процессах, но и на фоне чрезмерной работы жевательной группы мышц (патология прикуса, бруксизм), наиболее высокие показатели ионизированной формы анестетика (99,9% и более) выявлены в порядке убывания у препаратов: «Брилокаин», «Ультракаин**», «Ультракаин*», «Артикаин Инибса**», «Примакаин», «Ороблок», «Артикаин Инибса*», «Убистезин».

Таблица 4. Изменение соотношения ионной и свободной форм местных анестетиков в зависимости от pH раствора и зоны введения

Примечание. МА — местный анестетик; * — с эпинефрином 1:200 000; ** — с эпинефрином 1:100 000, ср. pH’ — среднее значение pH в зоне после введения МА; [МА]⁺ — ионная форма местного анестетика; [МА] — свободная (неионная) форма местного анестетика.

Однако конечный выбор и целесообразность назначения препарата будут связаны и с совпадением расчетной доли ионизированной/неионизированной форм, и с реальным соотношением их в тканях и биожидкостях пациента, на что также влияют и другие факторы: плотность, концентрация раствора, состояние органов, участвующих в метаболизме [21]. В связи с этим большое значение приобретает оценка роли и взаимоотношения вспомогательных веществ в составе лекарственной формы [22—24]. В частности, в препарате «Артикаин Инибса» среди прочих вспомогательных веществ имеется слабая трикарбоновая гидроксикислота, метаболит важнейшего процесса в организме человека цикла трикарбоновых кислот, — лимонная кислота (табл. 2).

Лимонная кислота является слабой органической кислотой, которая может эффективно поддерживать pH от 3 до 6,2. Буферные свойства лимонной кислоты и ее соли нужны как для поддержания pH самого препарата, так и для поддержания химического равновесия между ионизированной и неионизированной формами лекарственного средства при попадании в биосистемы (см. рисунок).

Взаимодействие лимонной кислоты с гидроксидом натрия с образованием кислой соли (дигидроцитрата натрия) при соотношении кислоты и основания 1:1.

Это отличие по составу препарата «Артикаин Инибса» от других препаратов придает ему большую стабильность и возможность иметь более прогнозируемый фармакологический эффект, так как в нем, по сути, создан буфер, состоящий из слабой органической кислоты и ее соли. Таким образом, в препарате достигается образование буферной системы, которая представляет собой смесь слабой кислоты и ее сопряженного основания. pH буферной системы практически не изменяется, когда к данному МА добавляются небольшие количества кислоты или щелочи. Это делает крайне важным использование цитрата не только как консерванта, но и как компонента буферных систем в составе лекарственных форм анестетиков, значение pH которых должно поддерживаться на определенном постоянном уровне, как in vitro, так и in vivo [22—24].

Так, в исследовании М.Ю. Исфандиева и соавт. (2016), проведенном на 40 соматически здоровых пациентах, распределенных поровну в основную группу, пациенты которой получали при удалении зубов для обезболивания препарат «Артикаин Инибса», и в группу контроля, пациентам которой вводили препарат «Ультракаин Д-С форте», было показано, что обезболивающий эффект был высоким в обеих группах. Однако у больных контрольной группы в 4 раза чаще наблюдались вегетативные реакции, выражавшиеся в виде появления дрожи во всем теле, в 8 случаях это сопровождалось выраженной тахикардией и появлением холодного пота, а у 5 человек также отмечалось чувство жара и тошноты. В связи с этим авторы пришли к заключению, что препарат «Артикаин Инибса» обладает более мягким клиническим действием по сравнению с препаратом «Ультракаин Д-С форте» при равной эффективности их применения для обезболивания [29].

В научной работе И.Н. Костиной и соавт. (2020) было доказано, что применяемые в стоматологической практике МА, имеющие в своем составе одни и те же действующие вещества и используемые в одинаковой дозе, но выпущенные разными производителями, неравнозначны по терапевтической эффективности в связи с различием физико-химических свойств препаратов, что изменяет их биодоступность, скорость всасывания, распространение и выведение из организма. При этом анестетики с более низкими значениями pH обладают лучшим анестезирующим эффектом, время наступления, выраженность и продолжительность которого напрямую зависит не только от биологических, но и от химико-фармацевтических факторов, что и влияет на выбор препарата для использования в разных клинических ситуациях [23].

Многие исследователи осторожно относятся к таким вспомогательным компонентам анестетиков, как дисульфиты натрия или калия, парабены и ЭДТА, в связи с тем, что они способны провоцировать развитие неблагоприятных реакций на МА [25—28, 30—34]. В исследовательской работе О.Н. Чибисовой и соавт. (2022) проводилась оценка гиперчувствительности к готовой форме местноанестезирующих препаратов «Сканданест», «Лидокаин», «Ультракаин Д», «Ультракаин Д-С», «Ультракаин Д-С форте» и «Артикаин Инибса» на основании теста активации базофилов in vitro у 106 пациентов. Среди МА артикаинового ряда, содержащих эпинефрин, самый низкий уровень позитивности активации базофилов на лекарственный препарат был на «Артикаин Инибса» (10,7%), а самый высокий — на «Ультракаин Д-С форте» (24,1%), несмотря на то что обе лекарственные формы не содержат парабенов и ЭДТА (табл. 2). Соответственно, наименьшая сенсибилизация in vitro также наблюдалась у препарата «Артикаин Инибса» [35].

Впрочем, в исследовании М.В. Громовик и соавт. (2019) было показано, что вспомогательные вещества, применяемые в анестетиках, практически не вызывают аллергических реакций, а развивающиеся нежелательные реакции, как правило, обусловлены повышенным уровнем ситуативной тревожности или недиагностированной артериальной гипертензией [36].

Заключение

Несмотря на продолжающиеся исследования различных свойств и параметров эффективности местных анестетиков, окончательного, однозначного мнения на этот счет не существует. Это связано с тем, что провести полный спектр исследований, которые могли бы раскрыть все механизмы и факторы, влияющие на местные анестетики в реальных биологических средах, очень сложно. Единым в данном вопросе является то, что не только активно действующие вещества местных анестетиков, но и их вспомогательные компоненты, а также их взаимоотношение в готовых растворах и трансформация в среде организма, куда они введены, играют огромную роль в формировании конечного результата — в проявлении эффективности лекарственной формы местного анестетика, выпущенного определенным производителем. С точки зрения стабильности буферных систем взаимоотношение вспомогательных компонентов в лекарственной форме содержащего артикаин местного анестетика «Артикаин Инибса», а именно хлористоводородной кислоты и лимонной кислоты, является более физиологичным и наиболее благоприятным вариантом для использования на практике, что подтверждается клиническими исследованиями.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.