Метастазы в головном мозге (МГМ) — наиболее распространенная интракраниальная опухоль во взрослой популяции. Точные статистические данные по России отсутствуют. В США за 2004 г. впервые выявлено приблизительно 200 000 случаев метастатического поражения головного мозга [9]. Исследования последних лет показали, что около 40% онкологических больных являются потенциальными кандидатами для развития МГМ, а это ≥500 000 случаев в год [15]. Возрастание встречаемости метастатических опухолей головного мозга, вероятно, связано с совершенствованием диагностики, улучшением онкологического лечения и, как результат, увеличением времени общей выживаемости онкологических больных.

Прогноз выживаемости для больных с МГМ остается плохим, несмотря на совершенствование лечебных мероприятий. Среди прогностических факторов, определяющих результаты лечения, важными являются число, размер, локализация МГМ, общее состояние пациента по шкале Карновского, возраст больного, скорость прогрессирования первичного очага и экстракраниальных метастазов. Анализ с использованием рекурсивного расщепления (Recursive Partitioning Analysis — RPA) дает возможность распределить больных по группам риска, основываясь на прогностических факторах [8]. Более агрессивное лечение в группе больных с благоприятными прогностическими факторами (высокий показатель индекса Карновского, ограниченное число МГМ, стабилизация экстракраниальных метастазов и первичного очага) ассоциируется с улучшением показателей качества и продолжительности жизни [17, 18, 21].

Лечебные мероприятия при МГМ включают: хирургическое удаление, облучение всего головного мозга или ложа удаленной опухоли, стереотаксическую радиохирургию (СРХ), стереотаксическую радиотерапию в режиме гипофракционирования (ГСРТ) и химиотерапию [1].

В настоящее время стереотаксическое лучевое лечение МГМ составляет серьезную альтернативу хирургии и облучению всего головного мозга, обеспечивая доставку высокой дозы ионизирующей радиации к опухолевым очагам за одну или несколько фракций. Точность подведения дозы обеспечивается иммобилизацией больного с помощью стереотаксической рамы [13, 22] или использованием масочной технологии фиксации с постоянным рентгеновским контролем, называемой техникой безрамной радиохирургии — Frameless Radiosurgery [23].

Применение СРХ при МГМ способно обеспечить локальный контроль опухоли приблизительно в 85—97% случаев, кроме того, СРХ имеет значительный потенциал для локального контроля множественных мозговых поражений без масс-эффекта и размером до 2—3 см в диаметре [4, 20, 25].

Инвазивность СРХ намного меньше по сравнению с хирургическим вмешательством. Однако при опухолях больших размеров, особенно расположенных вблизи или в пределах критически значимых мозговых структур (ствол мозга, зрительные пути, подкорковые ядра), возрастает риск развития нейротоксических лучевых осложнений. В таких ситуациях предпочтительным представляется проведение радиотерапии в режиме фракционирования [11]. Возможность широкого клинического использования метода появилась в последнее десятилетие с развитием безрамных технологий фиксации [7, 10, 24].

В настоящей работе проведена оценка эффективности СРХ и ГСРТ у больных с МГМ, которые получили лечение на аппарате КиберНож (CyberKnife: American Accuracy Company, Sunnyvale, Калифорния, США).

Характеристика больных и лечение

Проведена ретроспективная оценка результатов лечения 54 больных (29 женщин и 25 мужчин, в возрасте 25—77 лет (средний возраст 54 года), с МГМ, получивших стереотаксическую лучевую терапию в период с сентября 2009 г. по июнь 2011 г. в отделении радиологии и радиохирургии НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко на аппарате КиберНож в режиме СРХ, ГСРТ и при их сочетании. Распределение больных по органопринадлежности первичного очага представлено в табл. 1.

В анамнезе у 30 больных было проведено хирургическое удаление метастатических опухолей головного мозга, у 7 — СРХ на аппарате Leksell Гамма-нож, у 2 — облучение всего головного мозга, у 1 — послеоперационная лучевая терапия в режиме гипофракционирования на ложе удаленного очага. Характеристика больных по объективному статусу, предшествующему лечению и виду лучевого лечения на аппарате КиберНож представлена в табл. 2.

Стереотаксическая лучевая терапия

Аппарат КиберНож применялся для реализации программ стереотаксической фракционированной лучевой терапии и радиохирургии внутримозговых метастатических опухолей. Для иммобилизации пациента использовали термопластическую маску. Предлучевая подготовка включала проведение компьютерной томографии (КТ) с контрастным усилением в иммобилизующем устройстве с шагом 1,5 мм. Для планирования использовали магнитно-резонансную томографию (МРТ) с контрастным усилением (в режимах Т1, Т2 и 3D SPGR, толщина среза от 0,8 до 1,5 мм). Для совмещения изображений и планирования использовалась система MultiPlan. Макроскопический объем опухоли (GTV) был определен по данным МРТ как патологическая ткань, накапливающая контраст. Целевой (клинический) объем планирования формировался по краю макроскопического объема опухоли и в большинстве случаев совпадал с GTV. При планировании также была оценена лучевая нагрузка на критические структуры — глаза, зрительные нервы, хиазму и ствол мозга (рис. 1).

Медиана суммарного объема облучения составляла 3,29 см³ для группы СРХ и 22,69 см³ для группы ГСРТ.

Критерии выживаемости и эффективности лечения

Рассчитывали показатели общей выживаемости и безрецидивной выживаемости как срок от даты окончания лечения до даты возникновения клинического события (смерть, рецидив) или даты последнего наблюдения.

Критерием локальной эффективности лечения являлась динамика облучаемого объема, т.е. изменение произведения двух перпендикулярных диаметров в наибольшем измерении очага. Для критериев оценки реакции МГМ на лучевое лечение были использованы критерии Макдональда [26], которые определялись следующим образом: полная регрессия — отсутствие остаточных опухолевых объемов после лучевой терапии (рис. 2);

Показатель динамики облучаемого объема оценивался после выполнения контрольной МРТ с контрастным усилением (рекомендуемый режим наблюдения — каждые 3 мес после проведения стереотаксической лучевой терапии или в случае ухудшения в течение всего периода наблюдения).

Локальная прогрессия была определена как прогрессия заболевания в пределах облученных объемов. Регионарная прогрессия была определена как интракраниальная прогрессия вне зон облучения.

Токсичность лечения оценивалась согласно градации RTOG 2006 г.:

1. Нейротоксичность 1-й степени — появление неврологических симптомов, не требующих медикаментозной коррекции.

2. Нейротоксичность 2-й степени — нарастающие неврологические симптомы, требующие активного медикаментозного воздействия, но не требующие госпитализации.

3. Нейротоксичность 3-й степени — серьезные неврологические симптомы, требующие госпитализации и адекватного стационарного лечения.

4. Нейротоксичность 4-й степени — тяжелые неврологические симптомы, угрожающие жизни.

5. Нейротоксичность 5-й степени — смерть на фоне нарастающего отека мозга.

Оценка эффективности лучевой терапии

Оценка регрессии МГМ после лучевого лечения (табл. 4)

Показатели общей регрессии, включающие полную, частичную и минимальную регрессию, и стабилизация болезни для группы СРХ и ГСРТ составили 81 и 79% соответственно. В группе комбинированного лучевого лечения (СРХ+ГСРТ) стабилизация болезни отмечена у 3 из 5 больных, которым проводились контрольные нейровизуализационные исследования.

Общая выживаемость и смертность

При среднем сроке наблюдения во всей исследуемой группе 12,3 мес (1—16,1 мес) медиана общей выживаемости составила 6,1 мес (0,2—16,1 мес) и безрецидивной выживаемости — 5,5 мес (1—14,2 мес). В группах СРХ+ГСРТ, СРХ и ГСРТ медиана общей выживаемости составила 5,3 (1,2—11,8 мес), 6,38 (1—15,8 мес) и 6,2 мес (0,2—16,1 мес) соответственно. Медиана безрецидивной выживаемости в группах СРХ и ГСРТ составила 3,6 мес (1—13,6 мес) и 5,5 мес (2—14,2 мес) соответственно (р>0,05). Для группы СРХ+ГСРТ показатель безрецидивной выживаемости не оценивался из-за малого числа наблюдений.

В процессе наблюдения умерли 26 больных, показатель одногодичной летальности составил 48,1%. В том числе 11 умерли по причине продолжающейся интракраниальной прогрессии, 12 — экстракраниальной прогрессии опухоли, 3 — в срок до 1 мес после лучевой терапии (у 2 из них при МРТ были выявлены новые интракраниальные очаги вне зоны облучения). В группе умерших больных на момент проведения лучевого лечения у 13 имелась экстракраниальная прогрессия процесса, у 6 — стабилизация экстракраниальных очагов (р<0,01) и у 7 больных статус экстракраниального процесса не был установлен.

При медиане наблюдения в 12,3 мес количество умерших в группах ГСРТ, СРХ и СРХ+ГСРТ составило 14, 6 и 6 соответственно.

Локальные и регионарные рецидивы

В исследованной группе локальный рецидив (в зоне облучения) выявлен у 8 (14,8%) больных. Показатель регионарной прогрессии (появление новых метастазов в головном мозге вне зоны облучения — регионарный рецидив) наблюдался в 14 (25,9%) наблюдениях, из них в 4 случаях при контрольном исследовании был выявлен как локальный, так и регионарный рецидив.

Локальный и регионарный рецидив в группе СРХ+ГСРТ был выявлен у 1 пациента и 2 больных соответственно, в группе СРХ — показатели составили 0 (0%) и 9 (56,3%), в группе ГСРТ — 3 (10%) и 7 (23,3%) соответственно.

Токсичность

После проведения лучевой терапии большинству больных профилактически назначался курс кортикостероидной терапии в постепенно снижающийся дозе для предотвращения перифокального отека головного мозга.

В нашем исследовании у 8 больных была отмечена поздняя нейротоксичность 2—3-й степени в сроки от 6 до 24 нед после окончания лучевой терапии, купированная проведением курса стероидной терапии. У 2 больных нейротоксичность 3—4-й степени сочеталась с прогрессией основного заболевания, что привело к гибели больных. У 1 пациента, умершего в ранние сроки после окончания стереотаксической лучевой терапии, не было возможности подтвердить интракраниальную прогрессию процесса, и вопрос о возможной ранней нейротоксичности 5-й степени остался открытым.

Во всех случаях отмеченной нейротоксичности медиана GTV для всех исследуемых групп составила 9,39 см³ (8,99—38,38 см³), при этом доза ионизирующей радиации подводилась к очагу за 1—3 фракции. Объем нормальной ткани мозга, получивший биологически эквивалентную дозу, равную 10 Гр за фракцию, при α/β=3Гр, составил в среднем 24,25 см³ (9,13—112 см³). Нейротоксичность в этих случаях, вероятно, была связана с исходным перифокальным отеком и короткими курсами фракционирования.

Эффективность и осложнения СРХ и ГСРТ определяются многими факторами, включая размер опухоли, локализацию опухолевых очагов, предшествующее лечение, а также режимами дозирования и фракционирования ионизирующей радиации.

С этих позиций значимым является проведенное RTOG исследование 90-05 по определению максимально переносимой дозы радиации у больных с впервые выявленной опухолью или одиночным метастазом в головой мозг [19]. В исследование были включены больные с одиночными МГМ, без поражения ствола и максимальным диаметром опухолей ≤40 мм. Исходная радиохирургическая доза составила 18 Гр для опухолей диаметром ≤20 мм, 15 Гр для опухолей диаметром 21—30 мм и 12 Гр для опухолей диаметром 31—40 мм и была предписана по краю мишени. СОД увеличивалась таким образом, чтобы через 3 мес после лечения нейротоксичность 3—5-й степени не превышала 20%. Также была оценена отсроченная токсичность лучевого лечения. Установлено, что заданный уровень нейротоксичности для солитарных метастазов диаметром 3—4 см достигается при средней дозе 15 Гр, для метастазов диаметром 2—3 см — при дозе 18 Гр и для метастазов диаметром ≤2 см — при дозе 24 Гр. При проведении многофакторного статистического анализа установлено, что большие суммарные дозы радиации, более низкий уровень по шкале Карновского и большой диаметр опухоли связаны с более высоким риском развития 3—5-й степени нейротоксичности. Частота развития лучевого некроза через 12 и 24 мес составила 8 и 24% соответственно.

Развитие безрамной технологии фиксации с постоянным рентгеновским контролем сделало возможным увеличить СОД при фракционировании стереотаксической лучевой терапии, однако в литературе этот вопрос освещен недостаточно, имеется ограниченное число сообщений о применении режимов гипофракционирования у больных c МГМ.

M. Manning и соавт. [14] проспективно оценили 32 случая фракционированного стереотаксического облучения в дозе 27 Гр за 3 фракции в комбинации с облучением всего головного мозга (30 Гр). Медиана выживаемости составила 12 мес с уровнем локальных рецидивов 9%. При последующем наблюдении нарастание судорожных проявлений отмечено в 4 (13%) случаях, лучевой некроз с клиническими проявлениями — в 2 (6%) наблюдениях. H. Aoyama и соавт. [2] ретроспективно проанализировали 87 наблюдений больных, метастатические опухоли у которых были облучены в дозе 35 Гр за 4 фракции. Медиана выживаемости составила 8,7 мес, отсутствие прогрессии заболевания в течение 1 года отмечено в 81% случаев. Нейротоксичность развилась у 4 (5%) больных. Авторы пришли к заключению, что ГСРТ была столь же эффективна, как СРХ, но характеризуется меньшей токсичностью [2].

В исследовании A. Ernst-Stecken и соавт. [5] после ГСРТ в дозе 30 Гр за 5 фракций медиана выживаемости составила 11 мес, отсутствие прогрессии заболевания в течение 1 года отмечено в 76% случаев. Авторы считают, что ГСРТ является эффективным и безопасным методом лечения больных с MГМ, имеющих противопоказания для СРХ.

A. Fahrig и соавт. [6] проанализировали 150 наблюдений больных, леченных ГСРТ в разных режимах, и установили, что нейротоксичность нарастала с уменьшением срока курса лучевого лечения.

A. Narayana и соавт. [16] проанализировали 20 наблюдений с противопоказаниями для СРХ из-за локализации опухоли в области критических структур или большого ее объема и пришли к заключению, что результаты ГСРТ были сопоставимы с результатами хирургии или СРХ с приемлемым уровнем токсичности. A. Kwon и соавт. [12] также считают, что ГСРТ обеспечивает локальный контроль c минимальной токсичностью, показатели сопоставимы с таковыми после проведения СРХ по поводу опухолей меньшего объема.

По данным представленной литературы [12], показатели регрессии очага (частичной и полной) и стабилизации болезни колебались от 90 до 100%. Показатель регрессии метастатического очага и стабилизации болезни в нашем исследовании составлял 86 и 80% для групп СРХ и ГСРТ соответственно (р>0,05). Однолетний показатель выживаемости, свободной от локальной прогрессии, в вышеприведенных статьях колебался от 68 до 81%, а локальная прогрессия наблюдалась в 3—13% случаев [12, 16]. В нашем исследовании уровень локальной прогрессии составлял 14,8% для всей ретроспективной группы.

В литературе отмечается, что при СРХ больших опухолей СОД должны быть уменьшены из-за проблем токсичности, но это увеличивает риск локального рецидива, который составляет до 13% [2, 3].

В нашем исследовании уровень локальной прогрессии в группах СРХ и ГСРТ составил 0 и 10% соответственно (р<0,05). Относительно высокий показатель локального рецидирования в нашем исследовании для группы ГСРТ связан с тем, что при радиорезистентных опухолях больших объемов облучение проводилось короткими курсами (2—3 фракции) и, возможно, СОД оказывалась недостаточной. Вероятно, для больших опухолей необходимо подводить более высокие суммарные дозы радиации с большим числом фракций в режиме гипофракционирования [6].

Оценка рисков токсичности относительно дозы, по данным литературы, является сложной задачей из-за различий в режимах доза/фракционирование и критериях оценки токсичности. Наше исследование показало, что риск токсичности после ГСРТ был низким в случае облучения ограниченных опухолевых объемов, но возрастал при увеличении опухолевого объема более 16 см³ и наличии исходного перифокального отека.

Медиана выживаемости, по данным литературы, после ГСРТ колеблется от 8,5 до 16 мес [6]. В нашем исследовании медиана выживаемости составила 6,1 мес (0,2—16,1 мес). Этот факт связан с высоким уровнем экстракраниальной прогрессии в исследованных группах и в ряде случаев с низким показателем индекса Карновского у облучаемых больных. При наличии исходной экстракраниальной прогрессии умерли 13 (24,1%) больных против 6 (11,1%) больных с исходной стабилизацией экстракраниальной патологии. Кроме того, медиана общей выживаемости больных с экстракраниальной прогрессией составила 5,3 мес (0,2—14 мес) против 8,8 мес (2,4—16 мес) в группе больных со стабилизацией экстракраниального процесса (р<0,05).

По данным литературы, показатель выживаемости зависит прежде всего от прогностических факторов (RPA класс, состояние по шкале Карновского, активность экстракраниального процесса, число МГМ), а не от параметров стереотаксического облучения непосредственно. Эти же факторы имели существенное значение и в нашем исследовании.

По данным литературы, установлена зависимость между объемом облучения и режимом фракционирования, с одной стороны, и локальной эффективностью лечения и токсичностью, с другой. Приводимые данные литературы основаны на ретроспективных исследованиях с относительно небольшим числом наблюдений. Суммарные дозы, объемы облучения и схемы фракционирования в этих исследованиях значительно различались. Кроме того, в ряде исследований ГСРТ проводилась в комбинации с облучением всего головного мозга, что не позволяет выполнить сравнительную оценку уровня локорегионарных рецидивов.

Полученные в нашем исследовании результаты подтвердили биологические преимущества фракционированного режима стереотаксического облучения перед радиохирургией больших опухолевых объемов. Однако чтобы определить оптимальное соотношение параметров доза/объем/фракционирование при стереотаксической лучевой терапии МГМ, требуется организация проспективных исследований со строгими критериями включения больных.

Однако уже сегодня очевидно, что облучение на аппарате КиберНож в режиме гипофракционирования позволяет эффективно и безопасно проводить лечение опухолей относительно больших размеров, что расширяет спектр возможностей лучевой терапии метастазов в головном мозге.

Статья посвящена стереотаксическому лучевому лечению метастазов в головном мозге, которое составляет серьезную альтернативу хирургии и облучению всего головного мозга, обеспечивая доставку высокой дозы ионизирующей радиации к опухолевым метастазам в виде одной или нескольких фракций. Точность подведения дозы обеспечивается с помощью минимально инвазивной стереотаксической рамы или путем применения масочных технологий фиксации с постоянным рентгеновским контролем, называемой техникой безрамной радиохирургии (Frameless Radiosurgery).

Точность подведения дозы к метастатическому очагу при радиохирургическом лечении существенно минимизирует повреждение нормальных тканей мозга, позволяя значительно интенсифицировать дозу радиации в очаге поражения. В целом полагают, что применение стереотаксической радиохиругии при метастазах в головном мозге способно обеспечить локальный контроль опухолевых очагов приблизительно в 85—97% случаев. Вопросы относительно рисков нейротоксичности после проведения стереотаксической радиохирургии остаются важными в случае больших размеров опухолевых очагов или поражениях, располагающихся рядом или в пределах критических мозговых структур (ствол мозга, зрительные пути или двигательные ядра). В случаях высоких рисков нейротоксичности фракционированный режим лучевой терапии может быть более эффективным и менее токсичным. В представленном исследовании проведена оценка эффективности стереотаксической радиохирургии и стереотаксической радиотерапии в режиме гипофракционирования у пациентов с метастазами в головном мозге, которые получили лечение на аппарате КиберНож. В статье авторы анализируют подходы, принятые в мировых исследованиях, проводят сравнение общей выживаемости, локального и локорегионарного контроля МГМ после стереотаксической лучевой терапии в собственных наблюдениях.

Актуальность статьи не вызывает сомнения, так как предшествующие исследования по применению стереотаксической радиотерапии в режиме гипофракционирования имеют ретроспективный характер с относительно небольшим числом включенных в исследование пациентов. Суммарные дозы, объемы облучения и схемы фракционирования значительно различались, что не позволяет проводить сравнительную оценку эффективности и уровня локорегионарных рецидивов.

Несмотря на то что в проведенном исследовании имеются аналогичные недостатки в виде ретроспективного характера исследования и небольшой аналитической выборки, данная работа является первым опытом оценки фракционированной стереотаксической лучевой терапии, проведенным в рамках отделения радиологии и радиохирургии НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко на аппарате КиберНож. Результаты исследований режима гипофракционирования показывают клинически значимую зависимость между объемом облучения и режимом фракционирования, с одной стороны, и локальной эффективностью лечения и токсичностью, с другой стороны.

Работа поддерживает потенциальные биологические преимущества фракционированного режима стереотаксического облучения, ставит задачу организации перспективных исследований со строгими критериями включения пациентов в исследование с целью определить оптимальное соотношение параметров гипофракционирования при метастазах в головном мозге.

А.Х. Бекяшев (Москва)