Первый российский опыт применения сипонимода в реальной клинической практике

В последние годы в фармакотерапии рассеянного склероза (РС) достигнуты значительные успехи. В реальную клиническую практику внедрен целый ряд препаратов, позволяющих успешно контролировать клиническую и радиологическую активность заболевания. Несмотря на то, что вопросы воздействия на нейродегенеративные процессы при РС еще далеки от окончательного решения, достигнуты определенные успехи в замедлении развития инвалидизации у пациентов с вторично-прогрессирующим РС (ВПРС). Согласно современным представлениям, ВПРС главным образом характеризуется компартментализированным воспалением в головном мозге, менингеальными воспалительными агрегатами, медленной экспансией существующих очагов, субпиальной кортикальной демиелинизацией, диффузным поражением белого вещества головного мозга и, как следствие, обширной атрофией как белого, так и серого вещества головного мозга [1]. Соответственно, идеальный препарат для терапии РС должен воздействовать на максимальное количество звеньев патогенеза заболевания, в том числе на периферическое и интратекальное воспаление, вовлекающее T- и B-клеточный иммунитет, микроглию и астроциты, участвующие в развитии нейродегенерации. Кроме того, модуляция процессов ремиелинизации может опосредованно замедлять нейродегенерацию и сдерживать дальнейшее прогрессирование заболевания [2]. Препаратом с таким мультимодальным действием является сипонимод — пероральный селективный модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата, зарегистрированный в России под торговым названием Кайендра для лечения взрослых пациентов с ВПРС с активностью и без таковой. В опорном клиническом исследовании EXPAND, в котором принял участие 1651 пациент с ВПРС, было показано, что препарат снижает риск подтвержденного прогрессирования инвалидизации у пациентов с ВПРС на 21% по сравнению с плацебо [3]. Эффективность сипонимода при ВПРС может быть объяснена тем, что препарат проникает через гематоэнцефалический барьер и имеет две основные точки приложения (терапевтические мишени). На периферии сипонимод оказывает противовоспалительный эффект, обусловленный блокировкой выхода аутореактивных лимфоцитов из лимфоузлов, а непосредственно в ЦНС стимулирует ремиелинизацию посредством влияния на миграцию и созревание промиелинизирующих олигодендроцитов в головном мозге [4]. Экспериментальные данные о влиянии сипонимода на нейродегенеративные процессы подтверждаются и результатами ряда исследований. D. Arnold и соавт. [5] получены данные о положительном влиянии сипонимода на атрофию серого вещества и изменения коэффициента передачи намагниченности у пациентов с ВПРС. P. Vermersch и соавт. [6] на Конгрессе ECTRIMS в 2021 г. представили данные о динамике изменения толщины нервных волокон сетчатки, определявшихся методом оптической когерентной томографии. Проведенное исследование показало, что во всех областях сетчатки истончение было меньше при применении сипонимода по сравнению с плацебо.

До регистрации сипонимода в Российской Федерации компанией «Новартис» в рамках раннего доступа была организована Программа контролируемого доступа для предоставления возможности применения сипонимода пациентами со вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом при отсутствии удовлетворительной альтернативной терапии.

Критерии включения в программу: мужчины и женщины 18—60 лет; диагноз ВПРС с признаками активности заболевания, соответствующий опубликованным диагностическим критериям [7, 8]; балл по шкале EDSS ≤6,5; отсутствие сопоставимой или удовлетворительной альтернативной терапии.

Критерии невключения: наличие активных или стабильных хронических заболеваний иммунной системы; тяжелые инфекции; атривентрикулярная блокада II степени типа Мобитц II или выше, синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада или значимое удлинение интервала QT (QTc ≥500 мс); клинически значимые заболевания сердечно-сосудистой системы, печени; продолжающийся макулярный отек; пациенты, гомозиготные по CYP2C9*3 (генотип CYP2C9*3/*3); пациенты, у которых в анамнезе отсутствовало подтверждение о перенесенной ветряной оспе или прохождении полного курса вакцинации против вируса ветряной оспы; предшествующая терапия иммуносупрессорами и моноклональными антителами, которая могла влиять на безопасность пациента, получающего сипонимод; не соответствующие норме значения лабораторных показателей: уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) или гамма-глутамилтрансферазы, превышающий верхний предел нормы (ВПН) более чем в 5 раз; общее количество лейкоцитов <3500/мм³ (<3,5·10⁹/л); количество лимфоцитов <800/мм³ (<0,8·10⁹/л); уровень калия в сыворотке крови >ВПН.

В ИМЧ РАН в период с сентября 2020 г. по май 2021 г. в программу были включены 10 пациентов с ВПРС с обострениями: 6 женщин и 4 мужчины в возрасте от 34 до 52 лет (средний — 42,8±6,1 года) с тяжестью инвалидизации по шкале EDSS 5,0—6,5 балла. Длительность заболевания составила 12,8±6,2 года, длительность вторично-прогрессирующей стадии — 3,1±2,2 года. Одна пациентка, предварительно удовлетворявшая критериям включения/невключения в программу, непосредственно перед приемом препарата повторно выполнила все контрольные клинико-инструментальные исследования, которые показали повышение СОЭ до 70 мм/ч, лейкоцитоз в моче. Диагностирован хронический пиелонефрит в стадии обострения. По излечении пациентка от участия в программе отказалась. Основные демографические и клинико-анамнестические данные пациентов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Демографические и клинико-анамнестические данные пациентов

По результатам генотипирования CYP2C9*3, у 9 пациентов определен генотип *1/*1 и соответственно больные получали сипонимод в дозе 2 мг/сут. У одной пациентки с генотипом CYP2C9*1/*3 назначена доза 1 мг/сут. Предполагаемая длительность лечения составила 48 нед, однако два пациента досрочно прекратили исследование. Переносимость препарата была хорошей, не отмечалось ни одного случая нежелательных реакций, непосредственно связанных с приемом таблеток (24 ч после приема дозы). Основные нежелательные явления были представлены лимфопенией (2 пациента) и повышением уровня печеночных ферментов (2 пациента).

У женщины 34 лет, прошедшей необходимый период отмывки 14 нед после лечения терифлуномидом [8, 9], через 1 мес терапии сипонимодом в дозе 2 мг/сут уровень лимфоцитов снизился до 0,2·10⁹/л. Дальнейшее снижение уровня лимфоцитов могло потребовать перевода пациентки на сипонимод в дозе 1 мг/сут, наличие которого не было предусмотрено в программе. В связи с этим больной был рекомендован прием азоксимера бромида по 12 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 10 дней. Через 2 нед уровень лимфоцитов достиг 0,3·10⁹/л и далее ниже данного уровня не опускался. Пациентка прошла полный курс лечения согласно программе с положительным эффектом в виде нарастания силы разгибателей правой стопы.

У больной 36 лет, получавшей терапию сипонимодом в дозе 2 мг/сут с хорошим клиническим эффектом, через 6 мес развилось снижение уровня лимфоцитов до 0,1·10⁹/л, которое сопровождалось развитием мочевой инфекции. В связи с этим терапия сипонимодом в дозе 2 мг/сут была прекращена. Пациентка прошла курс лечения антибиотиками. Через 1 мес уровень лимфоцитов поднялся до 0,2·10⁹/л. Пациентка была переведена на сипонимод 1 мг/сут, который получает в рамках региональной льготы. Уровень лимфоцитов сохраняется на уровне 0,3·10⁹/л.

У мужчины 41 года через 3 мес терапии зафиксирован подъем АСТ до 61 ед/л (норма 0—37), АЛТ — до 173 ед/л (норма 0—40). Рекомендован прием адеметионина по 400 мг 3 раза в сутки внутрь; терапия сипонимодом не прерывалась. Через 2 нед уровень АСТ 56,6 ед/л, АЛТ 101,3 ед/л, в последующем уровень печеночных ферментов продолжал нормализацию и в настоящее время составляет АСТ 50,9 ед/л, АЛТ 36 ед/л. Пациент продолжает прием сипонимода в дозе 2 мг/сут и адеметионина 400 мг 3 раза в сутки внутрь. Отмечается значимое клиническое улучшение в виде снижения баллов EDSS на 1 балл.

Полная отмена препарата в связи с повышением печеночных ферментов потребовалась у одного пациента. У мужчины 49 лет через 1 мес после начала терапии сипонимодом в дозе 2 мг/сут отмечено повышение АСТ до 56 ед/л, АЛТ до 114 ед/л. Несмотря на прием адеметионина 400 мг 3 раза в сутки внутрь, через 10 дней АСТ 72 ед/л, АЛТ 185 ед/л — >5 ВПН. Прием сипонимода был прекращен. Рекомендовано обращение к гастроэнтерологу. Несмотря на то что через 3 мес уровень печеночных ферментов нормализовался, пациент по логистическим причинам от возобновления терапии воздержался.

У двух пациентов отмечалось снижение балла EDSS на 0,5 и 1 соответственно, у семи — балл EDSS остался прежним, у пациента, прекратившего прием препарата в связи с повышением печеночных ферментов, наличие изменений в неврологическом статусе неизвестно. Соответственно нарастания балла не отмечалось ни у одного из больных. Некоторые пациенты отметили регресс отдельных симптомов при сохранении прежнего балла EDSS (табл. 2).

Таблица 2. Клинические исходы у пациентов, участвующих в Программе раннего доступа

Таким образом, данные Программы раннего доступа, полученные нами, не противоречили результатам проведенных ранее контролируемых исследований. Препарат хорошо переносился и ожидаемые побочные эффекты (в основном лимфопения и повышение печеночных трансаминаз) были не тяжелее умеренных и купировались временной отменой терапии или назначением сопутствующего симптоматического лечения. Отказ от дальнейшей терапии был зафиксирован только в одном случае и в большей степени был связан с логистическими проблемами — пациенту было сложно посещать центр для контроля уровня печеночных ферментов. На протяжении 1 года отмечалась стабилизация состояния всех пациентов, положительная динамика, в том числе уменьшение балла EDSS, отмечена у 44% пациентов.

Несмотря на ограниченные количество и время наблюдений, можно говорить о достаточно высокой безопасности и эффективности сипонимода у пациентов с ВПРС. Применение препарата в рутинной клинической практике не требует сложных методов наблюдения и контроля, но тем не менее включает в себя генетическое обследование до назначения терапии, регулярный контроль показателей клинического анализа крови и биохимических показателей. Кроме того, на примере пациентки, не вошедшей в программу, следует акцентировать внимание лечащего врача на необходимости повторной сдачи анализа крови непосредственно перед началом терапии, особенно в ситуации длительного периода между назначением препарата и получением его в аптечной сети.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.