Список сокращений

ДГТ — дистанционная гамма-терапия

ПА — пилоидная астроцитома

СОД — суммарная общая нагрузка

СТБ — стереотаксическая биопсия

ЦНС — центральная нервная система

ШК — шкала Карновского

DIPG — diffuse intrinsic pontine glioma, диффузная глиома моста

Введение

Современные представления об опухолях ствола головного мозга сформировались только в конце XX в. благодаря развитию новых методов рентгенодиагностики и внедрению микрохирургии. В этот период глиальные опухоли ствола разделили на две группы, которые в дальнейшем и определили тактику лечения: узловые, при которых приоритет в лечении отдается хирургическому удалению, и диффузные, при которых лечение ограничивается адъювантной терапией, преимущественно дистанционной гамма-терапией (ДГТ), даже без четкого представления о морфологической и молекулярно-генетической природе опухоли.

По мере изучения глиом ствола выяснилось, что на самом деле существует целый ряд новообразований, занимающих промежуточное положение между двумя упомянутыми группами. При этих вариантах подходы к лечению, показания к операции или биопсии до сих пор остаются неопределенными. Кроме того, выяснилось, что частота встречаемости глиом ствола, течение болезни и исходы заболевания связаны с возрастом пациентов. У взрослых эти новообразования встречаются реже (1—2% от всех опухолей головного мозга) и остаются наименее изученными [1—3].

В настоящей работе мы постарались осветить важные аспекты по проблемам классификации, диагностики и подходов к лечению пациентов с первичными глиомами ствола головного мозга и показать различия в течении и исходах заболевания между взрослыми и детьми.

Стратегия анализа литературы

Отбор англоязычных публикаций, посвященных тематике «первичные опухоли ствола головного мозга», производился с использованием поисковой системы PubMed в крупнейшей библиографической базе статей по медицине Medline США с использованием ключевых слов: «adult brainstem glioma», «brainstem glioma treatment», «brainstem tumors therapy», «brainstem glioma in children».

Поиск был проведен за период с 2000 по 2023 г. на глубину до 23 лет. Кроме того, в анализ были включены отдельные более ранние исследования, имеющие фундаментальное значение [4, 5].

Из первоначально найденных 200 работ были удалены повторы, работы на других языках, недоступные или посвященные другой проблеме статьи. В итоге в исследование были включены 35 статей, в том числе 2 метаанализа, 25 оригинальных статей и обзоры литературы.

Из-за разнообразия материала, небольшого количества публикаций и ограниченного числа пациентов в исследуемых работах систематический анализ данных не проводился.

Принципы классификаций опухолей ствола головного мозга

До сих пор нет общепринятой классификации первичных опухолей ствола. В предложенных рубрикациях используются базовые классификационные параметры, которые были сформулированы еще в 80-е годы XX в. [4, 5].

В 1985 г. F. Epstein и соавт. [4], проанализировав результаты компьютерной томографии (КТ) головного мозга и сопоставив данные с интраоперационными находками и результатами морфологического исследования биопсийного материала, выделили 2 группы опухолей ствола мозга: диффузные (diffuse tumors) и узловые (focal tumors). Помимо диффузных и узловых опухолей, авторы выделили также спиномедуллярные опухоли (в русскоязычной литературе чаще обозначаемые как краниоспинальные), подчеркнув, что в большинстве случаев это четко отграниченные пилоидные астроцитомы (ПА), доступные удалению с благоприятным исходом.

В том же 1986 г. A. Stroink и соавт. [5] предложили классификацию, в которой, помимо «отграниченности», оценивалась локализация опухоли: расположение внутри ствола или распространение в полость IV желудочка или цистерны. Авторы выделили в отдельную группу дорсально-экзофитные глиомы, представляющие опухоли, которые развиваются из самых поверхностных слоев ствола, и формирующие опухолевую массу в парастволовых пространствах.

Со временем произошло постепенное слияние этих классификаций, что привело к появлению часто упоминаемой рубрикации:

1) диффузные опухоли;

2) узловые опухоли;

3) дорсально-экзофитные опухоли;

4) спинномедулярные опухоли.

В дальнейшем предлагались классификации, уже основанные на результатах магнитно-резонансной томографии (МРТ), учитывающие вариант накопления контраста, топографию, наличие экзофитного и кистозного компонента, но главным параметром оставался критерий «отграниченности» опухоли.

Важно понимать, что «отграниченность» опухоли по МРТ не всегда коррелирует с гистологической структурой и характером роста. Так, предположительно узловая опухоль по МРТ при гистологической идентификации может оказаться глиомой низкой степени злокачественности, с точки зрения морфолога — диффузной опухолью, что не изменяет клинический и МРТ-диагноз — «узловая опухоль». МРТ разрешает однозначно идентифицировать опухоль как «отграниченную» или «диффузную». При этом постепенно сформировалась группа опухолей ствола, которые не поддаются однозначной рубрикации — «промежуточные» формы, имеющие признаки как диффузной, так и отграниченной опухоли [3].

Это привело к появлению противоречий в представлениях об «отграниченности» опухолей ствола. В 2001 г. J. Guillamo и соавт., проанализировав МРТ у 48 взрослых пациентов с опухолями ствола, предложили рассматривать их как диффузно растущие, а единственным возможным вариантом узловой опухоли признали тектальные глиомы [6].

Этот казус можно было бы оставить и без внимания, но вопрос классификации опухолей ствола важен. Правильно сформулированный диагноз, основанный на правомерных классификационных параметрах, в первую очередь на «отграниченности» опухоли, определяет правильный выбор тактики лечения.

Морфология опухолей ствола мозга

То, что в большинстве случаев у детей «узловые» опухоли при морфологическом исследовании оказываются ПА, показал еще F. Epstein. Это положение подтверждено и в последующих публикациях другими авторами [2, 3, 6, 7]. В случае диффузных опухолей у детей морфологическая картина представлена преимущественно глиомами Grade II—IV, в которых при генетическом исследовании выявляется мутация K27M в гистоне H3.3 (75%) и реже в гистоне H3.1 (25%), что относит эти новообразования к диффузным срединным глиомам [8, 9]. Конечно, в детском возрасте наблюдаются и другие гистологические типы опухолей (ганглиоастроцитомы, олигоастроцитомы, фибриллярные астроцитомы (по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 2016 г.), но частота их встречаемости невелика (1—2%) [2, 10].

У взрослых ситуация диаметрально противоположна: классические узловые и диффузные глиомы ствола встречаются редко (около 0,8% среди всех опухолей центральной нервной системы (ЦНС) и менее чем в 15—20% из всех диффузных глиом ствола соответственно) [11], а основная масса новообразований представлена как раз «промежуточными» формами. Морфологически наиболее часто выявляются диффузные астроцитомы Grade II и олигоастроцитомы (классификация ВОЗ, 2016 г.) [2, 3]. Несмотря на такое преобладание условно «доброкачественных» опухолей, у каждого 4-го (28%) пациента при генетическом анализе определяется прогностически неблагоприятная мутация H3K27M [12, 13], даже в опухолях с изначально низкой пролиферативной активностью. В связи с этим ряд авторов стали относить глиальные опухоли ствола у взрослых к диффузным срединным глиомам [12, 13].

Течение и клинические проявления заболевания

Клинические проявления опухолей ствола определяются их локализацией; фактором, влияющим на течение болезни, является степень злокачественности.

Для доброкачественных, отграниченных опухолей, независимо от возраста пациента, характерно медленное нарастание неврологической симптоматики. В случае диффузных образований темп нарастания симптомов определяется принадлежностью пациента к той или иной возрастной группе.

У детей неврологическая симптоматика нарастает быстро. Дебютируя незначительными неврологическими знаками со стороны покрышки моста, клиническая симптоматика в течение 1—2 мес стремительно трансформируется в грубейшую картину поражения ядерных образований и проводников ствола мозга.

Во взрослой группе пациентов такой закономерности нет. Быстрое развитие симптомов наблюдается у ¹/₃ пациентов с диффузными опухолями, накапливающими контрастный препарат уже в дебюте заболевания [6]. При отсутствии накопления контраста симптоматика нарастает крайне медленно, продолжительность заболевания составляет месяцы и годы. В дальнейшем, в среднем в течение 1,5—2 лет с момента дебюта заболевания, неврологическая симптоматика постепенно усугубляется, приводя к появлению новых симптомов, а в опухоли возникают участки контрастирования [2].

Диагностика первичных опухолей ствола

Основной метод диагностики глиом ствола головного мозга — МРТ. Узловые и диффузные опухоли характеризуются гипо- или изоинтенсивным сигналом в режиме T1 и гиперинтенсивным — в режиме T2, с вариантами аккумулирования контрастного препарата от полного отсутствия до равномерного или «кольцевидного» накопления.

В случае диффузных опухолей моста патогмоничной картиной считается «слоистость» изображения в режимах T2 и T2-FLAIR, выражающаяся в чередовании полос повышения и понижения сигнала на фоне увеличенного в размерах моста мозга. В литературе этот феномен обозначается как «симптом луковицы». Такая специфическая МР-картина встречается преимущественно у пациентов детского возраста с диффузными глиомами моста (DIPG). У взрослых она встречается крайне редко [14]. Характерным МРТ-паттерном считается образование с нечеткими контурами, поражающее один или несколько сегментов ствола мозга и не накапливающее контраст [2, 14].

Для диагностики опухолевого поражения ствола головного мозга и исключения воспалительных и демиелинизирующих заболеваний в последние десятилетия применяют МР-спектроскопию, МР-диффузию и перфузию, диффузионно-тензорные изображения и позитронно-эмиссионную КТ (ПЭТ-КТ) с аминокислотами [8, 11, 15]. Перечисленным методам исследования присущ ряд ограничений. Так, МР-спектроскопия, при которой определяется уровень холина и лактата, МРТ-перфузия, измеряющая объем церебрального кровотока, и ПЭТ-КТ-исследование информативны при образованиях >2 см в диаметре, а близость костных структур (пирамиды височных костей и ската) вызывает артефакты, что затрудняет трактовку результатов [8]. МР-трактография — исследование, позволяющее планировать хирургическое вмешательство, но на характер опухолевого поражения оно указывает опосредовано, в виде дислокации (узловые ПА) или включения и деструкции (диффузные опухоли Grade III—IV) пирамидного пути [2].

Варианты лечения

Хирургическое лечение

Общепринято мнение о целесообразности и необходимости удаления отграниченных опухолей ствола как у детей, так и у взрослых. Однако из-за недостаточного количества исследований провести достоверную оценку результатов операций не представляется возможным. В некоторые работы включены различные типы опухолей и других объемных образований, такие как эпендимомы, гемангиобластомы и кавернозные ангиомы, что затрудняет анализ результатов. Из-за небольшого числа взрослых пациентов с опухолями ствола они объединяются с детьми в одну группу, что не учитывает возрастные особенности. Основные трудности возникают при определении показаний к хирургическому лечению при «промежуточных» формах опухолей, так как результаты их удаления не оцениваются отдельно [3, 16].

Для установки гистологической принадлежности диффузной опухоли в 80-е гг. и в начале 90-х гг. использовалась стереотаксическая биопсия (СТБ) [17—19]. Во второй половине 90-х гг. пришли к заключению, что при диагностике «классических» диффузных опухолей моста мозга (DIPG) достаточно МРТ, а СТБ — излишняя манипуляция [18].

Сегодня абсолютизация стандартной МРТ в диагностике опухолей ствола вновь подвергается сомнению [20, 21]. В среднем у 20% пациентов результаты морфологического исследования биопсионного материала не совпадают с гистологической структурой опухоли, предполагаемой по МРТ, а в ряде случаев диагноз опухоли ствола и вовсе не находит подтверждения (табл. 1).

Таблица 1. Частота ошибок в диагнозе и плане лечения при глиальных опухолях ствола после проведения биопсии и сравнения рентгенологических и гистологических данных

Из публикаций, посвященных СТБ, можно сделать вывод, что этот метод относительно безопасен. Метаанализ не выявил прямой связи между частотой проведения процедуры и возникновением осложнений после операции [25]. Только у 1,7—6,8% пациентов возникает постоянный неврологический дефицит после операции, поэтому СТБ считается безопасным и эффективным методом диагностики опухолей ствола [28—30] (табл. 2).

Таблица 2. Частота осложнений после СТБ при образованиях ствола головного мозга

Оценить риски открытой биопсии невозможно, поскольку анализ исходов производится в группе пациентов с хирургическим лечением, без учета степени удаления опухоли [3].

Радиотерапия

При ПА лучевая терапия применяется после удаления, в случаях выявления остатков опухоли или продолженного роста.

Используется один из трех режимов лечения:

1. Стандартное фракционирование: разовая очаговая доза (РОД) 1,8 Гр, 28—30 фракций, суммарная очаговая доза (СОД) 50—54 Гр.

2. Гипофракционирование: РОД 5—5,5 Гр, СОД 27,5—30 Гр.

3. Радиохирургия: СОД 16—18 Гр.

Современный взгляд на лечение ПА, особенно в случаях их субтотальной резекции, предусматривает индивидуальный подход и учет молекулярных особенностей опухоли. По данным National Comprehensive Cancer Network, лучевая терапия не всегда рекомендуется вторым этапом лечения после субтотальной резекции. Вместо этого проводятся наблюдение и молекулярно-генетическое исследование биоптата опухоли. В случае прогрессии заболевания рассматривается возможность повторной операции для удаления остатков опухоли. Если она невозможна или имеются противопоказания, предлагается лечение ингибиторами BRAF/MEK для глиом, у которых обнаружена аберрация гена BRAF. Лучевая терапия рассматривается только в случаях, когда отсутствуют мутации и возможность проведения повторной операции [31, 32].

При классических диффузных опухолях ствола и отграниченных астроцитомах Grade II—IV ДГТ проводится широким полем с общей суммарной дозой 54—56 Гр, с однократной фракцией в 1,8—2 Гр [2, 17, 33]. Ряд авторов допускают [17, 33], что для взрослых пациентов с диффузными опухолями эффективно применение лучевой терапии в режиме гиперфракционирования с СОД до 72 Гр, но в большинстве публикаций подобный подход не нашел поддержки: гиперфракционирование не ведет к повышению результативности лечения, а наоборот, приводит к увеличению радиоиндуцированных осложнений [2, 10, 34].

У 70% детей с диффузными опухолями на фоне лучевой терапии развивается непродолжительная ремиссия [2], 90% пациентов живут не более 1 года после радиотерапии.

Данные литературы об эффективности и безопасности ДГТ в лечении взрослых пациентов с диффузными образованиями ствола головного мозга разнятся. По мнению одних, радиотерапия у 64% пациентов приводит к стабилизации процесса и клиническому улучшению [9, 35]. По заключению других, она принципиально не влияет на общую выживаемость [1, 6].

Химиотерапия

Роль химиотерапии до сих пор не определена. Данные литературы свидетельствуют о том, что у детей нет рекомендованных схем лечения, а у взрослых химиотерапия используется совместно с ДГТ. В комбинированном лечении применяют как темозоламид в виде стандартного stupp-протокола (75 мг/м² каждый день во время лучевой терапии и 200 мг/м² в течение 5 дней каждые 28 дней после облучения), так и прокарбозин в сочетании с ломустином и винкристином [13].

Результаты лечения в большинстве публикаций из-за отсутствия морфологической верификации кажутся сомнительными, но сегодня формируется тенденция к проведению таргетной терапии у детей и комбинированного химиолучевого лечения у взрослых только после биопсии и гистологической идентификации процесса [12, 13].

Прогноз заболевания

Прогноз общей и безрецидивной выживаемости у взрослых пациентов и детей диаметрально противоположен. Влияет на это частота встречаемости «доброкачественных» и «злокачественных» опухолей в этих возрастных группах. В детской популяции характерно преобладание (80%) DIPG с медианой общей выживаемости 8—12 мес, тогда как у взрослых пациентов с диффузными опухолями из-за доминирования астроцитом Grade II и олигоастроцитом медиана общей выживаемости выше (4,7—7,3 года). Отграниченные опухоли у детей (20%) — это преимущественно ПА с медианой общей выживаемости более 5 лет. У взрослых «узловыми» могут оказаться как «злокачественные» опухоли с медианой выживаемости до 9,8 мес, так и «доброкачественные» глиомы с медианой общей выживаемости более 2 лет [36].

В литературе указывают на ряд статистически достоверных прогностических факторов, которые влияют на течение и исход заболевания у взрослых. Так, давность болезни >3 мес и минимальная неврологическая симптоматика (шкала Карновского >70) указывают на благоприятное течение заболевания, тогда как возраст старше 40 лет, быстрое развитие клиники поражения ствола расцениваются как неблагоприятные факторы [1, 2, 9].

Заключение

Глиомы ствола головного мозга, особенно диффузные формы, представляют собой малоизученные опухоли ЦНС. При лечении этих опухолей в настоящее время обычно применяется лучевая терапия без предварительной гистологической верификации.

Ранее при изучении данной патологии проводилась биопсия, однако позже от нее отказались из-за отсутствия доказанных схем лечения. Этот подход понятен в детской возрастной группе, в которой подавляющее большинство диффузных опухолей представлено DIPG с характерной МРТ-картиной и отсутствием эффективных методов лечения. Однако у взрослых диффузные опухоли представлены иными морфологическими вариантами и неоднотипной рентгенологической картиной, что требует гистологической верификации для исключения диагностических ошибок.

Кроме того, развитие молекулярной генетики открывает новые возможности для лечения, включая таргетную терапию. В связи с этим гистологическая верификация и понимание молекулярно-генетической структуры диффузных опухолей ствола головного мозга снова становятся актуальными.

Участие авторов:

Концепция и дизайн — Гаврюшин А.В.

Сбор и обработка материала — Веселков А.А., Гаврюшин А.В.

Написание текста — Веселков А.А., Гаврюшин А.В.

Редактирование — Гаврюшин А.В., Коновалов А.Н., Хухлаева Е.А., Пронин И.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.