Введение

В настоящее время является актуальным использование моноклональных антител в неврологии. Недавние достижения в изучении проблемы головной боли расширили понимание роли кальцитонин-ген-родственного пептида (calcitonin gene-related peptide — CGRP) в генезе цефалгии. Патофизиологический путь CGRP играет важную роль не только при мигрени, но и при кластерных, посттравматических головных болях, фибромиалгии и других болевых состояниях.

Мигрень — одно из наиболее распространенных неврологических заболеваний с высокой степенью прогрессирования и частотой поражения до 43% у женщин и 18% у мужчин [1, 2]. В клинической практике существует сложность дифференциальной диагностики мигрени с другими видами цефалгии, в частности с кластерной головной болью и головной болью напряжения. В связи с этим больные не получают патогенетическую терапию, что приводит к ранней инвалидизации пациентов [3, 4]. При этом страдают, как правило, люди молодого, трудоспособного возраста, что делает проблему не только социальной, но и экономической [1, 5].

Термин «эпизодическая мигрень» активно используется в клинической практике. Под эпизодической мигренью понимается головная боль, возникающая менее 15 дней в месяц и характеризующаяся болевым приступом умеренной или тяжелой интенсивности, преимущественно односторонней локализации [1, 6, 7].

В Международной классификации головной боли (International Classification of Headache Disorders — ICHD-3) выделяют эпизодическую форму мигрени без ауры, которая определяется как головная боль, проявляющаяся периодически повторяющимися атаками продолжительностью 4—72 ч и характеризующаяся пульсирующим болевым приступом средней или высокой интенсивности, преимущественно односторонней локализации [8]. Пациенты с таким видом цефалгии нуждаются в снижении частоты приступов, минимизации рисков прогрессирования и хронизации.

На сегодняшний день лечение эпизодической мигрени направлено на облегчение приступа головной боли и удлинение межприступного периода. Для купирования приступов используют препараты из группы нестероидных противовоспалительных средств, триптаны и анальгетики. К разрешенным профилактическим препаратам относятся антиконвульсанты, бета-блокаторы, антагонисты рецепторов ангиотензина II [9—11]. Описанные в клинических рекомендациях (2021) методы лечения эффективны не у всех пациентов, ряд препаратов имеет большой спектр противопоказаний, связанный с сердечно-сосудистыми и иными заболеваниями [12]. В одном исследовании сообщалось, что 50% пациентов не были удовлетворены результатами текущей терапии, примерно 80% пациентов рассматривали бы другое лечение для купирования головной боли [13].

В связи с неэффективностью обезболивающей терапии пациенты начинают вести бесконтрольный прием лекарственных средств, принимают препараты более 15 дней в месяц, что влечет за собой развитие лекарственно-индуцированной, или абузусной, головной боли, обусловливающей утяжеление состояния [14]. Это диктует необходимость искать новые методы лечения и профилактики мигрени с целью повышения качества жизни больных.

Цель исследования — провести анализ данных современных источников литературы отечественных и зарубежных авторов за 2012—2022 гг., касающихся применения моноклональных антител к лиганду и рецептору кальцитонин-ген-родственного пептида при эпизодической мигрени.

Материал и методы

Проведен обзор 38 современных источников литературы отечественных и зарубежных авторов за последние 10 лет (2012—2022 гг.), включающий актуальную информацию об эпизодической мигрени, современных подходах к ее лечению и профилактике.

Результаты

Согласно тригеминоваскулярной теории, приступ мигрени развивается за счет активации тройничного нерва, после чего происходит высвобождение нейропептидов, таких как вещество P, нейрокинин A и CGRP. Они в свою очередь передают болевые импульсы в хвостатое ядро, таламус, а оттуда — к высшим корковым болевым центрам головного мозга.

Рецептор CGRP обнаружен как в периферических, так и в центральных нейронах, поэтому стал основной мишенью терапии мигрени — как для купирования острых приступов, так и для профилактики. Крупномолекулярные антагонисты рецепторов CGRP блокируют высвобождение нейропептида на различных уровнях ноцицептивного пути, тем самым ингибируют вазодилатацию и нейрогенное воспаление [15—17].

Эксперты давно обсуждают необходимость новых вариантов лечения мигрени, особенно из-за возможных противопоказаний, побочных эффектов и непереносимости доступных в настоящее время методов лечения. Новые препараты моноклональных антител могут найти место в терапии, обладают более благоприятным профилем безопасности и переносимости, а также способны воздействовать на различные звенья патогенеза патологического процесса [18].

Моноклональные антитела к рецептору и лиганду CGRP — это новейшие препараты профилактической терапии, доказавшие эффективность и безопасность во многих независимых рандомизированных контрольных исследованиях. К таким препаратам относятся эптинезумаб, фреманезумаб, галканезумаб, являющиеся антителами к лиганду CGRP, и эренумаб, являющийся антителом к рецептору CGRP.

B. Raffaelli и соавт. (2019) опубликовали свое экспертное заключение по биологической терапии моноклональными антителами при мигрени, где говорится, что все четыре препарата (эптинезумаб, фреманезумаб, галканезумаб, эренумаб) продемонстрировали отличный профиль безопасности, переносимости и эффективности у пациентов как с эпизодической, так и с хронической мигренью [19]. При этом происходило сокращение ежемесячных дней с мигренью по сравнению с использованием плацебо на 2,8 дня, а также не наблюдалось сердечно-сосудистых, иммунологических и других осложнений. Авторы подчеркивают, что нет причин, по которым эти препараты не должны стать терапией первой линии. Вскоре препараты фреманезумаб, галканезумаб и эренумаб были одобрены в США и Европе [19].

P. Goadsby и соавт. (2017) проанализировали данные двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования эффективности и безопасности эренумаба, в котором приняли участие 955 взрослых пациентов. Каждый месяц у них было в среднем 8,3 дня с мигренью. 317 пациентов были включены в группу эренумаба 70 мг, 319 — в группу эренумаба 140 мг, 319 — в группу плацебо. После инъекций 1 раз в месяц в течение 6 мес количество дней с головной болью в месяц сократилось на 3,2 дня в группе эренумаба 70 мг, на 3,7 дня в группе эренумаба 140 мг и на 1,8 дня в группе плацебо (p<0,001 для каждой группы по сравнению с группой плацебо). Это говорит о том, что эренумаб, вводимый подкожно 1 раз в месяц в дозе 70 или 140 мг, значительно снижает частоту приступов мигрени и улучшает качество жизни [20].

В исследовании D. Dodick (2018) 286 пациентов с эпизодической мигренью получали эренумаб 1 раз в месяц в дозе 70 мг, а 291 — 1 раз в месяц инъекции плацебо. После 12-недельной фазы рандомизированного двойного слепого исследования среднее количество дней с мигренью по сравнению с исходным уровнем 8,3 дня уменьшилось на 2,9 дня в группе эренумаба 70 мг и на 1,8 дня в группе плацебо. Сокращение количества дней с мигренью в месяц на 50% и более было достигнуто у 114 (39,7%) пациентов в группе эренумаба 70 мг и у 86 (29,5%) — в группе плацебо [21].

K. Hirata и соавт. (2022) приводят данные успешного лечения 670 пациентов с мигренью, проживающих в Японии. В исследовании применялись препараты из группы моноклональных антител к CGRP. Результаты оценивались на 1-й и 2-й неделях. Авторы сообщают, что лечение указанными препаратами значительно снижало количество еженедельных дней с мигренью по сравнению с использованием плацебо; развитие положительного эффекта от применения указанных препаратов произошло уже на 1-й неделе лечения [22].

Л.А. Добрынина и соавт. (2022) провели проспективное нерандомизированное открытое исследование эффективности и безопасности эренумаба в терапии мигрени. В него были включены 35 пациентов с эпизодической мигренью. Лечение производилось препаратом эренумаб в дозировке 70 мг. Результаты работы показывают прогрессирующее сокращение дней мигрени в месяц в результате терапии эренумабом, а также уменьшение числа пациентов, не ответивших на терапию эренумабом, в сравнении с количеством пациентов, получавших терапию препаратами других групп [23].

Г.Н. Бельская и соавт. (2022) провели исследование с участием 33 пациентов с эпизодической и хронической мигренью. Пациентам 1 раз в месяц вводился эренумаб в дозе 70 мг в течение 3 мес. За 1-й месяц терапии количество дней с головной болью снизилось вдвое у 48% пациентов, за 2-й месяц — у 53%, за 3-й месяц — у 51,5%. Авторами были показаны эффективность и безопасность использования эренумаба в амбулаторных условиях [24].

Несмотря на то что знания о роли белка CGRP скудны, известно, что он широко экспрессируется в структурах как периферической, так и центральной нервной системы. При его блокировании можно ожидать развития определенного спектра возможных побочных эффектов, но они в целом носят легкий и умеренный характер, а частота их встречаемости невысока. Важно отметить, что ни один из этих препаратов не проявляет гепатотоксичности [25, 26].

До сих пор не сообщалось о каких-либо центральных побочных эффектах моноклональных антител, что, возможно, связано с низкой вероятностью их проникновения через гематоэнцефалический барьер [15].

На сегодняшний день достоверно установлено, что CGRP модулирует нейротрансмиссию головной боли. Это мощный вазодилататор с выраженными ноцицептивными свойствами.

Данные клинических исследований в области профилактики мигрени подтверждают специфичность CGRP в патофизиологии мигрени и доказывают, что он играет важную роль в нейротрансмиссии боли. С другой стороны, установлена определенная сложность нейротрансмиссии, связанной с мигренью, в связи с чем CGRP не является единственной системой, которая опосредует сигналы, связанные с данным видом головной боли. Эти данные подвергают сомнению стопроцентную эффективность лечения эпизодической мигрени моноклональными антителами и побуждают к проведению дальнейших исследований.

Обсуждение

Существует несколько препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации, для профилактики мигрени. Выбор терапии у больных с цефалгией не является простым и основан на нескольких факторах, включая общую эффективность, переносимость и потенциал серьезных побочных эффектов медикаментозной терапии, сопутствующие заболевания. Учеными был представлен новый класс препаратов от мигрени — моноклональные антитела против пептида, связанного с геном кальцитонина, или его рецептора. CGRP играет важную роль в патофизиологии мигрени, блокировка его рецептора успешно сказывается на профилактической терапии. При применении этих препаратов у больных значительно уменьшается количество ежемесячных дней с мигренью, что положительно влияет на повседневную жизнь таких пациентов [27].

Хотя моноклональные антитела представляют собой относительно новый класс средств для профилактики мигрени, они обладают сравнимой или даже превосходящей эффективностью в сопоставлении с применяемыми в настоящее время медикаментозными средствами, согласно данным исследования HER-MES (Head-to-head study of erenumab against topiramate — Migraine study to assess tolerability and efficacy in a patient-centred setting) [28, 29]. Кроме того, эффективность моноклональных антител к CGRP подтверждена несколькими рандомизированными клиническими испытаниями, в каждом из которых участвовали большое число пациентов [30—34]. Еще одним преимуществом данной группы препаратов являются минимальное количество побочных эффектов (согласно инструкции к лекарственным препаратам) и хорошая переносимость [34, 35]. Необходимы дальнейшие исследования в данном направлении [36].

Заключение

Эпизодическая мигрень является важной проблемой как в России, так и в других странах. Актуальность работы подтверждается высокой распространенностью мигрени, финансовыми затратами, выраженным нарушением качества жизни пациентов с мигренью. На сегодняшний день применяемые для лечения мигрени препараты не всегда эффективны и иногда могут сопровождаться различными нежелательными реакциями. В связи с этим применение моноклональных антител к лиганду и рецептору CGRP — это перспективный метод терапии мигрени. Внедрение моноклональных антител в неврологическую практику все еще остается в значительной степени недооценено, так как профилактика мигрени данными препаратами является дорогостоящей и доступной не для всех пациентов, хотя существующая практика показывает широкую предназначенность и эффективность моноклональных антител к лиганду и рецептору CGRP [34, 37, 38]. Это требует дальнейших исследований в данном направлении с целью повышения качества жизни пациентов с мигренью.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.