Нейроиммунные взаимодействия в проведении ноцицептивной информации при острой воспалительной боли

Читать метаданные

Боль является одним из ведущих симптомов острого воспаления. При этом острую воспалительную боль определяют как самостоятельную форму боли. Наряду с данными о факторах активации ноцицепторов при острой воспалительной боли в литературе имеется разрозненная информация о нейроиммунных взаимодействиях, участвующих в обработке ноцицептивной информации на разных уровнях ее проведения. Анализ результатов экспериментальных и клинических исследований путей и механизмов передачи ноцицептивной информации при острой воспалительной боли перспективен в плане разработки новых терапевтических подходов к блокаде проведения острой воспалительной боли.

Ключевые слова:

острая воспалительная боль

нейроиммунные взаимодействия

проведение ноцицептивной информации

Авторы:

Никенина Е.В.

ФГБНУ «НИИ нормальной физиологии имени П.К. Анохина»;
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет)

Абрамова А.Ю.

ФГБНУ «НИИ нормальной физиологии имени П.К. Анохина»;
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Перцов С.С.

Дата поступления:

11.06.2021

Дата принятия в печать:

13.07.2021

Список литературы:

Talbot S, Foster SL, Woolf CJ. Neuroimmunity: Physiology and Pathology. Annu Rev Immunol. 2016;34:421-447. https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-041015-055340
Aich A, Jones MK, Gupta K. Pain and sickle cell disease. Curr Opin Hematol. 2019;26(3):131-138. https://doi.org/10.1097/MOH.0000000000000491
Боль: руководство для врачей и студентов. Под ред. акад. РАМН Яхно Н.Н. М.: МЕДпресс-информ; 2009.
Кукушкин М.Л., Табеева Г.Р., Подчуфарова Е.В. Болевой синдром: патогенез, клиника, лечение. Под ред. акад. РАМН Яхно Н.Н. М.: ИМА-ПРЕСС; 2011.
Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., Чурюканов М.В., Давыдов О.С., Бахтадзе М.А. Новое определение боли Международной ассоции по изучению боли. Российский журнал боли. 2020;18(4):5-7. https://doi.org/10.17116/pain2020180415
Lee JY, Lee GJ, Lee PR, Won CH, Kim D, Kang Y, Oh SB. The analgesic effect of refeeding on acute and chronic inflammatory pain. Sci Rep. 2019;9(1):16873. https://doi.org/10.1038/s41598-019-53149-7
Linley JE, Rose K, Ooi L, et al. Understanding inflammatory pain: ion channels contributing to acute and chronic nociception. Pflügers Arch Eur J Physiol. 2010;459:657-669. https://doi.org/10.1007/s00424-010-0784-6
Kessler W, Kirchhoff C, Reeh PW, et al. Excitation of cutaneous afferent nerve endings in vitro by a combination of inflammatory mediators and conditioning effect of substance P. Exp Brain Res. 1992;91:467-476. https://doi.org/10.1007/BF00227842
Muley MM, Krustev E, McDougall JJ. Preclinical Assessment of Inflammatory Pain. CNS Neurosci Ther. 2016;22(2):88-101. https://doi.org/10.1111/cns.12486
Basbaum AI, Bautista DM, Scherrer G, Julius D. Cellular and molecular mechanisms of pain. Cell. 2009;139(2):267-284. https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.09.028
Dib-Hajj SD, Cummins Theodore R., Joel A. Black, Stephen G. Waxman Sodium channels in normal and pathological pain. Annual Review of Neuroscience. 2010;33(1):325-347. https://doi.org/10.1146/an nurev-neuro-060909-153234
Meyer RA, Ringkamp M, Campbell JN, Srinivasa NR. Peripheral mechanisms of cutaneous nociception. In: McMahon SB, Koltzenburg M, eds. Wall and Melzack’s Textbook of pain. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone; 2006;3-34.
Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л. Боль: практическое руководство для врачей. М.: Изд-во РАМН; 2011.
Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. М.: Медицина; 2004.
Kehlet H, Dahl JB. Assessment of postoperative pain — need for action! Pain. 2011;152(8):1699-1700. https://doi.org/10.1016/j.pain.2011.03.013
Schlereth T, Birklein F. The Sympathetic Nervous System and Pain. Neuromol Med. 2008;10:141-147. https://doi.org/10.1007/s12017-007-8018-6
Абрамова А.Ю., Перцов С.С. Липополисахариды и ноцицепция. Российский журнал боли. 2014;2(43):30-38.
Verma V, Sheikh Z, Ahmed AS. Nociception and role of immune system in pain. Acta Neurol Belg. 2015;115(3):213-220. https://doi.org/10.1007/s13760-014-0411-y
McMahon SB, La Russa F, Bennett DL. Crosstalk between the nociceptive and immune systems in host defence and disease. Nat Rev Neurosci. 2015;16(7):389-402. https://doi.org/10.1038/nrn3946
Basbaum AI, Bautista DM, Scherrer G, Julius D. Cellular and molecular mechanisms of pain. Cell. 2009;139(2):267-284. https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.09.028
Kenneth Murphy, Casey Weaver. Janeway’s Immunobiology. New York, Garland Science. 2017;905.
Cook AD, Christensen AD, Tewari D, McMahon SB, Hamilton JA. Immune Cytokines and Their Receptors in Inflammatory Pain. Trends Immunol. 2018;39(3):240-255. https://doi.org/10.1016/j.it.2017.12.003
Никенина Е.В., Абрамова А.Ю., Перцов С.С. Нейроиммунные аспекты возникновения острой воспалительной боли. Российский журнал боли. 2021;19(1):56-62. https://doi.org/10.17116/pain20211901156
Alessandri-Haber N, Dina OA, Joseph EK, Reichling D, Levine JD. A transient receptor potential vanilloid 4-dependent mechanism of hyperalgesia is engaged by concerted action of inflammatory mediators. J Neurosci. 2006;26(14):3864-3874. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5385-05.2006
Wood JN, et al. Voltage-gated sodium channels and pain pathways. J Neurobiol. 2004;61:55-71. https://doi.org/10.1002/neu.20094
Sekiguchi F, Tsubota M, Kawabata A. Involvement of Voltage-Gated Calcium Channels in Inflammation and Inflammatory Pain. Biol Pharm Bull. 2018;41(8):1127-1134. https://doi.org/10.1248/bpb.b18-00054
Park CK, Xu ZZ, Berta T, Han Q, Chen G, Liu XJ, Ji RR. Extracellular microRNAs activate nociceptor neurons to elicit pain via TLR7 and TRPA1. Neuron. 2014;82(1):47-54. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2014.02.011
Абрамов Ю.Б. Иммунные аспекты центральных механизмов боли. Боль. 2009;25(4):2-8.
Baral P, Udit S, Chiu IM. Pain and immunity: implications for host defence. Nature Reviews Immunology. 2019;19:433-447. https://doi.org/10.1038/s41577-019-0147-2
Myers RR, Campana WM, Shubayev VI. The role of neuroinflammation in neuropathic pain: mechanisms and therapeutic targets. Drug Discov Today. 2006;11(1-2):8-20. https://doi.org/10.1016/S1359-6446(05)03637-8
Aich A, Afrin LB, Gupta K. Mast Cell-Mediated Mechanisms of Nociception. Int J Mol Sci. 2015;16(12):29069-29092. https://doi.org/10.3390/ijms161226151
Flannery LE, Henry RJ, Kerr DM, Finn DP, Roche M. FAAH, but not MAGL, inhibition modulates acute TLR3-induced neuroimmune signaling in the rat, independent of sex. J Neurosci Res. 2018;96(6):989-1001. https://doi.org/10.1002/jnr.24120
Sorge RE, Mapplebeck JC, Rosen S, Beggs S, Taves S, Alexander JK, Martin LJ, Austin JS, Sotocinal SG, Chen D, Yang M, Shi XQ, Huang H, Pillon NJ, Bilan PJ, Tu Y, Klip A, Ji RR, Zhang J, Salter MW, Mogil JS. Different immune cells mediate mechanical pain hypersensitivity in male and female mice. Nat Neurosci. 2015;18(8):1081-1083. https://doi.org/10.1038/nn.4053
Cao DL, Qian B, Zhang ZJ, Gao YJ, Wu XB. Chemokine receptor CXCR2 in dorsal root ganglion contributes to the maintenance of inflammatory pain. Brain Research Bulletin. 2016;127:219-225. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2016.09.016
Kleij HP, Bienenstock J. Significance of Conversation between Mast Cells and Nerves. Allergy Asthma Clin Immunol. 2005;1(2):65-80. https://doi.org/10.1186/1710-1492-1-2-65
Anaf V, Chapron C, el Nakadi I, de Moor V, Simonart T, Noel JC. Pain, mast cells, and nerves in peritoneal, ovarian, and deep infiltrating endometriosis. Fertil Steril. 2006;86:1336-1343. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2006.03.057
Watson JJ, Allen SJ, Dawbarn D. Targeting nerve growth factor in pain: What is the therapeutic potential? BioDrugs. 2008;22:349-359. https://doi.org/10.2165/0063030-200822060-00002
Vincent L, Vang D, Nguyen J, Gupta M, Luk K, Ericson ME, Simone DA, Gupta K. Mast cell activation contributes to sickle cell pathobiology and pain in mice. Blood. 2013;122:1853-1862. https://doi.org/10.1182/blood-2013-04-498105.
Levy D, Burstein R, Kainz V, Jakubowski M, Strassman AM. Mast cell degranulation activates a pain pathway underlying migraine headache. Pain. 2007;130:166-176. https://doi.org/10.1016/j.pain.2007.03.012
Taiwo OB, Kovács KJ, Sun Y, Larson AA. Unilateral spinal nerve ligation leads to an asymmetrical distribution of mast cells in the thalamus of female but not male mice. Pain. 2005;114:131-140. https://doi.org/10.1016/j.pain.2004.12.002
Klumpp DJ, Rudick CN. Summation model of pelvic pain in interstitial cystitis. Nat Clin Pract Urol. 2008;5:494. https://doi.org/10.1038/ncpuro1203
Li M, Yang K, Wang X, Xu X, Zhu L, Wang H. Mast cells infiltration and decreased E-cadherin expression in ketamine-induced cystitis. Toxicol Rep. 2015;2:205-209. https://doi.org/10.1016/j.toxrep.2014.12.003
Rudick CN, Schaeffer AJ, Klumpp DJ. Pharmacologic attenuation of pelvic pain in a murine model of interstitial cystitis. BMC Urol. 2009;9:1471-2490. https://doi.org/10.1186/1471-2490-9-16
Rudick CN, Bryce PJ, Guichelaar LA, Berry RE, Klumpp DJ. Mast cell-derived histamine mediates cystitis pain. PLoS One. 2008;3:e0002096. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0002096
Chen MC, Keshavan P, Gregory GD, Klumpp DJ. Rantes mediates TNF-dependent lamina propria mast cell accumulation and barrier dysfunction in neurogenic cystitis. Am J Physiol Ren Physiol. 2007;292:1372-1379. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00472.2006
Lv J, Huang Y, Zhu S, Yang G, Zhang Y, Leng J, Bo J, Liu D. MCP-1-induced histamine release from mast cells is associated with development of interstitial cystitis/bladder pain syndrome in rat models. Mediat Inflamm. 2012;2012:9. https://doi.org/10.1155/2012/358184
Yang W, Rudick CN, Hoxha E, Allsop SA, Dimitrakoff JD, Klumpp DJ. Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II is associated with pelvic pain of neurogenic cystitis. Am J Physiol Ren Physiol. 2012;303:350-356. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00077.2012
Martinov T, Mack M, Sykes A, Chatterjea D. Measuring changes in tactile sensitivity in the hind paw of mice using an electronic von frey apparatus. J Vis Exp. 2013;19:51212. https://doi.org/10.3791/51212
De Toni LGB, Menaldo DL, Cintra ACO, Figueiredo MJ, de Souza AR, Maximiano WMA, Jamur MC, Souza GEP, Sampaio SV. Inflammatory mediators involved in the paw edema and hyperalgesia induced by batroxase, a metalloproteinase isolated from bothrops atrox snake venom. Int Immunopharmacol. 2015;28:199-207. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2015.06.001
Liu T, Bai ZT, Pang XY, Chai ZF, Jiang F, Ji YH. Degranulation of mast cells and histamine release involved in rat pain-related behaviors and edema induced by scorpion buthus martensi karch venom. Eur J Pharmacol. 2007;575:46-56. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2007.07.057
Bonavita AG, da Costa AS, Pires AL, Neves-Ferreira AG, Perales J, Cordeiro RS, Martins MA, Silva PM. Contribution of mast cells and snake venom metalloproteinases to the hyperalgesia induced by bothrops jararaca venom in rats. Toxicon. 2006;47:885-893. https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2006.02.017
Oliveira SM, Drewes CC, Silva CR, Trevisan G, Boschen SL, Moreira CG, de Almeida Cabrini D, da Cunha C, Ferreira J. Involvement of mast cells in a mouse model of postoperative pain. Eur J Pharmacol. 2011;672:88-95. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2011.10.001
Yasuda M, Kido K, Ohtani N, Masaki E. Mast cell stabilization promotes antinociceptive effects in a mouse model of postoperative pain. J Pain Res. 2013;6:161-166. https://doi.org/10.2147/JPR.S41527
Oliveira SM, Silva CR, Ferreira J. Critical role of protease-activated receptor 2 activation by mast cell tryptase in the development of postoperative pain. Anesthesiology. 2013;118:679-690. https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e31827d415f
Nakamura Y, Fukushige R, Watanabe K, Kishida Y, Hisaoka-Nakashima K, Nakata Y, Morioka N. Continuous infusion of substance P inhibits acute, but not subacute, inflammatory pain induced by complete Freund’s adjuvant. Biochem Biophys Res Commun. 2020;533(4):971-975. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2020.09.113
Adwanikar H, Karim F, Gereau RW 4th. Inflammation persistently enhances nocifensive behaviors mediated by spinal group I mGluRs through sustained ERK activation. Pain. 2004;111(1-2):125-135. https://doi.org/10.1016/j.pain.2004.06.009
Perin-Martins A, et al. Mechanisms underlying transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1)-mediated hyperalgesia and edema. J Peripher Nerv Syst. 2013;18:62-74. https://doi.org/10.1111/jns5.12010
Massaad CA, et al. Involvement of substance P, CGRP and histamine in the hyperalgesia and cytokine upregulation induced by intraplantar injection of capsaicin in rats. J Neuroimmunol. 2004;153:171-182. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2004.05.007
Parada CA, et al. The major role of peripheral release of histamine and 5-hydroxytryptamine in formalin-induced nociception. Neuroscience. 2001;102:937-944. https://doi.org/10.1016/S0306-4522(00)00523-6
Qiu F, et al. Potentiation of acid-sensing ion channel activity by the activation of 5-HT2 receptors in rat dorsal root ganglion neurons. Neuropharmacology. 2012;63:494-500. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2012.04.034
Bai ZT, Chen B, Zhang XY, Fan GL, Ji YH. C-fos expression in rat spinal cord induced by scorpion bmk venom via plantar subcutaneous injection. Neurosci Res. 2002;44:447-454. https://doi.org/10.1016/S0168-0102(02)00177-3
Ji YH, Liu T. The study of sodium channels involved in pain responses using specific modulators. Sheng Li Xue Bao. 2008;60:628-634.
Zogopoulos P, Vasileiou I, Patsouris E, Theocharis SE. The role of endocannabinoids in pain modulation. Fundam Clin Pharmacol. 2013;27(1):64-80. https://doi.org/10.1111/fcp.12008
Cao DL, Qian B, Zhang ZJ, Gao YJ, Wu XB. Chemokine receptor CXCR2 in dorsal root ganglion contributes to the maintenance of inflammatory pain. Brain Research Bulletin. 2016;127:219-225. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2016.09.016
Binshtok AM, et al. Nociceptors are interleukin-1beta sensors. J Neurosci. 2008;28:14062-14073. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3795-08.2008
Cunha FQ, et al. The pivotal role of tumour necrosis factor alpha in the development of inflammatory hyperalgesia. Br J Pharmacol. 1992;107:660-664. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1992.tb14503.x
Liu XJ, Liu T, Chen G, Wang B, Yu XL, Yin C, Ji RR. TLR signaling adaptor protein MyD88 in primary sensory neurons contributes to persistent inflammatory and neuropathic pain and neuroinflammation. Sci Rep. 2016;6:28188. https://doi.org/10.1038/srep28188
Liu T, Xu ZZ, Park CK, Berta T, Ji RR. Toll-like receptor 7 mediates pruritus. Nature Neuroscience. 2010;13:1460-1462. https://doi.org/10.1038/nn.2683
Liu T, et al. TLR3 deficiency impairs spinal cord synaptic transmission, central sensitization, and pruritus in mice. The Journal of Clinical Investigation. 2012;122:2195-2207. https://doi.org/10.1172/JCI45414
Xu ZZ, et al. Inhibition of mechanical allodynia in neuropathic pain by TLR5-mediated A-fiber blockade. Nature Medicine. 2015;21:1326-1331. https://doi.org/10.1038/nm.3978
Li Y, et al. The Cancer Chemotherapeutic Paclitaxel Increases Human and Rodent Sensory Neuron Responses to TRPV1 by Activation of TLR4. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. 2015;35:13487-13500. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1956-15.2015
Ochoa-Cortes F, et al. Bacterial cell products signal to mouse colonic nociceptive dorsal root ganglia neurons. American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology. 2010;299:723-732. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00494.2009
Guven-Maiorov E, Keskin O, Gursoy A, VanWaes C, Chen Z, Tsai CJ, Nussinov R. The Architecture of the TIR Domain Signalosome in the Toll-like Receptor-4 Signaling Pathway. Sci Rep. 2015;5:13128. https://doi.org/10.1038/srep13128
Ипатова В.А., Понасенко А.В., Хуторная М.В., Цепокина А.В., Головкин А.С. Вклад генов Toll-подобных рецепторов в этиопатогенез ишемической болезни сердца. Атеросклероз. 2014;10(4):10-18.
White FA, et al. Excitatory monocyte chemoattractant protein-1 signaling is up-regulated in sensory neurons after chronic compression of the dorsal root ganglion. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2005;102:14092-14097. https://doi.org/10.1073/pnas.0503496102
Belkouch M, Dansereau MA, Réaux-Le Goazigo A, Van Steenwinckel J, Beaudet N, Chraibi A, Melik-Parsadaniantz S, Sarret P. The chemokine CCL2 increases Nav1.8 sodium channel activity in primary sensory neurons through a Gβγ-dependent mechanism. J Neurosci. 2011;31(50):18381-18390. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3386-11.2011
Vanderwall AG, Milligan ED. Cytokines in Pain: Harnessing Endogenous Anti-Inflammatory Signaling for Improved Pain Management. Front Immunol. 2019;10:3009. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.03009
Pinho-Ribeiro FA, Verri WA Jr, Chiu IM. Nociceptor Sensory Neuron-Immune Interactions in Pain and Inflammation. Trends Immunol. 2017;38(1):5-19. https://doi.org/10.1016/j.it.2016.10.001
Chen O, Donnelly CR, Ji RR. Regulation of pain by neuro-immune interactions between macrophages and nociceptor sensory neurons. Curr Opin Neurobiol. 2020;62:17-25. https://doi.org/10.1016/j.conb.2019.11.006
Ebbinghaus M, et al. The role of interleukin-1β in arthritic pain: main involvement in thermal, but not mechanical, hyperalgesia in rat antigen-induced arthritis. Arthritis Rheum. 2012;64:3897-3907. https://doi.org/10.1002/art.34675
Malsch P, et al. Deletion of interleukin-6 signal transducer gp130 in small sensory neurons attenuates mechanonociception and down-regulates TRPA1 expression. J Neurosci. 2014;34:9845-9856. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5161-13.2014
Fang D, et al. Interleukin-6-mediated functional upregulation of TRPV1 receptors in dorsal root ganglion neurons through the activation of JAK/PI3K signaling pathway: roles in the development of bone cancer pain in a rat model. Pain. 2015;156:1124-1144. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000000158
Cunha TM, et al. A cascade of cytokines mediates mechanical inflammatory hypernociception in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102:1755-1760. https://doi.org/10.1073/pnas.0409225102
Richter F, Natura G, Ebbinghaus M, von Banchet GS, Hensellek S, König C, Bräuer R, Schaible HG. Interleukin-17 sensitizes joint nociceptors to mechanical stimuli and contributes to arthritic pain through neuronal interleukin-17 receptors in rodents. Arthritis Rheum. 2012;64(12):4125-4134. https://doi.org/10.1002/art.37695
Eskander MA, et al. Persistent Nociception Triggered by Nerve Growth Factor (NGF) Is Mediated by TRPV1 and Oxidative Mechanisms. J Neurosci. 2015;35:8593-8603. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3993-14.2015
Zhang X, et al. NGF rapidly increases membrane expression of TRPV1 heat-gated ion channels. EMBO J. 2005;24:4211-4223. https://doi.org/10.1038/sj.emboj.7600893
Ro LS, et al. Effect of NGF and anti-NGF on neuropathic pain in rats following chronic constriction injury of the sciatic nerve. Pain. 1999;79:265-274. https://doi.org/10.1016/S0304-3959(98)00164-X
Tang X-Q, et al. Semaphorin3A inhibits nerve growth factor-induced sprouting of nociceptive afferents in adult rat spinal cord. J Neurosci. 2004;24:819-827. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1263-03.2004
Ernsberger U. Role of neurotrophin signalling in the differentiation of neurons from dorsal root ganglia and sympathetic ganglia. Cell Tissue Res. 2009;336(3):349-384. https://doi.org/10.1007/s00441-009-0784-z
Coutaux A, Adam F, Willer JC, Le Bars D. Hyperalgesia and allodynia: peripheral mechanisms. Joint Bone Spine. 2005;72(5):359-371. https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2004.01.010
Zhu W, Oxford GS. Differential gene expression of neonatal and adult DRG neurons correlates with the differential sensitization of TRPV1 responses to nerve growth factor. Neurosci Lett. 2011;500(3):192-196. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2011.06.034
Zhao J, Seereeram A, Nassar MA, Levato A, Pezet S, Hathaway G, Morenilla-Palao C, Stirling C, Fitzgerald M, McMahon SB, Rios M, Wood JN; London Pain Consortium. Nociceptor-derived brain-derived neurotrophic factor regulates acute and inflammatory but not neuropathic pain. Mol Cell Neurosci. 2006;31(3):539-548. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2005.11.008
Merighi A, Salio C, Ghirri A, Lossi L, Ferrini F, Betelli C, Bardoni R. BDNF as a pain modulator. Prog Neurobiol. 2008;85(3):297-317. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2008.04.004
Salio C, Lossi L, Ferrini F, Merighi A. Ultrastructural evidence for a pre- and postsynaptic localization of full-length trkB receptors in substantia gelatinosa (lamina II) of rat and mouse spinal cord. Eur J Neurosci. 2005;22(8):1951-1966. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2005.04392.x
Matayoshi S, Jiang N, Katafuchi T, Koga K, Furue H, Yasaka T, Nakatsuka T, Zhou XF, Kawasaki Y, Tanaka N, Yoshimura M. Actions of brain-derived neurotrophic factor on spinal nociceptive transmission during inflammation in the rat. J Physiol. 2005;569(Pt 2):685-695. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2005.095331
Merighi A, Bardoni R, Salio C, Lossi L, Ferrini F, Prandini M, Zonta M, Gustincich S, Carmignoto G. Presynaptic functional trkB receptors mediate the release of excitatory neurotransmitters from primary afferent terminals in lamina II (substantia gelatinosa) of postnatal rat spinal cord. Dev Neurobiol. 2008;68(4):457-75. https://doi.org/10.1002/dneu.20605

Закрыть метаданные

Нервная система участвует в быстрой обработке различных повреждающих стимулов и координирует комплекс защитных механизмов. Деятельность иммунной системы направлена на элиминацию различных вредоносных факторов при помощи иммунных клеток и молекул. Обе эти системы тесно взаимодействуют, согласовывая местные и системные реакции и принимая участие в поддержании гомеостаза в ответ на острое повреждение ткани. Эта коммуникация обусловлена целым рядом иммунных клеток, нейротрансмиттеров и цитокинов, которые обеспечивают двунаправленное взаимодействие этих систем. Взгляд на нервную и иммунную системы как на единое целое дает новые представления в понимании и управлении острыми воспалительными процессами и связанной с ними активацией нейронов [1, 2].

Острое воспаление сопровождается рядом симптомов, ведущим из которых в клиническом плане является болевой синдром [3, 4]. В пересмотренном протоколе боль определяют так: «Боль — неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с действительным или возможным повреждением тканей или схожее с таковым переживанием» [5]. Различают ноцицептивную и патологическую боль [3]. При этом острую воспалительную боль относят к самостоятельной форме боли [6—9].

Острая воспалительная боль выступает маркером реального повреждения клеток организма. Установлено значительное разнообразие механо-, термо- и хемоноцицепторов, активация которых приводит к инициации болевого возбуждения [10]. В обеспечении проведения болевой информации от ноцицепторов принимают участие экспрессируемые на них потенциалзависимые и лигандуправляемые ионные каналы, среди которых выделяют TRPV1, TRPA1 (семейство катионных каналов с транзиторным рецепторным потенциалом, ваниллоидные и анкириновые 1-го типа соответственно), Na_v1.7, Na_v1.8 и Na_v1.9 (натриевые потенциалзависимые ионные каналы 7-го, 8-го и 9-го типов соответственно) [11]. Ноцицептивные сигналы по чувствительному нейрону через задний корешок входят в задние рога спинного мозга [4, 12]. Далее происходит переключение путей на контралатеральную сторону и в составе восходящих проводящих трактов (спиноталамического, а также спиноретикулярного и спиномезенцефалического) возбуждение достигает специфических или неспецифических ядер таламуса либо других подкорковых структур головного мозга [4]. После переключения на таламическом уровне ноцицептивные стимулы доходят до лимбических структур (миндалины, гиппокампа, свода, перегородки, энторинальной коры) или коры полушарий большого мозга в соматосенсорную зону I и II (от специфических и неспецифических ядер таламуса соответственно) [4, 13, 14]. Кроме того, высшее интегративное звено ноцицептивной системы составляют кора островка, передняя область поясной извилины, префронтальная кора и задняя область теменной коры [4]. Помимо собственных проводящих ноцицептивных путей возбуждение переходит на симпатический отдел автономной нервной системы, повышается синаптический и плазматический уровни норадреналина и адреналина, а также плазматический уровень кортизола [15]. Такая организация ноцицептивной системы в условиях острого повреждения обеспечивает интегративную реакцию организма. Реализация этой реакции обеспечивается вовлечением различных компонентов: перцептуального, двигательного, вегетативного, эмоционального, когнитивного и иммунного [16], который является одним из ведущих [17]. В ответ на повреждение ткани клетки иммунной системы начинают высвобождать медиаторы, которые модулируют активность ноцицептивных нейронов, что сопровождается изменением как болевой чувствительности, так и активности нейронов на разных уровнях проведения болевой информации [18]. В свою очередь, ноцицептивные нейроны высвобождают нейропептиды и нейротрансмиттеры, которые оказывают влияние на клетки как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа, модулируя их функцию [18]. Таким образом, передача ноцицептивной информации имеет свое отражение в специфике иммунных реакций. Выявление и изучение нейроиммунных факторов возникновения, проведения и обработки ноцицептивной информации при острой воспалительной боли необходимо для понимания процессов, лежащих в ее основе. Исследование вышеуказанных факторов является перспективным в плане разработки новых терапевтических мишеней как для ее купирования, так и для предотвращения.

Данный обзор посвящен анализу современных научных представлений о двунаправленных нейроиммунных взаимодействиях, лежащих в основе проведения ноцицептивной информации при острой воспалительной боли.

Рецепторы и каналы, участвующие в проведении первичного ноцицептивного сигнала

В ответ на повреждение клеток афферентные ноцицептивные нейроны экспрессируют специфические рецепторы A₂ (к аденозину), ASIC3/TRPV1 (к ионам H⁺), mGluR_1,5/iGluRB (к глутамату), TNFR1 (к фактору некроза опухоли α (TNFα)), IL-1βR (к интерлейкину-1β (IL-1β)), IL-6R (к интерлейкину-6 (IL-6)) [20]. Также усиливается экспрессия таких специфических рецепторов, как EP₁—EP₄ (к простагландину E₂ (PGE₂)), BLT1 (к лейкотриену B₄ (LTB₄)), TrkA (к фактору роста нервов (NGF)), B1R/B2R (к брадикинину) [21, 22]. Кроме того, в активации ноцицепторов принимают участие специфические рецепторы H₁ (к гистамину), 5-HT₂_A/5-HT₃ (к серотонину (5-HT)), CB₁ (к 2-арахидоноил-глицерину), P2X₃ (к аденозинтрифосфату (ATP)) и для веществ, выделяемых тучными клетками в очаге повреждения [23, 24].

Медиаторы воспаления в очаге повреждения активируют сигнальные каскады, инициирующие фосфорилирование лигандуправляемых (TRPV1 и TRPA1), а также модификацию электроуправляемых (Na_v1.7, Na_v1.8, Na_v1.9) натриевых каналов через фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K), протеинкиназу A (PKA), митоген-активируемую протеинкиназу p38 и коактиватор стероидного рецептора (SRC) [11]. Каналы TRPV4 (семейство катионных каналов с транзиторным рецепторным потенциалом, ваниллоидные 4-го типа) участвуют в развитии гипералгезии на механические стимулы. Активация ноцицепторов реализуется при участии веществ, вовлекаемых в развитие острой воспалительной боли: это брадикинин, субстанция P, гистамин, PGE2, серотонин через сигналинг циклического аденозинмонофосфата — протеинкиназы A (cAMP-PKA) и протеинкиназы C (PKC) [24]. Далее происходит изменение проницаемости мембраны и, как следствие, активация проведения ноцицептивного возбуждения [25]. Особую роль в передаче ноцицептивных сигналов при острой воспалительной боли отводят потенциалзависимым кальциевым каналам (VGCC) Ca_v3.1—3.3 [26].

Повреждение клеток и острое воспаление провоцируют изменения процессов транскрипции в афферентных нейронах спинномозгового ганглия с повышенной регуляцией каналов с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) или других молекул-трансдукторов ноцицептивного возбуждения [27].

Иммунные клетки и активация ноцицептивных нейронов на разных уровнях проведения болевой информации

Взаимодействие ноцицепторов и некоторых клеток иммунной системы лежит в основе нейроиммунной передачи ноцицептивных сигналов [28—30].

Так, локализация тучных клеток вблизи нервных волокон предполагает, что их можно рассматривать с позиции активации ноцицептивных нейронов. Паракринное взаимовлияние между тучными клетками и нейронами осуществляется на различных уровнях проведения ноцицептивных стимулов [31].

В недавних исследованиях было показано, что различные иммунные клетки участвуют в модуляции гипералгезии как у мышей-самцов, так и у самок [32], а также в сигналинге, запускаемом при активации толл-подобных рецепторов (TLR) 4-го типа у самцов, на уровне спинного мозга [33].

Медиаторы иммунной системы могут усиливать регуляторные влияния, стимулирующие перемещение ионных каналов к мембране, а также активировать экспрессию транскрипционных факторов этих каналов [25]. На модели острой воспалительной боли, вызванной полным адъювантом Фрейнда (CFA), в нейронах спинномозгового ганглия индуцируются хемокиновый (мотив CXC) лиганд 1 CXCL1 и его специфический рецептор CXCR2. Экспрессия нейронами «молчащего» CXCR2 приводит к снижению механической аллодинии и термической гипералгезии. CXCR2 в нейронах спинномозгового ганглия принимает участие в поддержании острой воспалительной боли [34].

Продуцируемые тучными клетками триптаза и гистамин способствуют выделению нейротрансмиттеров (субстанции P, кальцитонин-ген родственного пептида (CGRP)) из окончаний периферических ноцицептивных нейронов [35]. В свою очередь, субстанция P может активировать тучные клетки. Увеличение количества тучных клеток, локализуемых вблизи повреждений нервных волокон, сопряжено с уровнем фактора роста нервов (NGF) [36]. NGF, продуцируемый тучными клетками и поврежденными нейронами, участвует в развитии гипералгезии [37]. Активация дегрануляции тучных клеток и повышение их количества на периферическом, спинномозговом и таламическом уровнях связаны с гипералгезией, что продемонстрировано на моделях острой воспалительной боли на грызунах [38—40].

Было показано, что тучные клетки вовлекаются в проведение болевой информации при цистите [41] через Е-кадгерин [42], гистамин и его специфические рецепторы H₁ и H₂ на афферентных нервах, идущих от мочевого пузыря [43]. При этом в регуляцию их активности вовлекается TNFα. Также проведение болевой информации при участии тучных клеток может быть реализовано через пути, зависимые и независимые от нормальной экспрессии и секреции T-клеток [44, 45], через рецептор к нейрокинину-1 (NK1) [44], через хемокиновый (мотив CC) лиганд 2 (CCL2) опосредованную активацию [46] и через Ca²⁺/кальмодулин-зависимую киназу II [47].

Корреляция между гипералгезией и усилением дегрануляции тучных клеток и высвобождением гистамина была показана в экспериментальных моделях острой воспалительной боли, вызванной ядом змеи Bothrops jararaca [48], металлопротеиназой батроксазой яда змеи Bothrops atrox [49] и ядом скорпиона Mesobuthus martensii [50] на крысах. При этом отмечали снижение ноцицептивной чувствительности при применении стабилизирующих тучные клетки фармакологических препаратов [49—51], а также антагонистов гистаминовых рецепторов [51]. При постоперационной гипералгезии у крыс отмечали повышенную дегрануляцию тучных клеток, сопровождающуюся высвобождением гистамина на различных уровнях переключения ноцицептивной информации [52]. При введении препаратов кромолина и кетотифена, стабилизирующих тучные клетки, регистрировали уменьшение проявления постоперационной воспалительной боли у крыс [53, 54].

Продукция нейромедиаторов и нейромодуляторов при передаче ноцицептивных сигналов

Известно, что такие нейромедиаторы, как субстанция P, глутамат и нейрокинин-1, участвуют в передаче ноцицептивных сигналов от афферентных нейронов к нейронам спинного мозга при острой воспалительной боли. При подведении субстанции P, а также антагониста рецептора нейрокинина-1 CP-96345 в дорсальный стриатум у крыс было продемонстрировано вовлечение субстанции P и нейрокинина-1 в проведение механической аллодинии, вызванной CFA [55].

Показано усиление активации метаботропных глутаматных рецепторов группы 1 (mgluR1) и последующего сигналинга с вовлечением ERK в нейронах задних рогов спинного мозга при острой воспалительной боли [56]. Гистамин и серотонин при высвобождении клетками иммунной системы, а также субстанция P и CGRP модулируют передачу ноцицептивного сигнала [57, 58]. Известно, что гистамин не только принимает участие в развитии воспаления при аллергических реакциях, но и выступает в роли медиатора в механизмах передачи болевой информации при острой воспалительной боли, вызванной аллилизотиоцианатом (AITC), капсаицином и формалином [59].

Связывание серотонина со специфическим рецептором 5-HT₂ и активация протеинкиназы C усиливают экспрессию активируемых протонами нейронных ионных каналов (ASIC), которые реагируют на внеклеточные H⁺ и участвуют в усилении передачи болевых сигналов [60].

Острая воспалительная боль, вызванная периферическим введением яда скорпиона, сопряжена с повышенной экспрессией c-Fos [61], активностью нейропептидов, киназ, регулирующих внеклеточные сигналы (ERK), и оксида азота на уровне спинного мозга [62].

При проведении болевой информации в роли ретроградных мессенджеров в GABA-ергических и глутаматергических синапсах выступают эндоканнабиноиды. Они являются модуляторами постсинаптической передачи, а также взаимодействуют с другими нейротрансмиттерами. Кроме того, эндоканнабиноиды принимают участие в реализации нейронных, глиальных, эндотелиальных функций. Эти вещества подавляют передачу ноцицептивной информации при острой воспалительной боли на уровне спинного мозга и таламуса, а также на уровне периферических ноцицептивных нейронов [63]. На экспериментальной модели острой воспалительной боли было показано, что эндоканнабиноиды имеют специфические рецепторы в различных ноцицептивных структурах центральной нервной системы. Они вовлечены в нейроиммунные взаимодействия, участвующие в развитии гипералгезии при воспалении [63].

Продукция цитокинов при передаче ноцицептивной информации

В современной научной литературе появляется все больше доказательств о роли цитокинов как молекул-посредников между нервными, иммунными и глиальными клетками [64—66]. Их выработка инициируется активацией TLR. Имеются данные о локализации этих рецепторов на нейронах на разных уровнях проведения болевой информации. В частности, показано, что TLR3, TLR4, TLR5 и TLR7 экспрессируются нейронами путей проведения при острой воспалительной боли [67—72]. При этом на периферическом уровне TLR3, TLR4 и TLR7 экспрессируются ноцицептивными нейронами C-волокон [67, 68, 70], тогда как TLR5 — нейронами Aβ-волокон в спинномозговых ганглиях и участвуют в проведении ноцицептивных сигналов при острой воспалительной боли [69].

Активация толл-подобных рецепторов инициирует внутриклеточный сигналинг по одному из двух направлений: MyD88-зависимому (TLR4/MyD88/NF-κB) и TRIF-зависимому (TLR4/TRIF/IRF3) [73]. MyD88-зависимый путь универсален для всех TLR, за исключением TLR3. Результатом внутриклеточных взаимодействий в MyD88-зависимом пути является активация транскрипционных факторов NF-κB и активирующий белок-1 (АР-1), что приводит к экспрессии генов IL-1 и IL-8 [74].

При этом показано, что делеция гена Myd88 адаптерного протеина миелоидной дифференцировки фактора-88 (MyD88) в афферентных нейронах, экспрессирующих Na_v1.8, не изменяет ноцицептивную чувствительность в модели острой воспалительной боли, вызванной CFA. MyD88 вносит вклад в экспрессию CCL2 на уровне спинномозговых ганглиев. При продукции CCL2 повышается активность и чувствительность нейронов спинномозговых ганглиев, продуцирующих Na_v1.8 [75, 76]. MyD88 в нейронах спинномозговых ганглиев участвует в контроле поздней фазы острой воспалительной боли [67].

Продуцируемые различными клетками иммунной системы провоспалительные цитокины играют ведущую роль в активации ноцицептивных нейронов на разных уровнях проведения ноцицептивной информации при острой воспалительной боли. В частности, показано, что провоспалительный TNFα и растворимый рецептор к TNFα (TNFSR), а также интерлейкин-10 (IL-10) и интерлейкин-4 (IL-4) принимают активное участие во взаимодействии между астроцитами, микроглией, макрофагами, T-клетками и нейронами как периферической, так и центральной нервной системы [76—78].

Имеются данные, что IL-1β, интерлейкин-6 (IL-6), TNFα, интерлейкин-17А (IL-17A) и интерлейкин-5 (IL-5) способны менять фенотип ноцицептивных нейронов [22]. IL-1β также активирует специфический рецептор IL-1R1 на ноцицептивных нейронах, что приводит к усилению экспрессии TRPV1 в нейронах спинномозговых ганглиев [80]. IL-6 стимулирует продукцию простагландинов [81], а также взаимодействует с сигнальным трансдуктором gp130, экспрессируемым ноцицептивными нейронами [82]. Это приводит к повышению экспрессии TRPV1 и TRPA1 и активации передачи ноцицептивного возбуждения [81, 82]. Острая воспалительная боль, вызванная TNFα in vivo, реализуется через его связывание со специфическим TNFR1, а также выделение простагландинов [66, 83]. IL-1β, IL-6 и TNFα, действуя через механизмы сигналинга, индуцируют синтез простагландинов, а также инициируют активацию каналов TRP и Na_v. Известно, что на различных уровнях проведения ноцицептивные нейроны усиленно экспрессируют рецепторы к IL-17A. IL-17A сам по себе вызывает быстрое повышение возбудимости этих нейронов [84].

Острое повреждение ткани или воспаление инициируют активацию нейротрофических факторов, которые способны оказывать модулирующие эффекты на иннервацию, в частности, ноцицептивными нейронами. Эти факторы принимают активное участие не только в восстановлении плотности иннервации зоны повреждения, но и в усилении проведения болевой информации [85]. Фактор роста нервов (NGF), секретируемый при воспалении клетками врожденной иммунной защиты, активирует рецепторы тирозиновой протеинкиназы A (TrkA) на ноцицептивных нейронах. Активация TrkA стимулирует сигналинг через PI3K/SRC, что ведет к фосфорилированию TRPV1, который, в свою очередь, быстро встраивается в мембрану. Этим объясняется быстрое сенситизирующее действие NGF на ноцицепторы [85, 86]. Вышеперечисленные факторы, характеризующиеся нейротрофической активностью, способствуют прорастанию терминалей аксона и принимают участие в проведении сигналов при локальной болевой чувствительности [87, 88].

Нейротрофины, например NGF, нейротрофин 3/4 (NT-3/4) и нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), продуцируемые на уровне спинномозгового ганглия, принимают участие как в подержании роста нервного волокна [89], так и в индукции гипералгезии при острой воспалительной боли [90]. Высвобождаемый иммунными клетками NGF способствует повышению экспрессии белков, вовлекаемых в проведение ноцицептивной информации при острой воспалительной боли. Среди них на уровне спинномозгового ганглия выделяют TRPV1, BDNF, CGRP и субстанцию P. Они реализуют свое действие через активацию TrkA [90, 91]. BDNF, продуцируемый ноцицептивными нейронами, участвует в регуляции острой воспалительной боли [92]. BDNF экспрессируется и синтезируется в малых и средних нейронах спинномозгового ганглия и коэкспрессируется с TrkA вместе с CGRP и субстанцией P [93]. Таким образом, BDNF может секретироваться в ответ на периферическую продукцию NGF через активацию TrkA и известен как ноцицептивный модулятор перцепции и сенситизации боли на уровне спинного мозга и вышележащих ноцицептивных релейных участков [93].

Тирозиновая протеинкиназа B (TrkB) является высокоаффинным рецептором к BDNF [93]. Показано, что TrkB экспрессируется не только постсинаптическими нейронами, но и локализуется на пресинаптических окончаниях в слое Рекседа II желатинозной субстанции спинного мозга [94]. На этом уровне BDNF является нейромодулятором синаптической передачи ноцицептивной информации. BDNF взаимодействует с пресинаптическими рецепторами TrkB, усиливая глутаматергические возбуждающие постсинаптические токи в нейронах задних рогов спинного мозга на модели острой воспалительной боли, вызванной CFA, у крыс [95, 96].

Заключение

Проведение ноцицептивной информации при острой воспалительной боли является важным звеном в обеспечении защитной функции боли и осуществляется за счет реализации нейроиммунных взаимодействий. Преобразуя сигналы от иммунных клеток в ноцицептивные стимулы, ноцицептивные нейроны передают болевую информацию в центральную нервную систему. Установлена роль ряда цитокинов, принимающих участие в механизмах передачи ноцицептивной информации при острой воспалительной боли. Описаны некоторые механизмы нейроиммунных взаимодействий при проведении болевой информации. Эти данные вносят вклад в представление о новых подходах к блокаде проведения острой воспалительной боли.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.