Нервная система участвует в быстрой обработке различных повреждающих стимулов и координирует комплекс защитных механизмов. Деятельность иммунной системы направлена на элиминацию различных вредоносных факторов при помощи иммунных клеток и молекул. Обе эти системы тесно взаимодействуют, согласовывая местные и системные реакции и принимая участие в поддержании гомеостаза в ответ на острое повреждение ткани. Эта коммуникация обусловлена целым рядом иммунных клеток, нейротрансмиттеров и цитокинов, которые обеспечивают двунаправленное взаимодействие этих систем. Взгляд на нервную и иммунную системы как на единое целое дает новые представления в понимании и управлении острыми воспалительными процессами и связанной с ними активацией нейронов [1, 2].

Острое воспаление сопровождается рядом симптомов, ведущим из которых в клиническом плане является болевой синдром [3, 4]. В пересмотренном протоколе боль определяют так: «Боль — неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с действительным или возможным повреждением тканей или схожее с таковым переживанием» [5]. Различают ноцицептивную и патологическую боль [3]. При этом острую воспалительную боль относят к самостоятельной форме боли [6—9].

Острая воспалительная боль выступает маркером реального повреждения клеток организма. Установлено значительное разнообразие механо-, термо- и хемоноцицепторов, активация которых приводит к инициации болевого возбуждения [10]. В обеспечении проведения болевой информации от ноцицепторов принимают участие экспрессируемые на них потенциалзависимые и лигандуправляемые ионные каналы, среди которых выделяют TRPV1, TRPA1 (семейство катионных каналов с транзиторным рецепторным потенциалом, ваниллоидные и анкириновые 1-го типа соответственно), Na_v1.7, Na_v1.8 и Na_v1.9 (натриевые потенциалзависимые ионные каналы 7-го, 8-го и 9-го типов соответственно) [11]. Ноцицептивные сигналы по чувствительному нейрону через задний корешок входят в задние рога спинного мозга [4, 12]. Далее происходит переключение путей на контралатеральную сторону и в составе восходящих проводящих трактов (спиноталамического, а также спиноретикулярного и спиномезенцефалического) возбуждение достигает специфических или неспецифических ядер таламуса либо других подкорковых структур головного мозга [4]. После переключения на таламическом уровне ноцицептивные стимулы доходят до лимбических структур (миндалины, гиппокампа, свода, перегородки, энторинальной коры) или коры полушарий большого мозга в соматосенсорную зону I и II (от специфических и неспецифических ядер таламуса соответственно) [4, 13, 14]. Кроме того, высшее интегративное звено ноцицептивной системы составляют кора островка, передняя область поясной извилины, префронтальная кора и задняя область теменной коры [4]. Помимо собственных проводящих ноцицептивных путей возбуждение переходит на симпатический отдел автономной нервной системы, повышается синаптический и плазматический уровни норадреналина и адреналина, а также плазматический уровень кортизола [15]. Такая организация ноцицептивной системы в условиях острого повреждения обеспечивает интегративную реакцию организма. Реализация этой реакции обеспечивается вовлечением различных компонентов: перцептуального, двигательного, вегетативного, эмоционального, когнитивного и иммунного [16], который является одним из ведущих [17]. В ответ на повреждение ткани клетки иммунной системы начинают высвобождать медиаторы, которые модулируют активность ноцицептивных нейронов, что сопровождается изменением как болевой чувствительности, так и активности нейронов на разных уровнях проведения болевой информации [18]. В свою очередь, ноцицептивные нейроны высвобождают нейропептиды и нейротрансмиттеры, которые оказывают влияние на клетки как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа, модулируя их функцию [18]. Таким образом, передача ноцицептивной информации имеет свое отражение в специфике иммунных реакций. Выявление и изучение нейроиммунных факторов возникновения, проведения и обработки ноцицептивной информации при острой воспалительной боли необходимо для понимания процессов, лежащих в ее основе. Исследование вышеуказанных факторов является перспективным в плане разработки новых терапевтических мишеней как для ее купирования, так и для предотвращения.

Данный обзор посвящен анализу современных научных представлений о двунаправленных нейроиммунных взаимодействиях, лежащих в основе проведения ноцицептивной информации при острой воспалительной боли.

Рецепторы и каналы, участвующие в проведении первичного ноцицептивного сигнала

В ответ на повреждение клеток афферентные ноцицептивные нейроны экспрессируют специфические рецепторы A₂ (к аденозину), ASIC3/TRPV1 (к ионам H⁺), mGluR_1,5/iGluRB (к глутамату), TNFR1 (к фактору некроза опухоли α (TNFα)), IL-1βR (к интерлейкину-1β (IL-1β)), IL-6R (к интерлейкину-6 (IL-6)) [20]. Также усиливается экспрессия таких специфических рецепторов, как EP₁—EP₄ (к простагландину E₂ (PGE₂)), BLT1 (к лейкотриену B₄ (LTB₄)), TrkA (к фактору роста нервов (NGF)), B1R/B2R (к брадикинину) [21, 22]. Кроме того, в активации ноцицепторов принимают участие специфические рецепторы H₁ (к гистамину), 5-HT_2A/5-HT₃ (к серотонину (5-HT)), CB₁ (к 2-арахидоноил-глицерину), P2X₃ (к аденозинтрифосфату (ATP)) и для веществ, выделяемых тучными клетками в очаге повреждения [23, 24].

Медиаторы воспаления в очаге повреждения активируют сигнальные каскады, инициирующие фосфорилирование лигандуправляемых (TRPV1 и TRPA1), а также модификацию электроуправляемых (Na_v1.7, Na_v1.8, Na_v1.9) натриевых каналов через фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K), протеинкиназу A (PKA), митоген-активируемую протеинкиназу p38 и коактиватор стероидного рецептора (SRC) [11]. Каналы TRPV4 (семейство катионных каналов с транзиторным рецепторным потенциалом, ваниллоидные 4-го типа) участвуют в развитии гипералгезии на механические стимулы. Активация ноцицепторов реализуется при участии веществ, вовлекаемых в развитие острой воспалительной боли: это брадикинин, субстанция P, гистамин, PGE2, серотонин через сигналинг циклического аденозинмонофосфата — протеинкиназы A (cAMP-PKA) и протеинкиназы C (PKC) [24]. Далее происходит изменение проницаемости мембраны и, как следствие, активация проведения ноцицептивного возбуждения [25]. Особую роль в передаче ноцицептивных сигналов при острой воспалительной боли отводят потенциалзависимым кальциевым каналам (VGCC) Ca_v3.1—3.3 [26].

Повреждение клеток и острое воспаление провоцируют изменения процессов транскрипции в афферентных нейронах спинномозгового ганглия с повышенной регуляцией каналов с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) или других молекул-трансдукторов ноцицептивного возбуждения [27].

Иммунные клетки и активация ноцицептивных нейронов на разных уровнях проведения болевой информации

Взаимодействие ноцицепторов и некоторых клеток иммунной системы лежит в основе нейроиммунной передачи ноцицептивных сигналов [28—30].

Так, локализация тучных клеток вблизи нервных волокон предполагает, что их можно рассматривать с позиции активации ноцицептивных нейронов. Паракринное взаимовлияние между тучными клетками и нейронами осуществляется на различных уровнях проведения ноцицептивных стимулов [31].

В недавних исследованиях было показано, что различные иммунные клетки участвуют в модуляции гипералгезии как у мышей-самцов, так и у самок [32], а также в сигналинге, запускаемом при активации толл-подобных рецепторов (TLR) 4-го типа у самцов, на уровне спинного мозга [33].

Медиаторы иммунной системы могут усиливать регуляторные влияния, стимулирующие перемещение ионных каналов к мембране, а также активировать экспрессию транскрипционных факторов этих каналов [25]. На модели острой воспалительной боли, вызванной полным адъювантом Фрейнда (CFA), в нейронах спинномозгового ганглия индуцируются хемокиновый (мотив CXC) лиганд 1 CXCL1 и его специфический рецептор CXCR2. Экспрессия нейронами «молчащего» CXCR2 приводит к снижению механической аллодинии и термической гипералгезии. CXCR2 в нейронах спинномозгового ганглия принимает участие в поддержании острой воспалительной боли [34].

Продуцируемые тучными клетками триптаза и гистамин способствуют выделению нейротрансмиттеров (субстанции P, кальцитонин-ген родственного пептида (CGRP)) из окончаний периферических ноцицептивных нейронов [35]. В свою очередь, субстанция P может активировать тучные клетки. Увеличение количества тучных клеток, локализуемых вблизи повреждений нервных волокон, сопряжено с уровнем фактора роста нервов (NGF) [36]. NGF, продуцируемый тучными клетками и поврежденными нейронами, участвует в развитии гипералгезии [37]. Активация дегрануляции тучных клеток и повышение их количества на периферическом, спинномозговом и таламическом уровнях связаны с гипералгезией, что продемонстрировано на моделях острой воспалительной боли на грызунах [38—40].

Было показано, что тучные клетки вовлекаются в проведение болевой информации при цистите [41] через Е-кадгерин [42], гистамин и его специфические рецепторы H₁ и H₂ на афферентных нервах, идущих от мочевого пузыря [43]. При этом в регуляцию их активности вовлекается TNFα. Также проведение болевой информации при участии тучных клеток может быть реализовано через пути, зависимые и независимые от нормальной экспрессии и секреции T-клеток [44, 45], через рецептор к нейрокинину-1 (NK1) [44], через хемокиновый (мотив CC) лиганд 2 (CCL2) опосредованную активацию [46] и через Ca²⁺/кальмодулин-зависимую киназу II [47].

Корреляция между гипералгезией и усилением дегрануляции тучных клеток и высвобождением гистамина была показана в экспериментальных моделях острой воспалительной боли, вызванной ядом змеи Bothrops jararaca [48], металлопротеиназой батроксазой яда змеи Bothrops atrox [49] и ядом скорпиона Mesobuthus martensii [50] на крысах. При этом отмечали снижение ноцицептивной чувствительности при применении стабилизирующих тучные клетки фармакологических препаратов [49—51], а также антагонистов гистаминовых рецепторов [51]. При постоперационной гипералгезии у крыс отмечали повышенную дегрануляцию тучных клеток, сопровождающуюся высвобождением гистамина на различных уровнях переключения ноцицептивной информации [52]. При введении препаратов кромолина и кетотифена, стабилизирующих тучные клетки, регистрировали уменьшение проявления постоперационной воспалительной боли у крыс [53, 54].

Продукция нейромедиаторов и нейромодуляторов при передаче ноцицептивных сигналов

Известно, что такие нейромедиаторы, как субстанция P, глутамат и нейрокинин-1, участвуют в передаче ноцицептивных сигналов от афферентных нейронов к нейронам спинного мозга при острой воспалительной боли. При подведении субстанции P, а также антагониста рецептора нейрокинина-1 CP-96345 в дорсальный стриатум у крыс было продемонстрировано вовлечение субстанции P и нейрокинина-1 в проведение механической аллодинии, вызванной CFA [55].

Показано усиление активации метаботропных глутаматных рецепторов группы 1 (mgluR1) и последующего сигналинга с вовлечением ERK в нейронах задних рогов спинного мозга при острой воспалительной боли [56]. Гистамин и серотонин при высвобождении клетками иммунной системы, а также субстанция P и CGRP модулируют передачу ноцицептивного сигнала [57, 58]. Известно, что гистамин не только принимает участие в развитии воспаления при аллергических реакциях, но и выступает в роли медиатора в механизмах передачи болевой информации при острой воспалительной боли, вызванной аллилизотиоцианатом (AITC), капсаицином и формалином [59].

Связывание серотонина со специфическим рецептором 5-HT₂ и активация протеинкиназы C усиливают экспрессию активируемых протонами нейронных ионных каналов (ASIC), которые реагируют на внеклеточные H⁺ и участвуют в усилении передачи болевых сигналов [60].

Острая воспалительная боль, вызванная периферическим введением яда скорпиона, сопряжена с повышенной экспрессией c-Fos [61], активностью нейропептидов, киназ, регулирующих внеклеточные сигналы (ERK), и оксида азота на уровне спинного мозга [62].

При проведении болевой информации в роли ретроградных мессенджеров в GABA-ергических и глутаматергических синапсах выступают эндоканнабиноиды. Они являются модуляторами постсинаптической передачи, а также взаимодействуют с другими нейротрансмиттерами. Кроме того, эндоканнабиноиды принимают участие в реализации нейронных, глиальных, эндотелиальных функций. Эти вещества подавляют передачу ноцицептивной информации при острой воспалительной боли на уровне спинного мозга и таламуса, а также на уровне периферических ноцицептивных нейронов [63]. На экспериментальной модели острой воспалительной боли было показано, что эндоканнабиноиды имеют специфические рецепторы в различных ноцицептивных структурах центральной нервной системы. Они вовлечены в нейроиммунные взаимодействия, участвующие в развитии гипералгезии при воспалении [63].

Продукция цитокинов при передаче ноцицептивной информации

В современной научной литературе появляется все больше доказательств о роли цитокинов как молекул-посредников между нервными, иммунными и глиальными клетками [64—66]. Их выработка инициируется активацией TLR. Имеются данные о локализации этих рецепторов на нейронах на разных уровнях проведения болевой информации. В частности, показано, что TLR3, TLR4, TLR5 и TLR7 экспрессируются нейронами путей проведения при острой воспалительной боли [67—72]. При этом на периферическом уровне TLR3, TLR4 и TLR7 экспрессируются ноцицептивными нейронами C-волокон [67, 68, 70], тогда как TLR5 — нейронами Aβ-волокон в спинномозговых ганглиях и участвуют в проведении ноцицептивных сигналов при острой воспалительной боли [69].

Активация толл-подобных рецепторов инициирует внутриклеточный сигналинг по одному из двух направлений: MyD88-зависимому (TLR4/MyD88/NF-κB) и TRIF-зависимому (TLR4/TRIF/IRF3) [73]. MyD88-зависимый путь универсален для всех TLR, за исключением TLR3. Результатом внутриклеточных взаимодействий в MyD88-зависимом пути является активация транскрипционных факторов NF-κB и активирующий белок-1 (АР-1), что приводит к экспрессии генов IL-1 и IL-8 [74].

При этом показано, что делеция гена Myd88 адаптерного протеина миелоидной дифференцировки фактора-88 (MyD88) в афферентных нейронах, экспрессирующих Na_v1.8, не изменяет ноцицептивную чувствительность в модели острой воспалительной боли, вызванной CFA. MyD88 вносит вклад в экспрессию CCL2 на уровне спинномозговых ганглиев. При продукции CCL2 повышается активность и чувствительность нейронов спинномозговых ганглиев, продуцирующих Na_v1.8 [75, 76]. MyD88 в нейронах спинномозговых ганглиев участвует в контроле поздней фазы острой воспалительной боли [67].

Продуцируемые различными клетками иммунной системы провоспалительные цитокины играют ведущую роль в активации ноцицептивных нейронов на разных уровнях проведения ноцицептивной информации при острой воспалительной боли. В частности, показано, что провоспалительный TNFα и растворимый рецептор к TNFα (TNFSR), а также интерлейкин-10 (IL-10) и интерлейкин-4 (IL-4) принимают активное участие во взаимодействии между астроцитами, микроглией, макрофагами, T-клетками и нейронами как периферической, так и центральной нервной системы [76—78].

Имеются данные, что IL-1β, интерлейкин-6 (IL-6), TNFα, интерлейкин-17А (IL-17A) и интерлейкин-5 (IL-5) способны менять фенотип ноцицептивных нейронов [22]. IL-1β также активирует специфический рецептор IL-1R1 на ноцицептивных нейронах, что приводит к усилению экспрессии TRPV1 в нейронах спинномозговых ганглиев [80]. IL-6 стимулирует продукцию простагландинов [81], а также взаимодействует с сигнальным трансдуктором gp130, экспрессируемым ноцицептивными нейронами [82]. Это приводит к повышению экспрессии TRPV1 и TRPA1 и активации передачи ноцицептивного возбуждения [81, 82]. Острая воспалительная боль, вызванная TNFα in vivo, реализуется через его связывание со специфическим TNFR1, а также выделение простагландинов [66, 83]. IL-1β, IL-6 и TNFα, действуя через механизмы сигналинга, индуцируют синтез простагландинов, а также инициируют активацию каналов TRP и Na_v. Известно, что на различных уровнях проведения ноцицептивные нейроны усиленно экспрессируют рецепторы к IL-17A. IL-17A сам по себе вызывает быстрое повышение возбудимости этих нейронов [84].

Острое повреждение ткани или воспаление инициируют активацию нейротрофических факторов, которые способны оказывать модулирующие эффекты на иннервацию, в частности, ноцицептивными нейронами. Эти факторы принимают активное участие не только в восстановлении плотности иннервации зоны повреждения, но и в усилении проведения болевой информации [85]. Фактор роста нервов (NGF), секретируемый при воспалении клетками врожденной иммунной защиты, активирует рецепторы тирозиновой протеинкиназы A (TrkA) на ноцицептивных нейронах. Активация TrkA стимулирует сигналинг через PI3K/SRC, что ведет к фосфорилированию TRPV1, который, в свою очередь, быстро встраивается в мембрану. Этим объясняется быстрое сенситизирующее действие NGF на ноцицепторы [85, 86]. Вышеперечисленные факторы, характеризующиеся нейротрофической активностью, способствуют прорастанию терминалей аксона и принимают участие в проведении сигналов при локальной болевой чувствительности [87, 88].

Нейротрофины, например NGF, нейротрофин 3/4 (NT-3/4) и нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), продуцируемые на уровне спинномозгового ганглия, принимают участие как в подержании роста нервного волокна [89], так и в индукции гипералгезии при острой воспалительной боли [90]. Высвобождаемый иммунными клетками NGF способствует повышению экспрессии белков, вовлекаемых в проведение ноцицептивной информации при острой воспалительной боли. Среди них на уровне спинномозгового ганглия выделяют TRPV1, BDNF, CGRP и субстанцию P. Они реализуют свое действие через активацию TrkA [90, 91]. BDNF, продуцируемый ноцицептивными нейронами, участвует в регуляции острой воспалительной боли [92]. BDNF экспрессируется и синтезируется в малых и средних нейронах спинномозгового ганглия и коэкспрессируется с TrkA вместе с CGRP и субстанцией P [93]. Таким образом, BDNF может секретироваться в ответ на периферическую продукцию NGF через активацию TrkA и известен как ноцицептивный модулятор перцепции и сенситизации боли на уровне спинного мозга и вышележащих ноцицептивных релейных участков [93].

Тирозиновая протеинкиназа B (TrkB) является высокоаффинным рецептором к BDNF [93]. Показано, что TrkB экспрессируется не только постсинаптическими нейронами, но и локализуется на пресинаптических окончаниях в слое Рекседа II желатинозной субстанции спинного мозга [94]. На этом уровне BDNF является нейромодулятором синаптической передачи ноцицептивной информации. BDNF взаимодействует с пресинаптическими рецепторами TrkB, усиливая глутаматергические возбуждающие постсинаптические токи в нейронах задних рогов спинного мозга на модели острой воспалительной боли, вызванной CFA, у крыс [95, 96].

Заключение

Проведение ноцицептивной информации при острой воспалительной боли является важным звеном в обеспечении защитной функции боли и осуществляется за счет реализации нейроиммунных взаимодействий. Преобразуя сигналы от иммунных клеток в ноцицептивные стимулы, ноцицептивные нейроны передают болевую информацию в центральную нервную систему. Установлена роль ряда цитокинов, принимающих участие в механизмах передачи ноцицептивной информации при острой воспалительной боли. Описаны некоторые механизмы нейроиммунных взаимодействий при проведении болевой информации. Эти данные вносят вклад в представление о новых подходах к блокаде проведения острой воспалительной боли.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.