Миотоническая дистрофия 1-го типа (МД1) — самое частое нервно-мышечное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. В зависимости от возраста дебюта выделяют врожденную, инфантильную, ювенильную, классическую и позднюю формы [1]. МД1 является мультисистемным заболеванием, для которого характерны как мышечные симптомы в виде преимущественно дистальной мышечной слабости и миотонии, так и внемышечные проявления [2—4]. При МД1 чаще, чем при других нервно-мышечных заболеваниях, наблюдаются нарушения сна, повышенная дневная сонливость (ПДС) и утомляемость [5, 6].

Согласно международной классификации (The International Classification of Sleep Disorders, version 3, 2014), выделяют следующие расстройства сна: дыхательные нарушения, двигательные нарушения во сне, инсомнию, гиперсомнию центрального происхождения, нарушения циркадного ритма сна и бодрствования, парасомнии. Для МД1 типичны нарушения дыхания во сне: синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) встречается в 52—86% случаев, центральное апноэ — в 44%, а также связанная со сном гиповентиляция и гипоксемия [7—11]. В 22,5% случаев наблюдается синдром беспокойных ног, в 61% — синдром периодических движений конечностей во сне [5, 8, 12].

Первое исследование L. Laberge и соавт. [11] выявило наличие нарушений стадий сна у пациентов с МД1: снижение продолжительности 2-й стадии, увеличение медленного и REM-сна, более высокий индекс микроактивации. Позже D. Seshagiri и соавт. [10] получили аналогичные результаты полисомнографии (ПСГ), а также увеличение представленности I стадии и снижение индекса эффективности сна.

Предполагается, что нарушения сна могут приводить к эмоциональным и когнитивным нарушениям. Нейро-психологические симптомы являются важными проявлениями МД1, отличающими ее от других нервно-мышечных заболеваний [13, 14]. Не было выявлено связи между нарушениями когнитивных функций и сна [15].

Пациенты с МД1 часто не предъявляют характерных для СОАС жалоб, таких как утренние головные боли, храп, беспокойный сон, раздражительность, повышенная потливость, частое мочеиспускание в течение ночи [16]. Но при детальном расспросе до 70—88% больных отмечают ПДС, которая часто развивается до мышечной слабости [8, 17—21]. ПДС может быть как первичным проявлением МД1 вследствие дисфункции центральной регуляции сна, так и развиваться из-за СОАС и других нарушений сна [8, 17]. ПДС часто сопутствует обструктивному, центральному апноэ сна и гиповентиляции, однако часть авторов сообщают об отсутствии корреляции между ПДС и ночным апноэ при МД1 [7, 9, 18]. Такие факторы, как эмоциональные нарушения, гипотиреоз, ожирение, большее количество CTG-повторов, предрасполагают к развитию ПДС [22, 23]. При этом определено, что ПДС снижает качество жизни [12]. Лечение возможно с помощью препаратов из группы психостимуляторов, в частности модафинила [24].

Помимо ПДС, частым симптомом МД1 является повышенная утомляемость, встречающаяся в 70—80% случаев [12, 18, 24]. Согласно результатам крупного кросс-секционного исследования, утомляемость признана наиболее инвалидизирующим симптомом, по мнению пациентов [25]. Однако L. Laberge и соавт. [23] отметили, что выраженность утомляемости коррелирует со степенью поражения мышц, оцененной по специализированной для МД1 шкале MIRS (Muscular Impairment Rating Scale — шкала оценки мышечных нарушений). Депрессия характерна для пациентов с повышенной утомляемостью [26].

Исследования, направленные на изучение сна у детей, крайне редки. За последние годы опубликовано несколько наблюдений на небольших выборках, благодаря которым определена частота встречаемости СОАС у детей — до 52%. M. Quera Salva и соавт. [27] указали на прямую корреляцию ночного апноэ с индексом массы тела пациентов, при этом не выявили связи с возрастом, длительностью заболевания и выраженностью мышечных симптомов.

Цель исследования — изучение нарушений сна у пациентов с разными формами МД1, в том числе у детей, оценка их влияния на когнитивные функции, ПДС, утомляемость, а также уточнение связи ПДС, утомляемости, нарушений сна с качеством жизни пациентов.

Материал и методы

В исследование включены 48 взрослых пациента и 9 детей. Критерием включения была генетически подтвержденная МД1 (увеличение CTG-повторов >50 в гене DMPK). Всем пациентам для определения тяжести мышечных симптомов проведена оценка по MIRS, где 1 — нет мышечного повреждения, 5 — выраженная проксимальная слабость. Взрослым пациентам проведено нейропсихологическое тестирование: оценка когнитивного статуса с помощью Адденбрукской шкалы, эмоциональных нарушений с помощью шкалы депрессии Гамильтона, шкалы тревоги Бека, госпитальной шкалы тревоги и депрессии (ГШТД), шкалы апатии. С помощью шкал FSS (Fatigue Severity Scale) определена выраженность утомляемости, ESS (Epworth Sleepiness Scale — Эпвортская шкала сонливости) — ПДС. Шкалы INQoL (Individualized Neuromuscular Quality of Life) и SF-36 (36-Item Short-Form Medical Outcomes Stud) позволили оценить качество жизни пациентов, а DM1-Activ — их функциональный статус. Опросник STOP-BANG использовался для скрининга СОАС. Пациентам проведена ПСГ с оценкой дыхательных нарушений, двигательной активности во сне, уровня содержания кислорода в крови и архитектуры сна. ПСГ выполнялась амбулаторно с использованием портативного аппарата Somnolab2 PSG («Loewenstein Medical», Weinmann, Германия).

Этический комитет ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Пирогова» одобрил проведение исследования. Всеми участниками исследования или их родителями подписано информированное согласие.

Статистический анализ проводился с помощью программного обеспечения SPSS Statistics 26.0. Нулевую гипотезу отвергали при p<0,05. Качественные показатели сравнивались с помощью критерия χ² или точного критерия Фишера. Количественные показатели сравнивались при помощи t-критерия Стьюдента или критерия Манна—Уитни. Для оценки взаимосвязи количественных показателей использовался корреляционный анализ Пирсона.

Результаты

Клинические характеристики и результаты ПСГ взрослых. В исследование включены 48 взрослых с МД1, из них 19 (39,6%) женщин, средний возраст 39,8±11,2 года. Форма с дебютом в детском возрасте была у 17 (35,4%) больных, классическая форма — у 31 (65,6%).

Из сопутствующих заболеваний у пациентов имели место ожирение 1-й степени — у 7 (14,6%), сахарный диабет 2-го типа — у 4 (8,3%), гипотиреоз не выявлен ни у одного пациента. Нарушение прикуса и аномалии развития нижней челюсти диагностированы при общеклиническом осмотре у 29 (60,4%) пациентов.

Перед ПСГ оценивался риск развития СОАС по опроснику STOP-BANG: высокий риск определен у 3 (6,2%) пациентов, средний — у 14 (29,2%), низкий — у 31 (64,6%). По результатам проведенной ПСГ у всех пациентов со средним и высоким риском подтвердилось наличие СОАС, при низком риске СОАС зарегистрирован у 18 (37,5%) пациентов.

Из всей выборки СОАС был выявлен у 38 (79,2%) взрослых пациентов, у 5 (13,2%) из них — в сочетании с центральным апноэ. Легкая степень СОАС (индекс апноэ-гипопноэ (ИАГ) 5—14) определена у 12 (31,6%) пациентов, средняя (ИАГ 15—29) — у 15 (39,5%), тяжелая (ИАГ >29) — у 11 (28,9%), из них у 12 (31,6%) — сопутствующая ночная гипоксемия. REM-зависимое апноэ было характерно для 10 (26,3%) пациентов, позиционнозависимое — для 15 (39,5%). Длительность болезни не была связана с частотой ночного апноэ.

Для 16 (33,3%) пациентов была характерна избыточная масса тела (индекс массы тела >25), которая способствовала увеличению степени выраженности апноэ (p<0,001): у пациентов с ожирением (индекс массы тела >30) в большинстве была тяжелая степень СОАС (6 человек), в то время как у пациентов без ожирения — преимущественно легкая и средняя степень СОАС (11 и 15 соответственно). Аналогично распределение ночной гипоксемии в зависимости от наличия ожирения: у пациентов с повышенной массой тела она выявлялась чаще (6 больных из 8), чем у пациентов с нормальным ИМТ (6 из 40).

При наличии СОАС показатели шкал, оценивающих эмоциональное состояние и когнитивные функции, значимо не менялись.

Определено, что пациенты чаще имели СОАС и гипоксемию при большей степени выраженности мышечных нарушений, оцененных по шкале MIRS (p=0,033), и наличии слабости мышц шеи (p=0,018), при этом наличие бульбарного синдрома и нарушения прикуса не продемонстрировало значимого влияния.

Для пациентов с МД1 были характерны нарушения архитектуры сна: увеличение длительности I стадии, укорочение II стадии, а также снижение индекса эффективности сна. Не было отмечено значимых различий данных ПСГ между разными формами МД1 как по показателям длительности стадий сна, латентности ко сну, так и по выявляемости нарушений сна. Возраст пациентов и длительность болезни не влияли на показатели структуры сна.

Изменение длительности стадий сна, показатели индекса микроактивации и эффективности ночного сна не продемонстрировали связи с когнитивными нарушениями, ПДС, утомляемостью и эмоциональными расстройствами, за исключением апатии, которая была связана с повышением эпизодов десатурации (R=0,430, p=0,009) и снижением насыщения крови кислородом (R= –0,397, p=0,006). Эти же показатели влияли на оценку по шкале DM-Activ (R=0,447, p=0,002 и R= –0,368, p=0,032).

Выявлены различия в показателях длительности фаз сна в зависимости от наличия СОАС (табл. 1). Для пациентов с СОАС были характерны большая длительность I стадии сна и больший индекс микроактивации. В зависимости от наличия ночной гипоксемии также отмечались изменения в архитектуре сна (табл. 2). У пациентов с ночной гипоксемией были зарегистрированы большая длительность I стадии сна, больший индекс микроактивации и меньший индекс эффективности сна. Необходимо отметить, что ночная гипоксемия была выявлена у 81,8% пациентов с апноэ тяжелой степени и у 20% — с апноэ средней степени выраженности.

Таблица 1. Оценка архитектуры сна у пациентов с СОАС и без него

Примечание. * — p<0,005.

Таблица 2. Оценка архитектуры сна у пациентов с ночной гипоксемией и без нее

Примечание. * — p<0,05; ** — p<0,005.

Синдром периодических движений конечностей во сне встречался лишь у 5 (10,4%) пациентов, который в одном случае сочетался с синдромом беспокойных ног, в другом — с инсомнией. Пациенты не предъявляли жалоб, характерных для двигательных нарушений сна.

Помимо дыхательных и двигательных нарушений во сне, определено увеличение времени, проводимого в постели. Продолжительность ночного сна у взрослых пациентов составила 9 [8; 10] ч, дневной сон был у 25 (52,1%) пациентов, время которого составляло 1—3 ч. Дневной сон имел место в том числе у 12 (70,6%) из 17 пациентов без жалоб на ПДС.

ПДС присутствовала у 31 (64,6%) пациента, а повышенная утомляемость — у 34 (70,8%), 9 (18,8%) пациентов отмечали ПДС и утомляемость в дебюте болезни, а у 2 (4,2%) — это была единственная жалоба. Не обнаружено разницы между наличием жалоб на ПДС и утомляемость, количеством баллов по ESS, FSS и продолжительностью сна в зависимости от формы МД1 и возраста пациентов. Однако у пациентов с большим сроком болезни была больше выражена ПДС (R=0,522, p<0,001). При наличии СОАС и ночной гипоксемии баллы ESS и FSS значимо не менялись. Сахарный диабет 2-го типа и ожирение не продемонстрировали значимую корреляцию с баллами по шкале FSS, в отличие от шкалы ESS (p=0,032 и 0,021 соответственно). Таким образом, для пациентов с коморбидными метаболическими нарушениями в большей степени характерна ПДС. В то время как для пациентов с тревогой и депрессией — повышенная утомляемость: установлена статистически значимая корреляционная связь данных шкалы FSS с баллами по шкалам тревоги Бека (R=0,601, p<0,001), депрессии Гамильтона (R=0,606, p<0,001), а также по субтестам ГШТД для тревоги (R=0,370, p=0,019) и депрессии (R=0,724, p<0,001), апатии (R=0,433, p=0,004).

Пациенты с более низким функциональным статусом (по шкале DM-Activ) и с большей выраженностью мышечных симптомов (по шкале MIRS) имели большую степень утомляемости: выявлена значимая корреляция оценки по шкалам FSS и DM-Activ (R= –0,531, p<0,001) (см. рисунок). В свою очередь повышенная утомляемость снижала качество жизни в большей степени, чем ПДС. Шкала FFS оказалась связана как со шкалой SF-36, так и с индивидуализированным опросником качества жизни INQoL, а шкала ESS — только с последним.

Взаимосвязь оценки по шкалам FSS и DM-Activ.

Клинические характеристики и результаты ПСГ у детей. Обследованы 9 детей (средний возраст 11,7±2,7 года), среди которых 5 (55,5%) девочек. Врожденная форма была у 3 (33%) пациентов, форма с дебютом в детском возрасте — у 6 (67%). У детей соматической патологии не выявлено. У 8 из 9 детей при общеклиническом осмотре выявлены нарушения прикуса и аномалии строения нижней челюсти. Повышенная утомляемость обнаружена у 7 (77,8%) детей, ПДС — у 4 (44,4%).

Изменения архитектуры сна у детей были аналогичны таковым у взрослых. У 7 (78%) детей по результатам ПСГ зарегистрирован СОАС легкой степени, у 3 (33%) — в сочетании с REM-зависимым апноэ, у 2 (22%) — с центральным апноэ. У 2 (22%) — нарушений сна не выявлено. Восемь (89%) детей имели 2 балла по шкале MIRS, что соответствовало наличию минимальных мышечных симптомов, 1 (11%) пациентка — 4 балла.

Обсуждение

Наше исследование подтверждает данные литературы о высокой распространенности расстройств сна у пациентов с МД1. Среди дыхательных нарушений во сне лидирует СОАС. В нашем исследовании у 78—79% пациентов зарегистрировано апноэ во сне от легкой до выраженной степени, причем в подавляющем большинстве случаев обструктивного типа. Эти результаты согласуются с данными L. Laberge и соавт. [11]. В отличие от зарубежных коллег, нами не выявлена взаимосвязь СОАС с гипотиреозом, но подтверждено влияние ожирения и мышечной слабости на степень ночного апноэ. Обращает внимание, что СОАС в основном определялся у пациентов с нормальным индексом массы тела. Одной из основных групп мышц, слабость в которой утяжеляло апноэ, являлись мышцы шеи. Описано влияние на апноэ слабости орофациальных мышц, изменений в строении нижней челюсти и нарушение прикуса, на данной выборке пациентов таких результатов не получено.

Отсутствие типичных жалоб пациентов на такие нарушения, как утренняя головная боль, повышенное потоотделение в ночное время, бессонница, храп, а также отсутствие факторов риска у многих пациентов (артериальная гипертензия, ожирение), затрудняет своевременную диагностику СОАС. Из-за низкой чувствительности в данном исследовании общепринятый опросник STOP-BANG значимо не помогал в диагностике. Следовательно, всем пациентам с МД1, независимо от наличия жалоб, возраста, формы МД1, необходимо проведение ПСГ для более раннего выявления нарушений сна и назначения лечения.

СОАС является потенциально курабельным состоянием, лечение которого может приводить к снижению ИАГ, улучшая качество жизни пациентов. Всем пациентам с СОАС рекомендована модификация образа жизни, направленная на снижение массы тела, увеличение физической нагрузки. На фоне СИПАП-терапии удается достичь положительного результата в лечении ночного апноэ у 33% пациентов [7, 27].

Ожидалось, что у пациентов с повышенным ИАГ и нарушением эффективности сна будут более низкие баллы по результатам нейропсихологического тестирования, однако нами не выявлено каких-либо значимых взаимосвязей между субъективными и объективными параметрами нарушений сна с результатами тестов, оценивающих когнитивные функции. Это согласуется с мнением о том, что когнитивные нарушения не являются последствиями ночного апноэ при МД1 и могут быть непосредственно связаны с поражением ЦНС [15].

У детей отмечается высокая частота дыхательных нарушений во сне, в числе которых СОАС легкой степени — не редкость. Центральное апноэ почти в 2 раза чаще обнаруживалось у детей, чем у взрослых. Большинство детей не имели выраженных мышечных нарушений при выявлении дыхательных нарушений во сне. Исходя из этого наблюдения, целесообразно проведение ПСГ всем детям с МД1 для исключения ночного апноэ.

Результаты нашего исследования подтверждают данные зарубежных коллег о высокой частоте встречаемости ПДС и утомляемости, их негативном влиянии на качество жизни пациентов с МД1. В 18,8% случаев болезнь дебютировала с ПДС. Пациенты часто недооценивали наличие ПДС, жалобы не высказывали спонтанно, а отмечали лишь при детальном расспросе и тестировании. При прогрессировании болезни ПДС становилась больше выражена. Несмотря на большую продолжительность ночного сна по сравнению с общей популяцией, многие пациенты из нашей выборки не ощущали бодрости в течение дня и прибегали к дневному сну, который был в том числе у 12 (70,6%) из 17 пациентов без жалоб на ПДС.

Повышенная утомляемость — один из важнейших факторов, влияющих на эмоциональную и социальную сферы пациентов, являющийся более значимым в отличии от ПДС предиктором ухудшения качества жизни [28]. Помимо утомляемости, выраженная мышечная слабость, психические нарушения негативно влияют на физическое функционирование пациентов с МД1. В свою очередь ПДС и тревожность ассоциированы с более низкими показателями функции психического здоровья [29]. Результаты нашего исследования не противоречат данным зарубежных коллег.

ПДС может быть симптомом ночного апноэ, однако L. Laberge и соавт. [19] установили, что при МД1 ни ПДС, ни утомляемость не связаны с СОАС, даже при высоком ИАГ. Это подтверждено нашими результатами и, вероятно, свидетельствует о связи ПДС с дисфункцией регуляции сна в ЦНС. Ограниченные наблюдения сообщали об уменьшении количества нейронов в определенных структурах при МД1, которые могут играть роль в регуляции сна. К ним относят переднее, дорсомедиальное ядро таламуса, ядра среднего мозга и ретикулярной формации, включая нейроны шва [1, 17]. Патогенез утомляемости при МД1 до конца не ясен и недостаточно освещен в литературе. Учитывая данные нашего исследования, утомляемость является проявлением самой МД1.

Ограничением исследования является небольшая группа пациентов детского возраста, а также отсутствие проведения количественного анализа для подсчета CTG-повторов. Необходимы дальнейшие исследования нарушений сна у пациентов с МД1, особенно у детей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.