Коморбидность депрессии и деменции: эпидемиологические, биологические и терапевтические аспекты

К 2030 г. каждый шестой житель нашей планеты будет иметь возраст 60 лет или старше. Примерно 14% пожилых людей в этом возрастном периоде страдают каким-либо психическим расстройством [1]. На долю психических расстройств среди пожилых людей приходится 10,6% от общего числа лет, прожитых с инвалидностью в этой возрастной группе. Самыми распространенными нейропсихиатрическими расстройствами в возрастной группе старше 60 лет считаются депрессия и деменция, затрагивающие соответственно около 7 и 5% пожилого населения мира [2].

Пятьдесят миллионов человек во всем мире имеют диагноз деменции. Распространенность болезни Альцгеймера (БА) резко возрастает из-за увеличения продолжительности жизни и старения населения. БА страдает 3% людей в возрасте от 65 до 74 лет, 17% — в возрасте 75—84 и 32% — старше 85 лет [3]. Число больных деменцией будет удваиваться каждые 20 лет и достигнет почти 132 миллионов в 2050 году [4].

Систематический обзор, включавший 30 исследований, продемонстрировал, что распространенность психиатрических симптомов (апатии, депрессии, тревоги, раздражительности, возбуждения и агрессии, нарушений сна и расстройств пищевого поведения) у пациентов с деменцией была высокой, причем у пациентов с БА она была в 1,72—2,88 раза выше, чем у пациентов с сосудистой деменцией, за исключением показателей расторможенности, которые в 1,38 раза выше при сосудистой деменции. При чем распространенность психических и поведенческих расстройств различалась не только в зависимости от типа, но и от тяжести деменции [5]. Пациенты с депрессией и деменцией испытывают трудности в повседневной деятельности не только за счет когнитивного дефицита, но и вследствие утраты мотивации, апатии, обусловленных депрессией [6]. Депрессия при деменции может быть различной тяжести, длительности и психопатологической структуры [7].

Для депрессивного расстройства характерно U-образное изменение доли с максимальными значениями среди молодого и пожилого населения [8]. Депрессией страдает 10—25% лиц в возрасте старше 65 лет [9]. Значение депрессии позднего возраста трудно переоценить, поскольку она обусловливает высокий риск суицидального поведения [10]. Риск суицида резко возрастает при деменции [11], особенно на ее ранних стадиях [12]. Диагноз деменции в возрасте до 65 лет и недавно учтановленный диагноз деменции независимо предсказывали самоубийство [13]. Риск смерти в результате самоубийства при деменции увеличивается в 3—10 раз [14]. Есть мнение, что суицидальное поведение с поздним началом, возможно, отражает продромальный период деменции [15].

Депрессия вызывает когнитивные нарушения, в то время как деменция часто сопровождается депрессивными симптомами [16].

Таким образом, деменция и депрессия — распространенные и социально значимые заболевания старшего возраста, имеющие сложные взаимосвязи [17, 18].

Депрессию и деменцию объединяет эпидемиологическая ассоциация. Риск развития деменции на 50% выше у пациентов с депрессией. Через 17 лет деменция развилась у 21,6% пациентов с депрессией в начале исследования и у 16,6% — без эмоциональных нарушений [19]. Диагноз депрессии связан с трехкратным повышением риска легкого когнитивного снижения и почти двукратным увеличением риска БА. Риск еще больше возрастает, если пациенты испытывали хронический стресс [20]. Когортное исследование, включавшее 1 362 548 человек (665 997 женщин, 696 551 мужчин), выявило у 4 346 пациентов хронический стресс, у 40 101 — депрессию, у 1 898 — оба признака. В полностью скорректированной модели отношение шансов развития БА составило 2,45 (99% ДИ 1,22—4,91) у пациентов с хроническим стрессом, 2,32 (99% ДИ 1,85—2,90) у пациентов с депрессией и 4,00 (99% ДИ 1,67—9,58) у пациентов с хроническим стрессом и депрессией. Отношение шансов развития мягкого когнитивного расстройства составило 1,87 (99% ДИ 1,20—2,91) у пациентов с хроническим стрессом, 2,85 (99% ДИ 2,53—3,22) у пациентов с депрессией и 3,87 (99% ДИ 2,39—6,27) у пациентов с обоими состояниями. При анализе других видов деменции отношение шансов было значимым только у пациентов с депрессией — 2,39 (99% ДИ 1,92—2,96). Таким образом, хронический стресс и депрессия могут быть независимыми факторами риска развития деменции, а вместе они могут оказывать аддитивное влияние на риск развития деменции в дальнейшем [20].

Различная траектория депрессии связана с разным риском деменции. Анализ индивидуальной динамики депрессии более информативен в плане риска развития деменции, чем однократная оценка состояния. Пожилые лица с длительными, выраженными и нарастающими депрессивными симптомами имеют наиболее высокий риск деменции [21]. Имеются данные о влиянии на риск развития деменции депрессии, манифестировавшей как в начале и середине жизни, так и в позднем возрасте. Общенациональное популяционное когортное исследование, проведенное с апреля 2020 года по март 2023 года в Дании, включало 246 499 пациентов с диагнозом депрессии. Примерно у ²/₃ лиц депрессия была диагностирована в возрасте до 60 лет (684 974 [67,7%]). Опасность развития деменции у лиц с диагнозом депрессии была в 2,41 раза выше, чем в когорте сравнения (95% ДИ, 2,35—2,47). Эта связь сохранялась, даже если время, прошедшее со времени первой депрессии превышало 20—39 лет (отношение рисков (ОР), 1,79; 95% ДИ, 1,58—2,04), а также среди тех, у кого депрессия была диагностирована в начале, середине или конце жизни (18—44 года: ОР, 3,08; 95% ДИ, 2,64—3,58; 45—59 лет: ОР, 2,95; 95% ДИ, 2,75—3,17; ≥60 лет: ОР, 2,31; 95% ДИ, 2,25—2,38). Общий показатель ОР был выше у мужчин (ОР, 2,98; 95% ДИ, 2,84—3,12), чем у женщин (ОР, 2,21; 95% ДИ, 2,15—2,27). Полученные результаты свидетельствуют о том, что риск развития деменции увеличивается более чем в два раза, как у мужчин, так и у женщин с диагностированной депрессией. На основании наличие устойчивой связи между деменцией и депрессией, диагностированной в начале и середине жизни, авторами было сделано предположение, что депрессия повышает риск деменции [22].

Риск развития деменции также может увеличиваться при рецидивах депрессии. Исследования с длительным периодом наблюдения показывают связь между числом депрессивных эпизодов и риском развития деменции, что подкрепляет взгляд на депрессию как на фактор риска [23]. В анализе, охватившем 32 исследования с более чем 60 тысячами участников и с периодом наблюдения от 2 до 17 лет, депрессивный эпизод был фактором риска развития деменции, увеличивая вероятность развития деменции вдвое [24]. Норвежское исследование показало, что симптомы психологического дистресса связаны с повышением на 30% риска деменции, если появляются за 25 лет до её наступления [25].

В исследовании, проведенном в Великобритании с участием более 10 тысяч человек, сообщается, что депрессия увеличивает риск деменции при манифестации в пожилом возрасте, но не в более молодом [26]. Гипотеза, что именно депрессия, впервые возникшая в пожилом возрасте, увеличивает риск деменции, в частности, БА, была поддержана исследованием R. Ownby и соавт. [27], в котором на основе систематического метаанализа и метарегрессионного анализа авторы обнаружили, что у больных депрессией пожилого возраста с большей вероятностью будет диагностирована деменция.

В проспективном исследовании J-J. Wu и соавт. [28] с целью выявления случаев деменции в течение 10 лет наблюдали 16210 участников в возрасте 60 лет и старше, не страдающих деменцией. В среднем за 8 лет наблюдения было выявлено 1030 (6,35%) случаев деменции. Депрессия в конце жизни была связана с более высоким субдистрибутивным коэффициентом риска (sHR) деменции (sHR=1,52, 95% CI: 1,32—1,75) после поправки на возраст, пол, страну, образование, курение, употребление алкоголя, жилищные условия, индекс массы тела, хронические заболевания и физическую активность. Риск сохранялся только у лиц моложе 80 лет (sHR=1,75, 95% CI: 1,47—2,07). Кроме того, наблюдалась дозозависимая связь между тяжестью депрессии и риском деменции (p для тенденции <0,001). Таким образом, депрессия в конце жизни была связана с более высокой частотой развития деменции по принципу «доза—ответ». Авторы заключают, что мероприятия, направленные на лечение пациентов с депрессией в возрасте 60—79 лет и пациентов с тяжелой депрессией, могут быть эффективными стратегиями профилактики деменции [28].

Депрессия старшего возраста связана с повышенным риском развития деменции, однако неизвестно, наблюдается ли у этих пациентов большая скорость снижения когнитивных способностей. Целью исследования M. Ly и соавт. [29] являлось сравнение скорости когнитивного снижения у пациентов с депрессией старшего возраста и участниками контрольной группы, никогда не страдавшими депрессией. Также в этом исследовании учитывался возраст начала депрессии. Проспективное продольное исследование включало 185 пациентов старшего возраста с ремиссией депрессии и 114 лиц контрольной группы, которые наблюдались в среднем в течение 5 лет. Определялось наличие первого депрессивного эпизода в течение жизни для пациентов с ранней депрессией в возрасте <60 лет и для пациентов с поздней депрессией ≥60 лет. Каждый год участники проходили комплексное нейропсихологическое обследование. Пациенты с депрессией старшего возраста по сравнению с лицами, никогда не имевшими депрессии демонстрировали значительные исходные когнитивные нарушения, но скорость когнитивного снижения у них не была выше. Пациенты с ранней депрессией характеризовались исходно значительным снижением показателей внимания, скорости обработки информации и общей когнитивной функции, но ухудшение когнитивного функционирования у них не было более быстрым по сравнению с контролем. Пациенты с поздней депрессией демонстрировали худшие показатели во всех областях на исходном уровне и более быстрое снижение вербальных навыков и способности к отсроченному воспроизведению по сравнению с двумя другими группами. Полученные результаты свидетельствуют о том, что депрессия старшего возраста может снижать порог развития деменции. Ранняя депрессия и поздняя депрессия могут представлять собой разные фенотипы когнитивных нарушений с различными нейронными субстратами, причем депрессия с поздним началом характеризуется более быстрым снижением вербальных навыков и памяти [29].

Если поздняя депрессия сопровождается когнитивными нарушениями, риск развития деменции повышается в 1,5—3 раза. Не менее чем в половине этих случаев когнитивные нарушения персистируют, несмотря на нормализацию аффективного статуса. Трансформация выраженных когнитивных нарушений, связанных с депрессией, в деменцию у пожилых пациентов за пять лет может достигать 70% [30].

Лонгитудинальное 14-летнее наблюдение 4922 лиц без когнитивных нарушений в возрасте 71—89 лет показало, что депрессия была связана с более высокой заболеваемостью деменцией (в полтора раза), однако у многих участников с депрессией деменция развивалась в течение 5 лет, что может говорить об обратной связи [31].

С точки зрения биологии патогенеза, правдоподобной представляется позиция, согласно которой депрессия увеличивает риск деменции, так как воздействует на гормоны стресса, факторы роста нейронов и объем гиппокампа [32]. С помощью метода трехмерного картирования изучали аномалии гиппокампа при ранней и поздней депрессии в сочетании с нейропсихологическими коррелятами морфологии гиппокампа. Уменьшение гиппокампа значительно коррелировало с показателями памяти у пациентов с поздним, но не ранним началом депрессии и группы контроля. Таким образом, более выраженный дефицит объема гиппокампа и его связь с памятью при поздней депрессии может свидетельствовать о том, что у этих пациентов со временем чаще развиваются когнитивные нарушения, чем у лиц с ранней депрессией [33].

Сложное взаимодействие наиболее частых психопатологических синдромов старшего возраста отражает концепцию, в которой депрессия представлена как фактор риска развития деменции и, с одной стороны, стимулирует развитие патологического процесса, ведущего к деменции, а с другой — ослабляет когнитивный резерв, который позволяет компенсировать до определенного времени нарастающий нейрокогнитивный дефект, приближая дебют деменции [34].

Имеются указания, что при оценке риска развития деменции при депрессии необходимо учитывать время, прошедшее от начала депрессии до появления умеренных когнитивных нарушений, проводить тщательный анализ нейропсихологического тестирования, направленного на выявление БА, и использовать современные прижизненные маркеры амилоидоза и нейродегенерации [35].

В настоящее время отсутствует общее мнение, является ли депрессия фактором риска или проявлением ранней стадии деменции. Есть данные, что депрессия либо оказывает лишь умеренное влияние на деменцию [36], либо не увеличивает риск развития деменции [37], либо может быть продромом деменции [38, 39]. Причинами расхождения взглядов могут быть различия в методологии исследования (например, разные продолжительность исследований, размеры и типы выборки), культурные и этнические различия исследуемой популяции [40].

Результаты долгосрочных когортных исследований подтверждают гипотезу о том, что депрессия в пожилом возрасте действительно может быть длительным и прогрессирующим продромальным симптомом деменции [41—43]. В частности, A. Singh-Manoux и соавт. [43] в 28-летнем исследовании предположили, что депрессия и деменция имеют общие факторы риска и поскольку депрессивные симптомы, такие как отсутствие мотивации или подавленное настроение, возникают первыми, их следует рассматривать как продромальные явления деменции, а не ее ранние триггеры.

Ряд исследователей считают, что депрессия старшего возраста хуже реагирует на антидепрессанты, чем депрессия у более молодых [44—48], и это позволяет предположить, что в основе заболевания может лежать нейродегенеративная этиология. Полагают, что устойчивость депрессии старшего возраста к лечению антидепрессантами, поздняя депрессия (с манифестацией в старшем возрасте), а также отсутствие наследственной отягощенности аффективными расстройствами являются наиболее вероятными факторами, указывающими на повышенный риск развития нейродегенеративной деменции в дальнейшем [49].

После десятилетий исследований многие авторы пришли к выводу, что депрессия старшего возраста может быть и фактором риска развития деменции, и продромом нейродегенеративного процесса [6, 46, 50]. В метаанализе M. Connors и соавт. [51] было показано, что, хотя у 53% пациентов наблюдается улучшение депрессии и когнитивных симптомов, у 33% наблюдается «необратимая деменция». Это указывает на возможность значительной гетерогенности депрессии в позднем возрасте с точки зрения этиологии и помогает объяснить противоречивые эпидемиологические данные, касающиеся когнитивных нарушений, деменции и депрессии. Метаанализ 15 популяционных исследований и 20 клинических исследований выявил, что в клинических исследованиях чаще встречаются пациенты с депрессивной псевдодеменцией, в то время как в популяционных исследованиях выше процент продромальной деменции [52].

Признаки депрессии выявляются у пациентов с деменцией чаще, чем у лиц того же возраста, не страдающих деменцией. Около 16% людей с деменцией имеют диагноз большого депрессивного расстройства (по DSM), а еще 32% людей с деменцией испытывают симптомы депрессии (как часть нейропсихиатрических симптомов деменции) [53]. Хотя люди с деменцией и симптомами депрессии могут не соответствовать критериям большого депрессивного расстройства, эти симптомы, тем не менее, оказывают негативное влияние на людей с деменцией и лиц, осуществляющих уход за ними [2, 54, 55]. Симптомы депрессии у людей с деменцией приводят к неблагоприятными последствиями для здоровья, включая снижение уровня функционирования и повышенный риск смерти [56], а также сопровождаются повышенным стрессом и депрессией у лиц, осуществляющих уход [57].

Метаанализ, направленный на устранение противоречий в данных о распространенности аффективных симптомов в зависимости от стадии деменции, включал 5897 пациентов с деменцией. Показатели распространенности депрессии при легкой, умеренной и тяжелой деменции составили 38% (95% ДИ 32—45%), 41% (95% ДИ 33—49%) и 37% (95% ДИ 17—56%) соответственно. Распространенность тревоги составила 38% (95% ДИ 31—45%), 41% (95% ДИ 31—52%) и 37% (95% ДИ 8—82%), а распространенность апатии: 54% (95% ДИ 45—62%), 59% (95% ДИ 44—73%) и 43% (95% ДИ 10—75%). Распространенность депрессии, тревоги и апатии не различалась в зависимости от стадии и типа деменции. Распространенность депрессии при БА оказалась значительно ниже, когда ее оценивали с использованием диагностических критериев по сравнению с инструментами скрининга. Распространенность депрессии при БА была самой низкой в Америке, тогда как тревога при сосудистой деменции была выше в Европе, чем в Азии. Таким образом, симптомы депрессии, тревоги и апатии широко распространены на разных стадиях деменции, без изменений частоты аффективных симптомов по мере прогрессирования болезни. Методы оценки и культурные различия могут объяснить некоторые различия, что предполагает дальнейшее изучение роли различных факторов, например таких, как психосоциальные характеристики лиц, осуществляющих уход [58].

Когнитивные нарушения у пациентов пожилого возраста с депрессией необходимо дифференцировать с проявлениями деменции. Так, на начальных стадиях БА на первый план выступают нарушения памяти, обусловленные недостаточностью запоминания. Мнестические расстройства выражены в значительно большей степени, чем при первичной депрессии, и характеризуются неэффективностью подсказок при воспроизведении, нарушением опознания информации в пробах с множественным выбором (так называемый гиппокампальный тип нарушений памяти). Память на текущие и недавние события в этих случаях страдает в большей степени, чем память на отдаленные события [59]. При депрессивной псевдодеменции больные испытывают трудности сосредоточения, растерянность в сочетании с нарушениями памяти и мышления, а ответы пациента на те или иные вопросы напоминают таковые при неопределенном псевдоамнестическом характере нарушений («забыл», «не помню», «не понимаю», «не знаю») [35, 60].

В одной из работ было показано, что наличие коморбидной деменции у больных поздней депрессией пожилого возраста оказывает значимое влияние на клиническую картину, возможности социального функционирования и исходы терапии. Депрессия позднего возраста, протекающая в сочетании с деменцией, характеризуется преобладанием заторможенности, наличием диссомнических нарушений в виде ранней бессонницы, повышением аппетита. У пациентов с коморбидными деменцией и депрессией позднего возраста по сравнению с пациентами с поздней депрессией без деменции хуже показатели кратковременной памяти, способности к концентрации внимания, речи, чтения и способности к выполнению целенаправленных действий. Наличие коморбидной деменции даже на ранней стадии ухудшает прогноз терапии депрессии пожилого возраста [61].

В последние десятилетия связь между депрессией и деменцией получила широкое признание, однако сложный характер этой связи требует дальнейшего прояснения. Существует сходство нейробиологических изменений, которые приводят к поздней депрессии и нейродегенерации [62]. Предполагается несколько патофизиологических механизмов, лежащих в основе двунаправленной связи между депрессией и БА, включая генетическую предрасположенность, нарушение иммунной регуляции, накопление биомаркеров, связанных с БА (например, амилоид-β и тау), и изменения в структуре мозга [63]. Вероятные биологические механизмы, связывающие депрессию с деменцией, включают сосудистые заболевания, изменение уровня глюкокортикоидных стероидов и атрофию гиппокампа, повышенное отложение β-амилоидных бляшек, воспалительные изменения и дефицит факторов роста нервов. Предполагают, что повышенный риск когнитивных нарушений может объясняться гиперсекрецией кортизола и ассоциированным с этим уменьшением объема гиппокампа, активизацией нейровоспалительного процесса в головном мозге, сопряженной с отложением в мозге амилоида, а также недостаточной продукцией трофических факторов [64].

Болезнь Альцгеймера и депрессия могут иметь общие генетические факторы [65]. Для выявления влияния аполипопротеина E (APOE) на взаимосвязь между депрессией и деменцией I. Karlsson и соавт. [66] провели исследование «случай—контроль» с лонгитюдными оценками депрессии и деменции на основе нескольких популяционных исследований с использованием 804 случаев деменции и 1600 сопоставимых контрольных групп, в общей сложности 1519 пациентов. Депрессия в течение 10 лет после начала деменции была тесно связана с диагнозом деменции независимо от статуса APOE (коэффициент заболеваемости [IRR] 5,25, 95% доверительный интервал [95% ДИ] 3,32—8,31 для носителей ε4, IRR 4,40, 95%ДИ 3,23—5,99 для лиц, не являющихся носителями). Однако была обнаружена связь между депрессией, возникшей более чем за 10 лет до начала деменции, и APOE (p=0,01). При этом депрессия, более отдаленная по времени начала от деменции, является фактором риска только у носителей ε4 (ОР 3,39, 95% ДИ 1,69—6,78 для носителей, ОР 1,01, 95% ДИ 0,60—1,70 для лиц, не являющихся носителями). Таким образом, депрессия, начало которой близко по времени к началу деменции, ассоциируется с заболеванием независимо от генотипа APOE, тогда как депрессия, более отдаленная от манифестации деменции, является фактором риска только у носителей ε4-гена. Полученные результаты свидетельствуют, что взаимодействие между APOE и депрессией зависит от времени начала депрессии [66].

Ген ApoE существует в трех основных изоформах (кодируемых ε2, ε3 и ε4), и аллель ε4 ассоциируется с большей частотой развития как депрессии, так и БА. Хотя все больше данных указывают на потенциально сложное взаимодействие между этими двумя нарушениями головного мозга, в котором ApoE может играть определенную роль, лежащие в их основе механизмы в значительной степени неизвестны. Используя мышиные модели с нацеленной заменой генов ApoE2, ApoE3 и ApoE4 человека (hApoE-TR), Chhibber и Zhao исследовали роль изоформ ApoE и их потенциальное взаимодействие с сигналом β-рецептора эстрогена (ERβ) в модуляции мозговых механизмов, участвующих в депрессии. Полученные результаты указывают на то, что ApoE4 негативно влияет на передачу сигналов BDNF-5-HT2A в мозге, что может частично лежать в основе повышенного риска депрессии, опосредованного ApoE4. В более широком контексте этот механизм может служить молекулярной связью между депрессией и БА, ассоциированными с ApoE4. Повышение активности ERβ может обеспечить больший терапевтический эффект при лечении депрессии и БА у пациентов, не являющихся носителями ApoE4 [67].

«Депрессия-плюс» (депрессия с когнитивными нарушениями) часто является следствием сосудистого поражения белого вещества или подкоркового серого вещества полушарий головного мозга (так называемая сосудистая депрессия) [68]. «Депрессия-плюс» может быть начальной стадией нейродегенеративных заболеваний, вовлекающих префронтальную, поясную кору или лимбическую систему [69]. МРТ демонстрирует атрофию как в лобных, так и в лимбических отделах головного мозга у пожилых пациентов с хронической депрессией [70]. Нейрометаболическое исследование продемонстрировало аномальную активность нейронов и глии в левой передней поясной извилине пациентов с депрессией и БА, но не у пациентов с БА без депрессии [71].

Пациенты с депрессией имели более низкие уровни Aß и более высокое соотношение Aß40:Aß42 в плазме крови, чем пациенты без депрессии, при отсутствии сердечно-сосудистой патологии. По сравнению с пациентами без депрессии «амилоид-ассоциированная депрессия», определяемая наличием депрессии и высоким соотношением Aß40:Aß42 в плазме крови, была связана с большим ухудшением памяти, зрительно-пространственных способностей и исполнительной функции; в отличие от этого неамилоидная депрессия не была связана с ухудшением памяти. Таким образом, депрессия, связанная с амилоидозом, может определять подтип депрессии, представляющий собой продромальное проявление БА [72].

Для изучения патогенетической гипотезы коморбидности тревожно-депрессивной симптоматики и БА, а также оценки связи между аффективными симптомами и когнитивными нарушениями, связанными с БА R. Botto и соавт. [73] был проведен анализ рецензируемых оригинальных статей, посвященных тревоге и/или депрессии при БА. Предполагаемые биологические причины депрессии и тревоги при БА включают повышенное функционирование глициновых рецепторов, чувствительных к стрихнину (GlyRS), и избирательное снижение плотности рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) NR2A, атрофию коры и лимбической системы, снижение кортикального метаболизма в состоянии покоя, снижение Aβ42 в ликворе и повышение уровня т-тау и р-тау. Авторы сделали заключение, что нейродегенерация областей и цепей, отвечающих за эмоции, может вызывать тревогу и депрессию при БА. На ранних стадиях заболевания тревога и депрессия могут возникать и как психологическая реакция на БА [73].

Как в случае БА, так и депрессии снижен уровень нейротрофинов (BDNF, VEGF). Доклинические исследования показали, что активация VEGF в мозге может стимулировать клиренс Aβ, улучшить сосудистую функцию и смягчить поведенческий дефицит в животных моделях БА [74].

Одним из общих для деменции и депрессии явлений является воспалительный процесс. При депрессии описано увеличение количества воспалительных цитокинов, что оправдывает серотонинергическую, норадренергическую и дофаминергическую дисфункцию депрессии. Это увеличение влечет за собой изменение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, что связывает хронический стресс с депрессией, и последующее ослабление гематоэнцефалического барьера, способствующее проникновению провоспалительных факторов. В этой связи последние исследования позволяют предположить, что воспаление может направлять развитие патогенеза деменции, в частности БА, уже после начала патологического процесса. Кроме того, длительное воздействие провоспалительных цитокинов, характерное для старения, может изменить микроглиальную функцию и экспрессию ферментов, ответственных за метаболизм амилоидного пептида, усугубляя патологический процесс [75].

Активация микроглии и повышение концентрации провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6 и TNF-α препятствуют росту нейронов, их дифференцировке и выживанию, синаптической активности. Нейровоспаление может способствовать отложению Аβ и развитию бляшек. Продукты гибели нейронов могут усиливать этот ответ путем активации Toll-подобных рецепторов (TLR) и индукции рецептора для прогрессирующей конечной продукции гликирования (RAGE) — зависимая активация митоген-активируемой протеинкиназы p38 (MAPK), способствующая Aβ-опосредованной синаптической дисфункции. Молекулярные каскады, активируемые этими событиями, способны вызывать повышение глутаматергической эксайтотоксичности, дисфункцию митохондрий и окислительный стресс [76].

И при депрессии, и при деменции происходит нарушение функционирования моноаминергических систем [77]. Моноаминергические ядра, расположенные в стволе головного мозга, избирательно поражаются при БА, будучи одними из первых структур, затронутых нейродегенеративным процессом [78]. В дополнение к своей роли нейротрансмиттера, норадреналин обладает мощным противовоспалительным, нейротрофическим и нейропротекторным действием, а также влияет на отложение амилоида. Повреждения голубого пятна в мышиных моделях БА привели к усилению воспаления, повреждению нейронов и увеличению нагрузки бляшек Aβ. Дегенерация голубого пятна нарушила миграцию микроглии и фагоцитоз Aβ in vivo, что позволяет предположить, что потеря норадреналина увеличивает воспаление и отложение Aβ [79]. Серотонинергическая система также влияет на выработку Aβ и, следовательно, обеспечивает еще одну связь между депрессией и БА. Серотонин увеличивает высвобождение неамилоидогенного APP через рецепторы 5-HT_2A и 5-HT_2C, тем самым препятствуя образованию нейротоксичного Aβ. Снижение уровня 5-HT может потенциально изменить расщепление APP, способствуя выработке Aβ [80]. Другая гипотеза, связывающая депрессию с Aβ, подразумевает увеличение выработки Aβ в ответ на стресс, связанный с депрессией, включая уровни глюкокортикоидов [67]. Данные свидетельствуют о том, что уровень кортикального амилоида коррелирует с уровнями депрессии и когнитивных функций у пожилых людей [81].

Дисбаланс глутамата и ГАМК имеет значение для развития БА. Активация передачи сигналов глутамата через NMDA-рецепторы может вносить вклад в патогенез депрессии при БА. Увеличение количества ГАМК-рецепторов в височной коре связано с выраженностью симптомов депрессии при БА [82].

Изменения в нейропластичности, морфологии и нейротрансмиссии в головном мозге связаны как депрессией, так и с нейродегенеративными заболеваниями (БА, болезнь Паркинсона, болезнь Хангтингтона) [83]. Например, нарушения моноаминергической передачи и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, усиление окислительных и нейровоспалительных явлений, изменения уровня цинка, нейровоспаление и снижение фактора роста нервов BDNF. Считается, что нарушение трофической поддержки способствует атрофии и смерти нейронов при всех этих заболеваниях.

Кроме того, результаты нейровизуализации помогли выяснить структурные и функциональные изменения, связанные с депрессией и нейродегенерацией, таким образом устанавливая нейроанатомическую связь между этими заболеваниями, в частности, атрофию гиппокампа — ключевой структуры, отвечающей за память [84].

В проспективном когортном исследовании 354 313 участников в возрасте 50—70 лет были набраны из Британского биобанка в период с 2006 по 2010 г. и наблюдались до 2020 г. в общей сложности 4 212 929 человеко-лет. Изучение связи между течением депрессии, лечения и риском возникновения деменции установило, что депрессия была связана с повышением риска на 51%. Не было обнаружено связи с депрессией, в отношении которой лечение было эффективным. По сравнению с пациентами с депрессией без лечения, у пациентов, получавших антидепрессивную терапию отношение рисков составило 0,7 (95% ДИ, 0,62—0,77). Связь между лечением депрессии и возникновением деменции была значительной при нарастании симптомов депрессии в процессе терапии, хроническом течении, что подчеркивает необходимость своевременных стратегий вмешательства, предупреждающих формирование хронического тяжелого состояния [85].

Систематический обзор и метаанализ 18 исследований, включавших в общей сложности 2 119 627 участников в возрасте 55—81 года, установил, что среди пациентов с депрессией лица, принимавшие антидепрессанты, продемонстрировали значительно более высокий риск развития деменции (RR=1,37, 95% CI=1,11—1,70) и умеренного когнитивного расстройства (RR=1,20, 95% CI=1,02—1,42), чем те, кто не принимал антидепрессанты. В целом у пациентов как принимавших, так и не принимавших антидепрессанты, риск развития деменции был значительно выше, чем в общей популяции (ОР=1,50, 95% ДИ=1,26—1,78, и ОР=1,31, 95% ДИ=1,15—1,51, соответственно). Таким образом, было показано, что депрессия ассоциирована с более высоким риском развития деменции, а применение антидепрессантов не является протективным фактором развития деменции [86].

Исследование 755 человек с умеренным когнитивным расстройством и депрессией в анамнезе в рамках Австралийской инициативы по нейровизуализации БА рассматривало влияние лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. Исследование показало, что такое лечение на протяжении более 4 лет было связано с замедлением прогрессирования клинически диагностированной БА, но вопрос о том, снижает ли лечение антидепрессантами риск деменции, остается открытым [87, 88].

Не только эпидемиологические, но и биологические данные свидетельствуют, что депрессия повышает риск деменции. Данные метаанализов показывают, что депрессия связана с более чем двукратным увеличением риска деменции, что подтверждает гипотезу причинного фактора [27]. При этом депрессия может быть не только фактором риска развития деменции, но и проявлением ее ранних стадий. Другими словами, возможна обратная причинно-следственная связь, когда симптомы депрессии появляются в результате патологии, ведущей к деменции, за годы до появления других клинических признаков. Существует континуум между депрессией и БА, нейродегенерация при БА может предрасполагать к депрессии, депрессия может оказывать влияние на развитие БА, истощая нейропротективную способность мозга, обусловливая более быстрое прогрессирование болезни [89].

Понимание перекрывающихся путей деменции и депрессии имеет решающее значение для выявления общих патофизиологических субстратов, воздействие на которые может способствовать повышению эффективности лечения этих расстройств. Нейробиологические пути, связанные с депрессией и БА, включают передачу сигналов нейротрофинами, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, клеточный апоптоз, нейровоспаление и другие факторы. Антидепрессанты, особенно моноаминергические препараты, по-видимому, не эффективны в лечении депрессивных симптомов при деменции [90].

Есть мнение, что раннее начало поздней депрессии — определяемое как начало до 60 лет — увеличивает вероятность развития деменции у предрасположенных лиц, а поздняя депрессия, по-видимому, является продромом и явным ускоряющим фактором когнитивного ухудшения [91].

Учитывая, что раннее лечение депрессивных симптомов может повлиять на риск развития деменции и на течение БА, необходимо продолжать исследования взаимосвязи депрессии и деменции в контексте профилактики БА в рамках следующих направлений: определение симптомов депрессии, включая субклинические симптомы, которые отражают начальные признаки БА в отличие от симптомов депрессии, которые не связаны с БА; проведение перспективных исследований влияния антидепрессивного лечения на переход в деменцию у когнитивно здоровых лиц с депрессивными расстройствами или субсиндромальной депрессией и у пациентов с легкой когнитивной дисфункцией; изучение механизмов действия антидепрессантов на ранней стадии БА (например, ПЭТ); повышение осведомленности о том, что симптомы депрессии являются фактором риска и могут быть ранним признаком снижения когнитивных способностей [91].

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declares that there is no conflict of interest.