Клинический случай нейрофиброматоза 1 типа, ассоциированного с редким генотипом

Нейрофиброматоз 1 типа (НФ-1) — редкое наследственное моногенное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, связанное с мутацией в гене NF1 на хромосоме 17, кодирующем нейрофибромин — белок с онкосупрессорной активностью. Распространенность НФ-1 составляет 1:2500—1:4000 человек и не зависит от пола, этнической и расовой принадлежности [1]. Заболевание характеризуется высокой фенотипической изменчивостью и широким спектром разнообразных клинических проявлений, развивающихся на протяжении жизни, связанных с риском различных расстройств и осложнений, в основном затрагивающих нервную систему, орган зрения и кожу [1, 2]. Предрасположенность к развитию множественных доброкачественных и злокачественных новообразований определяет снижение качества и продолжительности жизни [2]. Основным клиническим проявлением НФ-1 является формирование множественных различных по размеру и локализации нейрофибром — опухолей в тканях нейроэктодермального происхождения [3, 4]. К характерным симптомам относятся также пигментные кожные пятна цвета «кофе с молоком», дисплазия костной ткани, узелки Лиша на радужной оболочке глаза, оптическая глиома [5, 6]. Узнаваемые симптомы позволяют в большинстве случаев диагностировать НФ-1 на основе клинических критериев без обширного лабораторно-инструментального обследования. Вместе с тем молекулярно-генетические исследования и поиск ранних клинических и прогностических маркеров важны для генетического подтверждения диагноза и рационального ведения пациентов со сформированным фенотипом. По мере накопления сведений о различных мутациях генаNF1, предпринимаются попытки поиска и систематизации корреляций генотипа и фенотипа [7—9].

Крупная геномная делеция гена NF1, или делеция «типа 1», выявляется всего у 5—10% пациентов с НФ-1 и является результатом гомологичной рекомбинации между двумя низкокопийными повторами [10]. Делеции гена NF1 типа 1 связаны с потерей 14 генов, кодирующих белок, включая NF1 и SUZ12 [11]. Эта делеция связана с более тяжелыми клиническими проявлениями у пациентов с НФ-1 в сравнении внутригенными мутациями гена NF1, и проявляется задержкой психического и речевого развития, значительным снижением когнитивных способностей, ранним появлением нейрофибром на фоне дисморфических признаков [12]. Для иллюстрации фенотипа делеции гена NF1 типа 1 и последовательности развития клинической картины приводим пример клинического случая НФ-1 у пациента, который находился под наблюдением с раннего детского возраста до 17 лет.

Пациент Л., 17 лет, находился на плановом обследовании и лечении в Кузбасской областной клинической больнице в 2024 году с диагнозом «нейрофиброматоз 1 типа с мультифокальным поражением головного мозга и спинномозговых нервов. Глиома зрительного нерва слева. Множественные плексиформные нейрофибромы мягких тканей».

Из анамнеза известно, что пигментные пятна наблюдались у ребенка с периода новорожденности. В возрасте 4 лет на основании характерных клинических проявлений диагностирован нейрофиброматоз с наличием плексиформных нейрофибром. В последние годы отмечается появление новых опухолевидных кожных и подкожных новообразований на туловище и конечностях.

Анамнез жизни. Ребенок от 4 физиологически протекавшей беременности, вторых срочных самостоятельных родов. Вес при рождении — 4040 г., длина тела 53 см, оценка по шкале Апгар 9 баллов. Моторное развитие соответствовало возрасту, отмечалось отставание в психическом и речевом развитии. Ребенок вакцинирован в соответствии с национальным календарем профилактических прививок, редко болел острыми респираторными заболеваниями, перенес ветряную оспу. В связи с задержкой психического и речевого развития с раннего возраста наблюдался неврологом, неоднократно проходил курсы восстановительного лечения в условиях специализированных реабилитационных центров и неврологических стационаров, имел инвалидность, обучался в коррекционной школе-интернате.

Данные объективного исследования. Кожные покровы сухие, с многочисленными участками гиперпигментации в виде пятен цвета «кофе с молоком» размером от 2 до 50 мм в диаметре. На коже лица, грудной клетки — значительное количество фолликулярных высыпаний без признаков воспаления. На спине, передней поверхности туловища, конечностях имеются подкожные опухолевидные образования тестоватой консистенции, безболезненные при пальпации, различного размера от 5 до 65 мм (рис. 1 на цв. вклейке). Наиболее крупные из них локализованы в области правого плечевого сустава и правой ключицы (рис. 2 на цв. вклейке), в области пупка справа, на передней поверхности левой голени. В межлопаточной области справа определяется подкожное уплотнение с ростом волос. На коже ребенка отмечаются наслоения чешуек (кератоз) различных размеров и цвета: от белесоватых до серо-черных. Физическое развитие выше среднего, гармоничное. Отмечаются множественные стигмы дизэмбриогенеза. Патологии со стороны внутренних органов при физикальном обследовании не выявлено.

Рис. 1. Подкожное опухолевидное мягкотканное образование в области правого плечевого сустава.

Рис. 2. Подкожное опухолевидное мягкотканное образование в области левой стопы.

Неврологический статус. Пациент в сознании, частично ориентирован в месте, времени, собственной личности. Жалоб не предъявляет. Окружность головы 61 см. Перкуссия черепа безболезненна. Глазные щели, зрачки симметричны. Реакции зрачков на свет и конвергенцию живые. Движения глазных яблок в полном объеме, с непостоянным ограничением конвергенции, нистагма нет. При крайних латеральных отведениях и взгляде вниз отмечается диплопия. Пальпация точек выхода тройничного нерва безболезненна. Лицо симметрично в покое и при мимических движениях. Глотание не затруднено. Отмечается назальный оттенок голоса. Небная занавеска слева при фонации неподвижна. Глоточный рефлекс снижен. Язык по средней линии. Активные и пассивные движения в верхних и нижних конечностях в полном объеме, мышечная сила сохранена. Мышечный тонус в конечностях удовлетворительный, симметричный. Сухожильные рефлексы высокие, с расширенными рефлексогенными зонами, симметричны. Симптом Бабинского выявляется с двух сторон. В пробе Ромберга устойчив, координаторные пробы выполняет удовлетворительно. Чувствительные нарушения не выявлены. Менингеальные знаки отсутствуют. Речь дизартричная, словарный запас скудный. Эмоционально невыразителен. Уровень интеллекта снижен, познания ограничены бытовым уровнем, осваивает профессию мастера по ремонту обуви.

С 2015 г. (возраст 9 лет) ребенку ежегодно проводилась МРТ головного мозга, по результатам которой наблюдалось медленное прогрессирование мультифокального суб- и супратенториального поражения вещества головного мозга (рис. 3): стволовых структур, таламусов, мозжечка, пластинки четверохолмия, базальных ганглиев с обеих сторон в виде множественных очагов гиперинтенсивного сигнала и глиомы зрительного нерва слева, которая на 11 году жизни в 2017 г. приобрела вид отчетливого объемного образования. Так, при МРТ головного мозга, проведенной в возрасте 15 лет, на фоне сформировавшихся ранее изменений отмечено утолщение экстрабульбарной части зрительного нерва слева от уровня верхушки орбиты до перекреста до 9,0 мм, протяженностью 23,0 мм, с умеренным неравномерным накоплением контраста.

Рис. 3. На МРТ головного мозга — мультифокальное поражение вещества головного мозга: стволовых структур, таламусов, базальных ганглиев с обеих сторон в виде множественных очагов гиперинтенсивного сигнала и глиомы зрительного нерва слева.

На серии томограмм позвоночника в возрасте 15 лет в выходных отделах межпозвонковых отверстий шейного, грудного и поясничного отделов позвоночника и паравертебрально, в мягких тканях шеи в средостении по ходу симпатических сплетений, межреберных нервов, по ходу пояснично-крестцовых нервных сплетений выявлено многоочаговое поражение с формированием множественных новообразований размером от 3,0 до 20,00 мм, накапливающих контраст.

Последующие МРТ-исследования в возрасте 16 и 17 лет — в 2023 и 2024 гг. в режиме total body подтвердили признаки мультифокального поражения вещества головного мозга в прежнем объеме без отрицательной динамики и выявили многочисленные локализованные нейрофибромы по ходу спинномозговых нервов, плечевых, поясничных, крестцовых сплетений, а также новообразование в мягких тканях по передней поверхности правой подмышечной области 64,0×64,0 мм с неровными контурами и гетерогенной структурой.

Кариотип 46XY. Генетическое исследование, проведенное в 2022 г., выявило протяженную мозаичную делецию гена NF1, захватывающую исследуемый ген полностью (с 1 по 57 экзоны).

По данным проводившейся ежегодно электроэнцефалографии (ЭЭГ) и видео-ЭЭГ — мониторинга признаков эпилептической активности не выявлено. Скоростные и спектральные характеристики кровотока в брахиоцефальных артериях по результатам цветного дуплексного сканирования в норме.

Электронейромиографическое исследование до 12 лет патологии не выявляло, при последующих исследованиях ежегодно отмечались двусторонние признаки миелинопатии периферических нервов, без отрицательной динамики до настоящего времени. Ежегодный контроль слуха, состояния ЛОР-органов патологии не выявил. Регулярные консультации онколога и нейрохирурга подтвердили доброкачественный характер новообразований и отсутствие показаний для оперативного лечения. Психиатром диагностирована умственная отсталость легкой степени.

Проводившаяся регулярно с 2013 г. ЭХО-кардиография выявляла наличие пролапса митрального клапана 1 степени без гемодинамических нарушений, дополнительную хорду левого желудочка. По результатам биохимического анализа крови признаков холестаза, цитолиза, мышечного распада, нарушений азотовыделительной функции почек не отмечалось. При исследовании в 2024 г. билирубин общий — 37,8 мкмоль/л; билирубин прямой — 8,4 мкмоль/л; билирубин непрямой — 29,4 мкмоль/л, креатинфосфокиназа — 93,16 Ед/л; аспартатаминотрансфераза — 14 МЕ/л; аланинаминотрансфераза — 7 Ед/л; лактатдегидрогеназа — 152,41 Ед/л; щелочная фосфатаза -110,31 Ед/л; креатинин — 92,67 мкмоль/л; мочевина — 4,5 ммоль/л.

Гемодинамических и дыхательных нарушений не наблюдалось, пульс 59—62 уд./мин., частота дыхания — 18 в мин., артериальное давление 120/68 мм рт.ст., температура 36,4°C, SpO₂ — 95%. Признаков бронхообструкции, нарушений функций внешнего дыхания по результатам спирографии не обнаружено.

При ежегодном ультразвуковом исследовании органов брюшной полости, почек и надпочечников за весь период наблюдения патологии не выявлено.

Офтальмологический статус в 2016 г. (возраст ребенка 10 лет): острота зрения правого/левого глаза=0,7/0,7, зрение бинокулярное, придаточный аппарат глаз без особенностей. Конъюнктива бледно-розовая, блестящая, роговица прозрачная, зеркальная сферичная, передняя камера средней глубины, равномерная, зрачок не изменен, оптические среды прозрачны, положение хрусталика правильное. На глазном дне диск зрительного нерва круглый, границы четкие, бледно-розовый, выход сосудистого пучка не изменен, соотношение сосудов 1:3. Макулярный и фовеолярный рефлексы сохранены, видимая периферия без особенностей. Картина битемпоральной гемианопсии. Кроме того, отмечены аномалии рефракции в виде простого миопического астигматизма справа, смешанного астигматизма слева. На протяжении последующих двух лет наблюдалось снижение остроты зрения до 0,5 справа и 0,6 слева без изменений при коррекции.

В 2022 г. границы поля зрения правого глаза: 20—30—70—70—60—50—50—35°, границы поля зрения левого глаза: 20—35—70—70—60—50—50—45°, центральные скотомы отсутствуют, выявлены множественные относительные точечные скотомы с обеих сторон. При осмотре глазного дна на фоне циклоплегии — диск зрительного нерва серый с четкими контурами. Соотношение и ход сосудов не изменены. Отмечены единичные микрососудистые аномалии. В макулярной зоне определяются физиологические рефлексы, на периферии патологических изменений не наблюдается. Клиническая картина соответствует частичной атрофии зрительного нерва с двух сторон. При ультразвуковом исследовании глазных яблок выявлено утолщение зрительного нерва до 7,73 мм справа, и до 7,68 мм слева, прозрачность стекловидного тела с двух сторон не нарушена, отслоек сетчаток нет.

Представленный клинический случай демонстрирует фенотип при редком варианте НФ-1, ассоциированного с обширной делецией гена NF1 типа 1. Немногочисленные исследования, в которых была идентифицирована полная делеция целого гена NF1, выявили корреляцию с фенотипом, включающим олигофрению, многоочаговые поражения в стволе мозга в виде гиперинтенсивных сигналов на МРТ в базальных ганглиях и/или мозжечке [13, 14]. Представленный клинический случай сопоставим с данным наблюдением в части мультисистемности поражений, ранней клинической манифестации фенотипа и характера поражения головного мозга. Кроме вышеназванных проявлений у пациента к подростковому возрасту развились и прогрессируют зрительные нарушения, связанные с оптической глиомой и клинически компенсированное диффузное многоочаговое поражение периферической нервной системы, что в настоящее время существенно не нарушает качество жизни в пределах, обусловленных когнитивными способностями пациента. Однако, учитывая медленное прогрессирование и локализацию поражений, они могут расцениваться как прогностически неблагоприятные признаки в отношении дальнейшего снижения зрительных функций, развития периферических парезов, радикулярных и невральных чувствительных расстройств и вегетативных нарушений, что должно быть учтено при планировании индивидуального образовательного маршрута, профориентации, поддерживающих и реабилитационных мероприятий.

За весь период наблюдения с применением лабораторных и инструментальных методов исследования, включая МРТ в режиме total body, не было выявлено стойкой и/или прогрессирующей патологии внутренних органов, что не исключает ее развития в перспективе, поэтому требует дальнейшего мониторинга [9].

Диагностические признаки НФ-1, связанные с органом зрения, включают оптические глиомы, узелки Лиша радужки, нейрофибромы глазницы и век, пятна цвета «кофе с молоком» на веках. Хориоидальные аномалии, гиперпигментированные пятна глазного дна, очаги гипертрофического склероза и ретинальные микрососудистые аномалии рассматриваются как дополнительные диагностические критерии НФ-1 лишь в последние годы [15]. Клиническое значение этих признаков на ранних этапах формирования фенотипа могло быть недооценено. Необходимо отметить, что эти признаки не рассматриваются как негативные прогностические факторы. Вместе с тем высокая степень корреляции с НФ-1 и доступность диагностики позволяют использовать их в качестве критериев для скрининга [16, 17].

Оптическая глиома диагностируется у 25 % детей с НФ1 в возрасте до 7 лет, и, как правило, приводит к стойкой утрате зрительных функций, несмотря на доброкачественный характер и бессимптомное течение на ранних этапах развития опухоли [14, 18]. Патогенетические механизмы развития оптических глиом при НФ-1 изучены недостаточно, поэтому вопросы рационального выбора тактики лечения остаются дискуссионными [19, 20]. Целесообразность хирургического лечения оптических глиом при НФ-1 неочевидна, так как результаты для зрения часто непредсказуемы. Традиционная химиотерапия у пациентов с НФ-1 не улучшает зрительную функцию, и ее эффективность в сдерживании роста опухоли не может считаться удовлетворительным результатом [21, 22].

У пациента в представленном клиническом примере диагностирована битемпоральная гемианопсия, что в совокупности с множественными относительными скотомами и изменениями глазного дна обоих глаз свидетельствует о двустороннем поражении зрительных нервов и вовлечении в патологический процесс зрительного перекреста, преимущественно центральной его части. Наличие частичной атрофии зрительного нерва, ограничения полей зрения топически соответствуют локализации и размеру глиомы, однако определение функционального зрения и реабилитационного потенциала представляет сложности в связи с когнитивным дефицитом. Следует отметить, что приоритетной тактикой ведения пациентов с оптической глиомой, связанной с НФ-1, в настоящее время является не уменьшение объема опухоли, а сохранение зрительных функций [20—22]. Учитывая отсутствие эффективных методов и инструментов влияния на функцию зрительного анализатора в условиях прогрессирующей глиомы, прогноз для зрения остается пессимистичным.

В настоящее время предпринимаются попытки анализа исходных факторов риска неблагоприятного течения оптических глиом, их резистентности к терапии, предрасположенности к прогрессированию и рецидивам [22]. Среди наиболее значимых прогностически неблагоприятных факторов, связанных с прогрессирующими расстройствами зрительных функций при НФ-1, отмечаются атрофия зрительного нерва, отягощенный наследственный анамнез по НФ-1, раннее снижение остроты зрения [22, 23].

Перспективы повышения эффективности лечения НФ-1 связаны с пониманием клеточных и молекулярных механизмов развития данной патологии, разработкой персонализированного высокоспецифичного терапевтического подхода и использованием генной терапии [24, 25].

Расстройства, связанные с НФ-1, представляют собой примеры хронических заболеваний, требующих пожизненного мультидисциплинарного подхода [9]. Поскольку степень тяжести и последовательность проявления у каждого пациента имеют индивидуальные особенности, необходим ежегодный мониторинг с участием специалистов различного профиля, позволяющий обеспечить рациональное ведение пациента, особенно на этапе перевода из педиатрических служб для последующего клинического наблюдения, своевременную коррекцию осложнений и сохранить остаточные функции вовлеченных в патологический процесс органов и систем, что оказывает влияние на качество жизни пациентов [24—26].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.