Ткаченко Е.А.

ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России

Эльканов Р.А.

ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России

Раевская А.И.

ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет»

Вышлова И.А.

ФГОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России

Карпов С.М.

ФГОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России

Анализ применения моноклональных антител к рецептору кальцитонин-ген-родственного пептида при эпизодической мигрени на примере препарата эренумаб

Авторы:

Ткаченко Е.А., Эльканов Р.А., Раевская А.И., Вышлова И.А., Карпов С.М.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский журнал боли. 2023;21(1): 73‑77

Прочитано: 3287 раз


Как цитировать:

Ткаченко Е.А., Эльканов Р.А., Раевская А.И., Вышлова И.А., Карпов С.М. Анализ применения моноклональных антител к рецептору кальцитонин-ген-родственного пептида при эпизодической мигрени на примере препарата эренумаб. Российский журнал боли. 2023;21(1):73‑77.
Tkachenko EA, Elkanov RA, Raevskaya AI, Vyshlova IA, Karpov SM. Monoclonal antibodies to calcitonin gene-related peptide receptor for episodic migraine on the example of erenumab. Russian Journal of Pain. 2023;21(1):73‑77. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/pain20232101173

Рекомендуем статьи по данной теме:
Окис­ли­тель­ный стресс в па­то­ге­не­зе хро­ни­чес­кой го­лов­ной бо­ли. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(10):35-40
Связь про­дук­тов пи­та­ния и ком­по­нен­тов пи­щи с час­то­той прис­ту­пов миг­ре­ни. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(12):30-35
Биохи­ми­чес­кие осо­бен­нос­ти па­то­ге­не­за миг­ре­ни. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2025;(4):21-26

Введение

В настоящее время является актуальным использование моноклональных антител в неврологии. Недавние достижения в изучении проблемы головной боли расширили понимание роли кальцитонин-ген-родственного пептида (calcitonin gene-related peptide — CGRP) в генезе цефалгии. Патофизиологический путь CGRP играет важную роль не только при мигрени, но и при кластерных, посттравматических головных болях, фибромиалгии и других болевых состояниях.

Мигрень — одно из наиболее распространенных неврологических заболеваний с высокой степенью прогрессирования и частотой поражения до 43% у женщин и 18% у мужчин [1, 2]. В клинической практике существует сложность дифференциальной диагностики мигрени с другими видами цефалгии, в частности с кластерной головной болью и головной болью напряжения. В связи с этим больные не получают патогенетическую терапию, что приводит к ранней инвалидизации пациентов [3, 4]. При этом страдают, как правило, люди молодого, трудоспособного возраста, что делает проблему не только социальной, но и экономической [1, 5].

Термин «эпизодическая мигрень» активно используется в клинической практике. Под эпизодической мигренью понимается головная боль, возникающая менее 15 дней в месяц и характеризующаяся болевым приступом умеренной или тяжелой интенсивности, преимущественно односторонней локализации [1, 6, 7].

В Международной классификации головной боли (International Classification of Headache Disorders — ICHD-3) выделяют эпизодическую форму мигрени без ауры, которая определяется как головная боль, проявляющаяся периодически повторяющимися атаками продолжительностью 4—72 ч и характеризующаяся пульсирующим болевым приступом средней или высокой интенсивности, преимущественно односторонней локализации [8]. Пациенты с таким видом цефалгии нуждаются в снижении частоты приступов, минимизации рисков прогрессирования и хронизации.

На сегодняшний день лечение эпизодической мигрени направлено на облегчение приступа головной боли и удлинение межприступного периода. Для купирования приступов используют препараты из группы нестероидных противовоспалительных средств, триптаны и анальгетики. К разрешенным профилактическим препаратам относятся антиконвульсанты, бета-блокаторы, антагонисты рецепторов ангиотензина II [9—11]. Описанные в клинических рекомендациях (2021) методы лечения эффективны не у всех пациентов, ряд препаратов имеет большой спектр противопоказаний, связанный с сердечно-сосудистыми и иными заболеваниями [12]. В одном исследовании сообщалось, что 50% пациентов не были удовлетворены результатами текущей терапии, примерно 80% пациентов рассматривали бы другое лечение для купирования головной боли [13].

В связи с неэффективностью обезболивающей терапии пациенты начинают вести бесконтрольный прием лекарственных средств, принимают препараты более 15 дней в месяц, что влечет за собой развитие лекарственно-индуцированной, или абузусной, головной боли, обусловливающей утяжеление состояния [14]. Это диктует необходимость искать новые методы лечения и профилактики мигрени с целью повышения качества жизни больных.

Цель исследования — провести анализ данных современных источников литературы отечественных и зарубежных авторов за 2012—2022 гг., касающихся применения моноклональных антител к лиганду и рецептору кальцитонин-ген-родственного пептида при эпизодической мигрени.

Материал и методы

Проведен обзор 38 современных источников литературы отечественных и зарубежных авторов за последние 10 лет (2012—2022 гг.), включающий актуальную информацию об эпизодической мигрени, современных подходах к ее лечению и профилактике.

Результаты

Согласно тригеминоваскулярной теории, приступ мигрени развивается за счет активации тройничного нерва, после чего происходит высвобождение нейропептидов, таких как вещество P, нейрокинин A и CGRP. Они в свою очередь передают болевые импульсы в хвостатое ядро, таламус, а оттуда — к высшим корковым болевым центрам головного мозга.

Рецептор CGRP обнаружен как в периферических, так и в центральных нейронах, поэтому стал основной мишенью терапии мигрени — как для купирования острых приступов, так и для профилактики. Крупномолекулярные антагонисты рецепторов CGRP блокируют высвобождение нейропептида на различных уровнях ноцицептивного пути, тем самым ингибируют вазодилатацию и нейрогенное воспаление [15—17].

Эксперты давно обсуждают необходимость новых вариантов лечения мигрени, особенно из-за возможных противопоказаний, побочных эффектов и непереносимости доступных в настоящее время методов лечения. Новые препараты моноклональных антител могут найти место в терапии, обладают более благоприятным профилем безопасности и переносимости, а также способны воздействовать на различные звенья патогенеза патологического процесса [18].

Моноклональные антитела к рецептору и лиганду CGRP — это новейшие препараты профилактической терапии, доказавшие эффективность и безопасность во многих независимых рандомизированных контрольных исследованиях. К таким препаратам относятся эптинезумаб, фреманезумаб, галканезумаб, являющиеся антителами к лиганду CGRP, и эренумаб, являющийся антителом к рецептору CGRP.

B. Raffaelli и соавт. (2019) опубликовали свое экспертное заключение по биологической терапии моноклональными антителами при мигрени, где говорится, что все четыре препарата (эптинезумаб, фреманезумаб, галканезумаб, эренумаб) продемонстрировали отличный профиль безопасности, переносимости и эффективности у пациентов как с эпизодической, так и с хронической мигренью [19]. При этом происходило сокращение ежемесячных дней с мигренью по сравнению с использованием плацебо на 2,8 дня, а также не наблюдалось сердечно-сосудистых, иммунологических и других осложнений. Авторы подчеркивают, что нет причин, по которым эти препараты не должны стать терапией первой линии. Вскоре препараты фреманезумаб, галканезумаб и эренумаб были одобрены в США и Европе [19].

P. Goadsby и соавт. (2017) проанализировали данные двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования эффективности и безопасности эренумаба, в котором приняли участие 955 взрослых пациентов. Каждый месяц у них было в среднем 8,3 дня с мигренью. 317 пациентов были включены в группу эренумаба 70 мг, 319 — в группу эренумаба 140 мг, 319 — в группу плацебо. После инъекций 1 раз в месяц в течение 6 мес количество дней с головной болью в месяц сократилось на 3,2 дня в группе эренумаба 70 мг, на 3,7 дня в группе эренумаба 140 мг и на 1,8 дня в группе плацебо (p<0,001 для каждой группы по сравнению с группой плацебо). Это говорит о том, что эренумаб, вводимый подкожно 1 раз в месяц в дозе 70 или 140 мг, значительно снижает частоту приступов мигрени и улучшает качество жизни [20].

В исследовании D. Dodick (2018) 286 пациентов с эпизодической мигренью получали эренумаб 1 раз в месяц в дозе 70 мг, а 291 — 1 раз в месяц инъекции плацебо. После 12-недельной фазы рандомизированного двойного слепого исследования среднее количество дней с мигренью по сравнению с исходным уровнем 8,3 дня уменьшилось на 2,9 дня в группе эренумаба 70 мг и на 1,8 дня в группе плацебо. Сокращение количества дней с мигренью в месяц на 50% и более было достигнуто у 114 (39,7%) пациентов в группе эренумаба 70 мг и у 86 (29,5%) — в группе плацебо [21].

K. Hirata и соавт. (2022) приводят данные успешного лечения 670 пациентов с мигренью, проживающих в Японии. В исследовании применялись препараты из группы моноклональных антител к CGRP. Результаты оценивались на 1-й и 2-й неделях. Авторы сообщают, что лечение указанными препаратами значительно снижало количество еженедельных дней с мигренью по сравнению с использованием плацебо; развитие положительного эффекта от применения указанных препаратов произошло уже на 1-й неделе лечения [22].

Л.А. Добрынина и соавт. (2022) провели проспективное нерандомизированное открытое исследование эффективности и безопасности эренумаба в терапии мигрени. В него были включены 35 пациентов с эпизодической мигренью. Лечение производилось препаратом эренумаб в дозировке 70 мг. Результаты работы показывают прогрессирующее сокращение дней мигрени в месяц в результате терапии эренумабом, а также уменьшение числа пациентов, не ответивших на терапию эренумабом, в сравнении с количеством пациентов, получавших терапию препаратами других групп [23].

Г.Н. Бельская и соавт. (2022) провели исследование с участием 33 пациентов с эпизодической и хронической мигренью. Пациентам 1 раз в месяц вводился эренумаб в дозе 70 мг в течение 3 мес. За 1-й месяц терапии количество дней с головной болью снизилось вдвое у 48% пациентов, за 2-й месяц — у 53%, за 3-й месяц — у 51,5%. Авторами были показаны эффективность и безопасность использования эренумаба в амбулаторных условиях [24].

Несмотря на то что знания о роли белка CGRP скудны, известно, что он широко экспрессируется в структурах как периферической, так и центральной нервной системы. При его блокировании можно ожидать развития определенного спектра возможных побочных эффектов, но они в целом носят легкий и умеренный характер, а частота их встречаемости невысока. Важно отметить, что ни один из этих препаратов не проявляет гепатотоксичности [25, 26].

До сих пор не сообщалось о каких-либо центральных побочных эффектах моноклональных антител, что, возможно, связано с низкой вероятностью их проникновения через гематоэнцефалический барьер [15].

На сегодняшний день достоверно установлено, что CGRP модулирует нейротрансмиссию головной боли. Это мощный вазодилататор с выраженными ноцицептивными свойствами.

Данные клинических исследований в области профилактики мигрени подтверждают специфичность CGRP в патофизиологии мигрени и доказывают, что он играет важную роль в нейротрансмиссии боли. С другой стороны, установлена определенная сложность нейротрансмиссии, связанной с мигренью, в связи с чем CGRP не является единственной системой, которая опосредует сигналы, связанные с данным видом головной боли. Эти данные подвергают сомнению стопроцентную эффективность лечения эпизодической мигрени моноклональными антителами и побуждают к проведению дальнейших исследований.

Обсуждение

Существует несколько препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации, для профилактики мигрени. Выбор терапии у больных с цефалгией не является простым и основан на нескольких факторах, включая общую эффективность, переносимость и потенциал серьезных побочных эффектов медикаментозной терапии, сопутствующие заболевания. Учеными был представлен новый класс препаратов от мигрени — моноклональные антитела против пептида, связанного с геном кальцитонина, или его рецептора. CGRP играет важную роль в патофизиологии мигрени, блокировка его рецептора успешно сказывается на профилактической терапии. При применении этих препаратов у больных значительно уменьшается количество ежемесячных дней с мигренью, что положительно влияет на повседневную жизнь таких пациентов [27].

Хотя моноклональные антитела представляют собой относительно новый класс средств для профилактики мигрени, они обладают сравнимой или даже превосходящей эффективностью в сопоставлении с применяемыми в настоящее время медикаментозными средствами, согласно данным исследования HER-MES (Head-to-head study of erenumab against topiramate — Migraine study to assess tolerability and efficacy in a patient-centred setting) [28, 29]. Кроме того, эффективность моноклональных антител к CGRP подтверждена несколькими рандомизированными клиническими испытаниями, в каждом из которых участвовали большое число пациентов [30—34]. Еще одним преимуществом данной группы препаратов являются минимальное количество побочных эффектов (согласно инструкции к лекарственным препаратам) и хорошая переносимость [34, 35]. Необходимы дальнейшие исследования в данном направлении [36].

Заключение

Эпизодическая мигрень является важной проблемой как в России, так и в других странах. Актуальность работы подтверждается высокой распространенностью мигрени, финансовыми затратами, выраженным нарушением качества жизни пациентов с мигренью. На сегодняшний день применяемые для лечения мигрени препараты не всегда эффективны и иногда могут сопровождаться различными нежелательными реакциями. В связи с этим применение моноклональных антител к лиганду и рецептору CGRP — это перспективный метод терапии мигрени. Внедрение моноклональных антител в неврологическую практику все еще остается в значительной степени недооценено, так как профилактика мигрени данными препаратами является дорогостоящей и доступной не для всех пациентов, хотя существующая практика показывает широкую предназначенность и эффективность моноклональных антител к лиганду и рецептору CGRP [34, 37, 38]. Это требует дальнейших исследований в данном направлении с целью повышения качества жизни пациентов с мигренью.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература / References:

  1. Stewart WF, Wood C, Reed ML, Roy J, Lipton RB. Cumulative lifetime migraine incidence in women and men. Cephalalgia: an International Journal of Headache. 2008;28(11):1170-1178. https://doi.org/10.1111/j.1468-2982.2008.01666.x
  2. Puledda F, Shields K. Non-Pharmacological Approaches for Migraine. Neurotherapeutics. 2018;15(2):336-345.  https://doi.org/10.1007/s13311-018-0623-6
  3. Burch RC, Buse DC, Lipton RB. Migraine: Epidemiology, Burden, and Comorbidity. Neurol Clin. 2019;37(4):631-649.  https://doi.org/10.1016/j.ncl.2019.06.001
  4. Peters GL. Migraine overview and summary of current and emerging treatment options. Am J Manag Care. 2019;25(2):23-34. 
  5. GBD 2016 Headache Collaborators. Stovner LJ, Nichols E, Steiner TJ et al. Global, regional, and national burden of migraine and tension-type headache, 1990—2016: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2018;17(11):954-976.  https://doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30322-3
  6. Holland PR, Goadsby PJ. Targeted CGRP small molecule antagonists for acute migraine therapy. Neurotherapeutics. 2018;15(2):304-312.  https://doi.org/10.1007/s13311-018-0617-4
  7. Осипова В.В., Филатова Е.Г., Артеменко А.Р. и др. Краткие рекомендации российских экспертов по диагностике и лечению мигрени. РМЖ. 2017;9:556-562. 
  8. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018;38(1):1-211.  https://doi.org/10.1177/0333102417738202
  9. Robbins MS. Diagnosis and Management of Headache: A Review. JAMA. 2021;325(18):1874-1885. https://doi.org/10.1001/jama.2021.1640
  10. Решетько О.В., Гришин А.И. Инновационные лекарственные препараты для терапии первичных головных болей: мигрень. Качественная клиническая практика. 2019;2:95-104.  https://doi.org/10.24411/2588-0519-2019-10077
  11. Стародубцев А.И., Стародубцев А.А., Карпов С.М., Вышлова И.А. Купирование болевого синдрома при мигрени. Российский журнал боли. 2017;1(52):95-96. 
  12. Азимова Ю.Э., Амелин А.В., Алферова В.В., Артеменко А.Р., Ахмадеева Л.Р., Головачева В.А., Данилов А.Б., Екушева Е.В., Исагулян Э.Д., Корешкина М.И., Курушина О.В., Латышева Н.В., Лебедева Е.Р., Наприенко М.В., Осипова В.В., Павлов Н.А., Парфенов В.А., Рачин А.П., Сергеев А.В., Скоробогатых К.В., Табеева Г.Р., Филатова Е.Г. Клинические рекомендации «Мигрень». Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022;122(1-3):4-36.  https://doi.org/10.17116/jnevro20221220134
  13. Bigal ME, Serrano D, Buse D, Scher A, Stewart WF, Lipton RB. Acute migraine medications and evolution from episodic to chronic migraine: A longitudinal population-based study. Headache. 2008;48(8):1157-1168. https://doi.org/10.1111/j.1526-4610.2008.0121x
  14. Мещерина М.И. Клинико-патофизиологические характеристики головных болей, вызванных избыточным приемом лекарственных препаратов: Дис. ... д-ра мед. наук. 2013;150. 
  15. Caronna E, Starling AJ. Update on Calcitonin Gene-Related Peptide Antagonism in the Treatment of Migraine. Neurol Clin. 2021;39(1):1-19.  https://doi.org/10.1016/j.ncl.2020.09.001
  16. Edvinsson L. CGRP and migraine: from bench to bedside. Rev Neurol (Paris). 2021;177(7):785-790.  https://doi.org/10.1016/j.neurol.2021.06.003
  17. Iyengar S, Ossipov MH, Johnson KW. The role of CGRP in peripheral and central pain mechanisms including migraine. Pain. 2016;158:543-559.  https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000000831
  18. Jain S, Yuan H, Spare N, Silberstein SD. Erenumab in the treatment of migraine. Pain Manag. 2018;8(6):415-426.  https://doi.org/10.2217/pmt-2018-0037
  19. Raffaelli B, Neeb L, Reuter U. Monoclonal antibodies for the prevention of migraine. Expert Opin Biol Ther. 2019;19(12):1307-1317. https://doi.org/10.1080/14712598.2019.1671350
  20. Goadsby PJ, Reuter U, Hallström Y, Broessner G, Bonner JH, Zhang F, et al. A controlled trial of erenumab for episodic migraine. N Engl J Med. 2017;377:2123-2132. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1705848
  21. Dodick DW. A Phase-by-Phase Review of Migraine Pathophysiology. Headache. 2018;58(S1):4-16.  https://doi.org/10.1111/head.13300
  22. Hirata K, Takeshima T, Sakai F, et al. Early onset of efficacy with erenumab for migraine prevention in Japanese patients: Analysis of two randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Brain Behav. 2022;12(3):25-26.  https://doi.org/10.1002/brb3.2526
  23. Добрынина Л.А., Губанова М.В., Белопасова А.В., Байдина Е.В., Афанасьев М.А. Эффективность и безопасность эренумаба у пациентов с частой эпизодической мигренью по данным российского исследования реальной клинической практики Научного центра неврологии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022;122(2):74-80.  https://doi.org/10.17116/jnevro202212202174
  24. Бельская Г.Н., Кирьянова Е.А., Красников А.В., Прокопович М.Е., Сахарова Е.В. Результаты оценки эффективности эренумаба в амбулаторной практике невролога. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022;122(7):74-80.  https://doi.org/10.17116/jnevro202212207174
  25. Ankrom W, Bondiskey P, Li CC, et al. Ubrogepant Is Not Associated With Clinically Meaningful Elevations of Alanine Aminotransferase in Healthy Adult Males. Clin Transl Sci. 2020;13(3):462-472.  https://doi.org/10.1111/cts.12728
  26. Smith B, Rowe J, Watkins PB, et al. Mechanistic Investigations Support Liver Safety of Ubrogepant. Toxicol Sci. 2020;177(1):84-93.  https://doi.org/10.1093/toxsci/kfaa093
  27. Ornello R, Casalena A, Frattale I, et al. Conversion from chronic to episodic migraine in patients treated with erenumab: real-life data from an Italian region. J Headache Pain. 2020;21(1):102-109.  https://doi.org/10.1186/s10194-020-01171-w
  28. Reuter U, Ehrlich M, Gendolla A, et al. Erenumab versus topiramate for the prevention of migraine — a randomised, double-blind, active-controlled phase 4 trial. Cephalalgia. 2022;42(2):108-118.  https://doi.org/10.1177/03331024211053571
  29. Vandervorst F, Van Deun L, Van Dycke A, Paemeleire K, Reuter U, Schoenen J, Versijpt J. CGRP monoclonal antibodies in migraine: An efficacy and tolerability comparison with standard prophylactic drugs. J Headache Pain. 2021;22(1):128.  https://doi.org/10.1186/s10194-021-01335-2
  30. Ashina M, Goadsby PJ, Dodick DW, et al. Assessment of Erenumab Safety and Efficacy in Patients With Migraine With and Without Aura: A Secondary Analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Neurol. 2022;79(2):159-168.  https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2021.4678
  31. Dodick DW, Ashina M, Brandes JL, Kudrow D, Lanteri-Minet M, Osipova V, et al. ARISE: A Phase 3 randomized trial of erenumab for episodic migraine. Cephalalgia. 2018;38:1026-1037. https://doi.org/10.1177/0333102418759786
  32. Reuter U, Goadsby PJ, Lanteri-Minet M, et al. Efficacy and tolerability of erenumab in patients with episodic migraine in whom two-to-four previous preventive treatments were unsuccessful: A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b study. Lancet. 2018;392(10161):2280-2287. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32534-0
  33. Schoenen J, Manise M, Nonis R, Gérard P, Timmermans G. Monoclonal antibodies blocking CGRP transmission: An update on their added value in migraine prevention. Rev Neurol (Paris). 2020;176(10):788-803.  https://doi.org/10.1016/j.neurol.2020.04.027
  34. Tepper S, Ashina M, Reuter U, Brandes JL, Doležil D, Silberstein S, et al. Safety and efficacy of erenumab for preventive treatment of chronic migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Neurol. 2017;16:425-434.  https://doi.org/10.1016/S1474-4422(17)30083-2
  35. Ornello R, Baraldi C, Guerzoni S, et al. Gender Differences in 3-Month Outcomes of Erenumab Treatment-Study on Efficacy and Safety of Treatment With Erenumab in Men. Front Neurol. 2021;12:774341. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.774341
  36. Drellia K, Kokoti L, Deligianni CI, Papadopoulos D, Mitsikostas DD. Anti-CGRP monoclonal antibodies for migraine prevention: A systematic review and likelihood to help or harm analysis [published correction appears in Cephalalgia. 2022;42(1):90]. Cephalalgia. 2021;41(7):851-864.  https://doi.org/10.1177/0333102421989601
  37. Fang J, Korrer S, Johnson JC, et al. Real-World Trends in Characteristics of Patients with Migraine Newly Initiated on Erenumab in the USA: A Retrospective Analysis. Adv Ther. 2021;38(6):2921-2934. https://doi.org/10.1007/s12325-021-01677-y
  38. Shibata M. Application of CGRP-Related Monoclonal Antibodies in Migraine Management. Brain Nerve. 2021;73(4):327-337.  https://doi.org/10.11477/mf.1416201763

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.