Опухоли ЦНС представляют весьма актуальную проблему как современной онкологии в целом, так и детской онкологии в частности. Эпидемиологическая структура онкологической заболеваемости у детей отличается от таковой у взрослых: 5,81 случаев на 100 тыс. в детской популяции по сравнению с 29,41 на 100 тыс. во взрослой. Однако частота возникновения определенных видов опухолей, выделенных согласно классификации опухолей ЦНС ВОЗ 2016, выше именно в педиатрической популяции. В возрасте 0—4 года преобладают эмбриональные опухоли, далее по частоте идут пилоидные астроцитомы, затем — злокачественные глиомы. В возрасте 5—9 лет пилоидные астроцитомы выходят на первое место, злокачественные глиомы — на второе, эпендимомы — на третье. В возрастной группе 10—14 лет сохраняется практически аналогичная предыдущей группе структура заболеваемости, однако на третье место выходят опухоли гипофиза. Наконец, в 15—18 лет питуитарные опухоли занимают первое место в эпидемиологической структуре, в то время как пилоидные астроцитомы перемещаются на второе [1, 2].
Говоря о распределении опухолей по локализации, необходимо отметить, что их наибольший процент в детском и подростковом возрасте был обнаружен в гипофизе и шишковидной железе (18,3%). Аналогичная доля опухолей локализуется в лобных, височных, теменных и затылочных долях головного мозга, вместе взятых (16,7%). Опухоли подкорковых узлов, желудочков, ствола головного мозга и мозжечка составляют 5,3, 5,7, 11,0 и 13,0% соответственно всех опухолей головного мозга в детском и подростковом возрасте [2].
Пятилетняя общая выживаемость для всех опухолей ЦНС в детском возрасте составляет 73,9%, при этом данный показатель сильно варьирует в зависимости от гистологического вида опухоли. Так, 5-летняя общая выживаемость у пациентов с пилоидной астроцитомой составляет 96,7%, с эмбриональными опухолями — 62,3%, с эпендимальными опухолями — 75,8%, а с глиобластомами — 17,7% [2].
Общие и частные эпидемиологические данные демонстрируют несомненную важность такой области, как детская нейроонкология. Это обусловлено как частой встречаемостью, так и высокой смертностью, наблюдаемой в данной когорте больных, особенно в сравнении с другими опухолевыми заболеваниями в детской популяции. Уровень выживаемости в первую очередь зависит от их гистологической природы. Наиболее неблагоприятным прогнозом отличаются глиобластомы и группа эмбриональных опухолей. Подобные исходы являются закономерным результатом заложенного в той или иной опухоли злокачественного потенциала. Основным источником агрессивности являются молекулярно-генетические изменения в опухолевых клетках. Для углубления понимания сущности происходящих патогенетических процессов в опухоли, равно как и для оптимизации диагностического и лечебного процессов для многих опухолей ЦНС, наиболее часто встречающихся у детей, применяется интегрированный подход с постановкой комплексного диагноза, учитывающего как гистологическую природу опухоли, так и наиболее важные ее молекулярно-генетические модификации [3].
Эффективность лечебных подходов может быть различной в зависимости от вида опухоли, однако для большинства опухолей, за редким исключением, хирургическое вмешательство остается основным методом лечения. Как следствие, степень радикальности хирургической резекции при большинстве видов опухолей является ключевым лечебным фактором, влияющим на прогноз выживаемости пациентов. В частности, этот принцип актуален для эмбриональных опухолей, также в некоторых исследованиях отмечена роль лучевой терапии и возраста пациента [4, 5].
В случае пилоидной астроцитомы также ключевым моментом в отношении выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости является степень радикальности хирургического лечения. T. Stokland и соавт. [6] провели исследование с участием 798 пациентов преимущественно детского возраста с установленным диагнозом «пилоидная астроцитома» и показали, что общая 5-летняя выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания во всей когорте составили 94,6 и 69,4% соответственно. Установлена тесная связь между возрастом пациентов и локализацией опухоли, а также степенью радикальности резекции опухоли и ее локализацией. Многофакторный анализ позволил выделить ранний возраст и степень хирургической резекции как важные независимые факторы риска не только для выживаемости без прогрессирования, но и для общей выживаемости.
Глиобластомы представляют собой самые злокачественные опухоли ЦНС. В метаанализе T. Brown и соавт. [7] было изучено 37 исследований, включавших суммарно 41 117 пациентов. Метаанализ выявил снижение смертности при проведении операции с тотальной резекцией опухоли по сравнению с субтотальной резекцией через 1 и 2 года после операции как у взрослых, так и у детей. Вероятность прогрессирования заболевания также была ниже при проведении тотальной резекции опухоли по сравнению с субтотальной резекцией через 6 мес и 1 год как у детей, так и во взрослой популяции. S. Lam и соавт. [8] обнаружили, что возраст, локализация опухоли и степень резекции были достоверно связаны с общей выживаемостью у детей с глиобластомой. По сравнению с пациентами в возрасте от 0 до 4 лет риск наступления летального исхода был выше у детей в возрасте от 5 до 9 лет и от 10 до 14 лет. Не было установлено связи между полом, расой, местом проживания, размером опухоли и показателями общей выживаемости. S. Gupta и соавт. [9] проанализировали 51 случай глиобластомы у детей. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания составила 15,1 мес. Годовая выживаемость без прогрессирования составила 54,4%, а 3-летняя — 4,7%. Медиана общей выживаемости составила 17,4 мес. В одномерном анализе общая выживаемость была выше при тотальной резекции (17,4 мес против 11,5 мес), а также у пациентов, получавших темозоломид, однако эти различия не достигали уровня статистической значимости. В то же время в многомерном анализе применение темозоломида было связано со значительным улучшением выживаемости. Таким образом, приведенные данные показывают, что единственным лечебным подходом, способным самостоятельно улучшать общую выживаемость пациентов с глиобластомами в детской возрастной группе, является хирургическое вмешательство. Применение темозоломида, единственного широко используемого и признанного средства для терапии глиобластом у взрослых [10], может позитивно влиять на общую выживаемость только в комплексе с хирургическим лечением.
Непростую со всех точек зрения проблему представляют и эпендимомы у детей. В исследовании «Children’s Oncology Group» было показано, что степень резекции опухоли является независимым фактором, определяющим прогноз как выживаемости без прогрессирования, так и общей выживаемости у детей. Причем, что крайне любопытно, степень резекции сохраняет свое прогностическое значение независимо от степени злокачественности опухоли [11]. В рамках исследования, включавшего 153 ребенка с эпендимомами Grade II и Grade III, T. Merchant и соавт. [12] показали, что общая выживаемость зависела от степени злокачественности опухоли, степени резекции (тотальная или субтотальная) и этнического происхождения (у афроамериканцев опухоль встречалась чаще, чем в европейской популяции). На безрецидивную выживаемость влияли степень злокачественности опухоли, степень резекции и пол (пациенты мужского пола имели худший прогноз). Кроме того, исследователи оценили влияние различных факторов на успешность применения лучевой терапии. Успешность локального контроля опухоли определялась степенью резекции (чем радикальнее резекция, тем лучше локальный контроль), полом (мужской пол характеризовался худшим прогнозом) и возрастом (возраст <3 лет был неблагоприятным прогностическим фактором).
Для карцином сосудистого сплетения желудочков хирургическое лечение также является основным лечебным подходом. Так, D. Cannon и соавт. [13] провели исследование, включавшее 349 пациентов, из которых 120 детей были с карциномой сосудистого сплетения. Было выявлено, что мужской пол, а также гистологический диагноз — прогностически значимые факторы для общей и безрецидивной выживаемости. При этом только степень хирургической резекции оказывала значимое влияние на эти показатели. Применение адъювантной лучевой терапии у пациентов с карциномами сосудистого сплетения, перенесших хирургическое вмешательство, не было связано с улучшением общей выживаемости. Достичь тотальной резекции при хориоидкарциномах даже на сегодняшний день является трудной задачей, так как хирургическое лечение сопряжено с таким грозным осложнением, как интраоперационная массивная кровопотеря, которая может привести к летальному исходу.
Анализ литературы показывает, что самым эффективным и наиболее важным подходом к лечению опухолей ЦНС, в том числе у детей, при большинстве опухолей является хирургия. Также важно отметить, что большинство других подходов приносит позитивный достоверный эффект в лечении опухолей ЦНС только при условии их сочетания с тотальной резекцией. Все это подчеркивает исключительную важность не просто хирургического удаления опухоли, но и максимально радикальной резекции новообразования, в идеале — тотальной резекции.
Однако тотальная резекция опухолей ЦНС у детей может быть затруднена в связи с локализацией опухоли, характером ее кровоснабжения, наличием сопутствующей патологии. Также одной из наиболее важных и частых проблем является размер опухолевого узла. Объем опухоли, который у детей может достигать колоссальной величины по отношению к общему объему головного мозга, нередко является лимитирующим фактором и сам по себе зачастую определяет выбор лечебной тактики. Причинами поздней диагностики и тем самым достижения опухолью уже гигантских размеров у детей могут быть большие компенсаторные возможности мозга ребенка, пластичность головного мозга, особенности детского черепа (открытые роднички, швы), клиническая картина, которая в основном характеризуется неспецифическими симптомами. Признаки и симптомы повышенного внутричерепного давления очень часто встречаются у таких пациентов, но не являются специфическими диагностическими маркерами и часто не выявляются или неправильно интерпретируются на ранних стадиях развития заболевания.
Гигантская детская внутричерепная опухоль определяется как новообразование размером >50 мм в любом из измерений по данным визуализационного исследования [14—16].
Одной из первых публикаций, посвященных проблеме супратенториальных гигантских опухолей головного мозга, была работа R. de Oliveira и соавт. в 2015 г. [17]. В исследование вошли 23 пациента моложе 18 лет. Измерения объемных показателей опухоли были выполнены при помощи МРТ или КТ, проведенных перед хирургической процедурой. Средний возраст пациентов составил 4,5 года. Признаки и симптомы повышенного внутричерепного давления присутствовали у 19 (82,6%) пациентов. Наиболее частой локализацией опухоли была теменная доля, она вовлекалась в патологический процесс у 19 (82,6%) пациентов. Средний объем опухоли по данным МРТ составлял 208 см3. Тотальная резекция была достигнута у всех пациентов, включенных в исследование. Гистопатологический анализ выявил наличие злокачественной опухоли головного мозга в 18 (78,2%) случаях. Наиболее распространенным новообразованием была карцинома сосудистого сплетения желудочков (30,4%). Средний объем интраоперационной трансфузии крови и ее компонентов составил 51,2 мл/кг веса пациента. Химиотерапия и/или лучевая терапия проводились в качестве адъювантного лечения у 16 (69,5%) пациентов. Средняя продолжительность наблюдения составила 36,7 мес. Степень злокачественности опухоли и гистологический диагноз достоверно коррелировали как с выживаемостью без прогрессирования, так и с общей выживаемостью. При этом локализация опухоли, ее размеры и проникновение в желудочки мозга не влияли значимо на прогноз заболевания [17]. A. Guo и соавт. [18] собрали одну из самых больших когорт педиатрических пациентов с гигантскими опухолями супра- и субтенториальной локализации. В данное исследование вошли 60 пациентов, при этом тотальная резекция была достигнута в 46 (77%) случаях, а субтотальная — в 14 (23%). После удаления опухоли разрешились и не требовали дополнительных ликворошунтирующих вмешательств 90% случаев с окклюзионной гидроцефалией, и только 10% пациентов нуждались в вентрикулоперитонеальном шунтировании после резекции опухоли. Послеоперационное гистопатологическое исследование выявило злокачественные опухоли головного мозга в 51 (85%) случае. Наиболее распространенным новообразованием была медуллобластома, также выявлялись глиобластома, глиосаркома, карцинома сосудистого сплетения желудочков и атипическая тератоидно-рабдоидная опухоль (АТРО). Доброкачественные опухоли включали краниофарингиому, папиллому сосудистого сплетения желудочков, пилоидную астроцитому, ганглиоцитому, субэпендимальную гигантоклеточную астроцитому, менингиому. Смертность в раннем послеоперационном периоде, равно как и серьезные послеоперационные осложнения, не выявлялись. Тем не менее транзиторное подкожное скопление цереброспинальный жидкости (ЦСЖ) выявлено у 14 пациентов в послеоперационном периоде, повреждение нервов обнаруживалось в 2 случаях, мутизм и инфекция дыхательной системы наблюдались в 2 случаях соответственно. Период наблюдения варьировал от 1 до 72 мес, в среднем он составил 32 мес. При этом главным фактором, влиявшим на прогноз таких пациентов, являлся гистологический диагноз — диагнозы АТРО, глиобластомы и глиосаркомы были связаны с повышенной смертностью пациентов, общая выживаемость в большинстве случаев не превышала 1 года [18].
Авторы различных исследований, в той или иной степени затрагивающих проблему гигантских опухолей головного мозга у детей, отмечают несколько важных особенностей данной популяции пациентов. В частности, такие пациенты очень уязвимы как в интраоперационном, так и в послеоперационном периодах в отношении различных возможных осложнений. Одно из главных осложнений — массивная кровопотеря во время операции, которая у детей может привести к летальному исходу. Ниже приведены три фактора, играющие важную роль в периоперационной летальности. Во-первых, риск массивной кровопотери, а тем самым и риск летального исхода, возрастает при опухолях с хорошо развитой сосудистой сетью. Во-вторых, гигантская опухоль может не иметь четких границ с нормальной мозговой тканью, что ограничивает возможность резецировать опухоль единым блоком, а удаление по частям приводит к дополнительной кровопотере. В-третьих, тяжелые послеоперационные осложнения, такие как нарушения глотания, пневмония/острый респираторный дистресс, также могут привести к летальному исходу [17—19]. После удаления гигантской опухоли у детей может наблюдаться преходящее скопление ЦСЖ под кожей, субдуральная и эпидуральная гематомы, может потребоваться ликворошунтирующая операция [20, 21]. Также первоначальная клиническая картина, в основном характеризующаяся неспецифическими симптомами, может привести к отсроченной постановке диагноза: признаки и симптомы повышенного внутричерепного давления очень часто встречаются у таких пациентов, но не являются специфическими диагностическими маркерами и часто не выявляются или неправильно интерпретируются на ранних стадиях развития заболевания [22—24].
У детей не полностью сформированы ключевые метаболические процессы, недостаточно зрелые компенсаторные возможности, вследствие чего они могут реагировать на стресс появлением брадикардии, также высокое отношение поверхности тела к массе делает их восприимчивыми к колебаниям температуры окружающей среды и приводит к существенным потерям массы тела. Данные особенности могут значительно усиливать свое влияние при наличии гигантских опухолей головного мозга у детей [20, 21].
Заключение
В течение многих лет задержка в постановке диагноза опухоли головного мозга была связана с высокой заболеваемостью и смертностью, особенно в детской популяции. В результате гигантские опухоли у детей нередко считались неоперабельными. Однако только радикальная хирургическая резекция способна повлиять на прогноз таких больных. Основные результаты исследований получены на небольших когортах пациентов с разнородными по локализации и гистологии опухолями, носят отрывочный характер, их недостаточно в целом. Это обусловлено сохраняющимися даже в условиях современной медицины высокими хирургическими и анестезиологическими рисками, а также нередко — недостаточным опытом хирургов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.