В настоящее время считается, что картина ЭЭГ не обладает нозологической специфичностью, но она тонко отражает синдромальные особенности психических расстройств. Так, при шизофрении (особенно при преобладании негативных симптомов) [1] и депрессии [2] отмечается повышенное по сравнению с нормой содержание медленноволновой дельта и тета ЭЭГ-активности в лобных отведениях с левосторонним акцентом, отражающее сниженное функциональное состояние лобных и префронтальных отделов коры левого полушария — «гипофронтальность». При депрессивных расстройствах выраженность альфа-ритма выше в левом полушарии, причем как в теменно-затылочных [2, 3], так и в передних отделах [4], что соответствует повышенной активации правого полушария, связанного с регуляцией отрицательных эмоций и депрессивных состояний [5]. Еще более информативна в этом плане структура корреляций между клиническими оценками и параметрами ЭЭГ. Например, показано, что в трех группах больных с маниакально-бредовыми расстройствами, имеющих разную психопатологическую структуру синдрома, пространственно-частотная организация исходной фоновой ЭЭГ, выявляемая методом топографического картирования значений спектральной мощности (СпМ) ЭЭГ, различается несущественно, тогда как структура клинико-ЭЭГ корреляций оказывается отчетливо различной [6]. При этом нейрофизиологическая интерпретация ЭЭГ-данных согласуется с текущими клиническими особенностями расстройства. Различные параметры исходной ЭЭГ также могут служить предикторами эффективности терапии [7—12]. Математические модели индивидуального количественного прогноза терапевтического ответа по данным исходной ЭЭГ у больных с маниакально-бредовыми [13] и галлюцинаторно-бредовыми [14] расстройствами в рамках приступообразной шизофрении и больных с эндогенной депрессией [15] также включают разные наборы параметров ЭЭГ. Все это указывает на наличие тонких различий функциональной организации головного мозга, лежащих в основе синдромальных особенностей психических расстройств, и позволяет использовать ЭЭГ для изучения и уточнения их нейрофизиологических механизмов, а также прогноза эффективности терапии.

Цель исследования — уточнение нейрофизиологических механизмов депрессивно-бредовых состояний у больных с шизоаффективным расстройством при анализе комплекса параметров ЭЭГ и клинических оценок состояния в динамике, а также поиск возможных ЭЭГ-показателей прогноза терапевтического ответа.

Материал и методы

Исследование проведено в соответствии с принципами биомедицинской этики, сформулированными в Хельсинкской декларации 1964 г. и в ее последующих редакциях, и одобрено локальным биоэтическим комитетом ФГБНУ «Научный центр психического здоровья».

В открытое клинико-нейрофизиологическое исследование были включены 25 больных женского пола (праворукие) в возрасте от 22 до 40 лет (средний возраст 30,7±8,4 года) с депрессивно-бредовыми состояниями в рамках шизоаффективного расстройства (F25.1 по МКБ-10) с умеренной и тяжелой степенью выраженности расстройств, проходивших лечение в клинике ФГБНУ НЦПЗ. Больные получали стандартную терапию антидепрессантами в сочетании с антипсихотиками.

Комплексное обследование всех больных проводилось дважды на протяжении курсовой психофармакотерапии: до начала лечения (визит 1) и на этапе выраженного клинического улучшения через 4—6 нед терапии (визит 2). В дни визитов наряду с клинической оценкой тяжести состояния проводилась многоканальная регистрация фоновой ЭЭГ.

Количественная клиническая оценка тяжести состояния больных и его изменений в динамике терапии проводилась с использованием шкалы Гамильтона для депрессии (HDRS) и шкалы позитивных и негативных симптомов (PANSS). При этом при оценке состояния больных по шкале HDRS учитывались как общая сумма баллов, так и балльные значения отдельных признаков, образующих кластеры собственно депрессии (сумма баллов по пунктам 1, 2, 3, 7 и 8 шкалы HDRS — HDRS-депрессия) и тревоги (сумма баллов по пунктам 9, 10 и 11 шкалы HDRS — HDRS-тревога). При оценке состояния больных по шкале PANSS учитывались как общая сумма баллов шкалы PANSS, так и отдельно суммы баллов подшкал позитивных симптомов (PANSS-П), негативных симптомов (PANSS-Н) и общепсихопатологических симптомов (PANSS-О).

Регистрация ЭЭГ для оценки функциональной активности головного мозга в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами (в течение 2—3 мин) осуществлялась с помощью аппаратно-программного комплекса Нейро-КМ (Россия) и компьютерной программы BrainSys [16]. Биоэлектрическая активность головного мозга записывалась в 16 отведениях: F7, F3, F4, F8, T3, C3, Cz, C4, T4, T5, P3, Pz, P4, T6, O1 и O2, по Международной системе 10-20, относительно ипсилатеральных ушных референтов А1 и А2, полоса пропускания усилителя составляла 35 Гц, постоянная времени — 0,1 с и частота дискретизации — 200 Гц.

Фрагменты записи, содержащие артефакты, удалялись под визуальным контролем. Спектральный анализ безартефактных фрагментов ЭЭГ проводился методом быстрого Фурье-преобразования в диапазоне 2—30 Гц (не менее 30 эпох при длительности единичной эпохи анализа 4 с) с последующим картированием абсолютной СпМ ЭЭГ. Количественные оценки СпМ ЭЭГ проводили в 8 узких частотных поддиапазонах: дельта (2—4 Гц), тета-1 (4—6 Гц), тета-2 (6—8 Гц), альфа-1 (8—9 Гц), альфа-2 (9—11 Гц), альфа-3 (11—13 Гц), бета-1 (13—20 Гц) и бета-2 (20—30 Гц).

Статистическая обработка комплекса клинических и ЭЭГ данных осуществлялась с использованием программ описательной и непараметрической статистики пакета Statistica для Windows, а также статистических программ для анализа ЭЭГ BrainSys. Изменения фоновой ЭЭГ под влиянием терапии оценивались качественно, путем визуального анализа топографических карт СпМ ЭЭГ, усредненных по группе пациентов, и количественно — с использованием критерия Уилкоксона для связанных выборок. Корреляции между параметрами ЭЭГ и количественными клиническими показателями вычислялись методом ранговой корреляции Спирмена.

Результаты

Анализ психометрических показателей клинической динамики состояния больных по шкалам HDRS и PANSS выявил статистически высокодостоверные (на уровне p<0,01÷0,001) изменения, подтверждающие существенную редукцию психопатологической симптоматики в результате терапии. Количественные клинические оценки состояния больных до начала и после курса терапии приведены в табл. 1.

Таблица 1. Динамика изменения тяжести депрессивно-бредового состояния больных в процессе терапии (M±SD)

В картине фоновой ЭЭГ пациентов до начала лечения (на визите 1) (см. рисунок, а) на первый план выходит отчетливо выраженный широкополосный альфа-ритм, среднечастотный компонент которого (альфа-2, 9—11 Гц) широко распространен в теменно-затылочно-задневисочных отведениях (с заметным левополушарным акцентом), фокусы низкочастотного (альфа-1, 8—9 Гц) и высокочастотного (альфа-3, 11—13 Гц) компонентов также локализованы в левой затылочной области. Левосторонний акцент альфа-ритма характерен для депрессивных состояний, а наличие низкочастотного альфа-1 компонента свидетельствует о несколько сниженном функциональном состоянии задних отделов коры головного мозга.

Топографические карты спектральной мощности фоновой ЭЭГ (мкВ2) у больных с депрессивно-бредовыми состояниями до начала терапии (а) и после курса терапии (б).

Фокус сенсомоторного мю-ритма (9—11 Гц) локализован в лобно-центральных зонах. Диффузно распространенная бета-активность (частотные компоненты бета-1, 13—20 Гц и бета-2, 20—30 Гц) имеет акцент в центрально-теменно-затылочных областях. Наличие и степень выраженности этих частотных компонентов ЭЭГ отражают повышенную активацию стволовых структур.

Тета-активность имеет широкую топографию, причем тета-2 частотный компонент (6—8 Гц) выражен сильнее, чем тета-1 (4—6 Гц), с акцентом в центрально-теменно-затылочных зонах левого полушария. Дельта-активность (2—4 Гц) выражена слабо и также распространена по всему скальпу, однако в лобно-передневисочных зонах прослеживается ее левополушарный акцент. Левостороннее преобладание медленноволновой тета-дельта-активности указывает на относительно сниженное функциональное состояние левого полушария головного мозга, в том числе его лобных областей.

При улучшении клинического состояния пациентов после курса терапии (на визите 2) произошли изменения картины ЭЭГ, отражающие улучшение функционального состояния головного мозга (см. рисунок, б). Прежде всего пространственное распределение основного среднечастотного компонента (альфа-2, 9—11 Гц) в теменно-затылочных зонах стало симметричным, заметно уменьшилась СпМ низкочастотного компонента (альфа-1, 8—9 Гц), а также в обоих затылочных отведениях несколько возросла СпМ высокочастотного альфа-3 компонента (11—13 Гц) альфа-ритма. Уменьшилась выраженность бета-активности (13—30 Гц), особенно в височных областях правого полушария. Генерализованно снизилась СпМ тета-активности, особенно тета-2-активности (6—8 Гц) в центрально-теменно-затылочных зонах левого полушария. Выраженность медленноволновой дельта-активности (2—4 Гц) изменилась несущественно, но нивелировался ее левополушарный акцент в передних ЭЭГ-отведениях.

Результаты корреляционного анализа взаимосвязи между количественными клиническими оценками состояния пациентов и значениями СпМ ЭЭГ до начала курса лечения (на визите 1) приведены в табл. 2. В ней представлены достоверно отличные от нуля (p<0,05) коэффициенты корреляции между балльными клиническими оценками состояния (по шкалам HDRS и PANSS) и значениями СпМ ЭЭГ в узких частотных поддиапазонах в указанных ЭЭГ-отведениях.

Таблица 2. Коэффициенты корреляции между значениями спектральной мощности ЭЭГ и клиническими оценками у больных с депрессивно-бредовыми состояниями до начала терапии

Примечание. Здесь и в табл. 3: приведены стандартные обозначения ЭЭГ-отведений по Международной системе 10-20. F3, F4 — левое и правое лобные, C3, C4 — левое и правое центральные, T3, T4 — левое и правое средневисочные, P3, P4 — левое и правое теменные, O1, O2 — левое и правое затылочные отведения соответственно; знак – (минус) при коэффициенте корреляции означает отрицательную корреляцию; * — p<0,05, ** — p<0.01

До начала терапии значения общей суммы баллов шкалы HDRS коррелировали достоверно положительно (p<0,05) со значениями СпМ ЭЭГ в альфа-1 диапазоне и достоверно отрицательно (p<0,05÷0,01) — со значениями СпМ альфа-2 и альфа-3 диапазонов (см. табл. 2). Значения суммы баллов кластера депрессии шкалы HDRS достоверно положительно (p<0,05) коррелировали со значениями СпМ альфа-1 в теменно-височно-затылочных отведениях (с правополушарным акцентом), а также достоверно отрицательно (p<0,05÷0,01) со значениями СпМ ЭЭГ в дельта, тета-1, альфа-2, альфа-3 и бета-1 диапазонах ЭЭГ, причем со СпМ альфа-3 диапазона — в большинстве ЭЭГ-отведений, в остальных диапазонах — в отдельных отведениях. Значения суммы баллов кластера тревоги шкалы HDRS достоверно отрицательно (p<0,05÷0,01) коррелировали только со значениями СпМ альфа-2 и альфа-3 диапазонов ЭЭГ в центрально-теменно-височных областях (см. табл. 2).

Таким образом, до начала терапии тяжесть депрессивного состояния в целом (HDRS-сумма) ассоциировалась с большими значениями СпМ низкочастотного альфа-1 (8—9 Гц) компонента затылочного альфа-ритма и меньшими значениями СпМ его среднечастотного (альфа-2) и особенно высокочастотного (альфа-3) компонентов в большинстве отведений. Выраженность клинического компонента собственно депрессии (HDRS-депрессия) тоже отражалась в больших значениях СпМ альфа-1, а также в меньших значениях СпМ как низкочастотных (дельта и тета-1), так и более высокочастотных диапазонов ЭЭГ (альфа-2, альфа-3 и бета-1). Выраженность клинического компонента тревоги (HDRS-тревога) была связана только с меньшими значениями СпМ альфа-2 и альфа-3.

Значения суммы баллов PANSS-П достоверно положительно (p<0,05) коррелировали со значениями СпМ дельта и тета-1 диапазонов ЭЭГ в затылочном и височном соответственно отведениях от левого полушария, а также отрицательно (p<0,05÷0,01) — со значениями СпМ ЭЭГ в альфа-2, альфа-3 и бета-2 диапазонах ЭЭГ в теменно-затылочных отведениях. Наибольшее количество достоверно отличных от нуля (p<0,05÷0,01) коэффициентов корреляции со значениями СпМ ЭЭГ выявилось у значений суммы баллов подшкалы PANSS-Н, причем все они имели отрицательный знак и касались почти всех частотных поддиапазонов ЭЭГ (за исключением альфа-2 и альфа-3) и практически всех ЭЭГ-отведений. Значения суммы баллов подшкалы общепсихопатологических симптомов (PANSS-О) положительно (p<0,05) коррелировали со значениями СпМ альфа-2 в правом затылочном отведении, а также отрицательно — со значениями СпМ ЭЭГ в альфа-3 диапазоне в правом височном и левом теменном отведениях. Значения общей суммы баллов шкалы PANSS (PANSS-С) положительно (p<0,05) коррелировали со значениями СпМ альфа-2 в правом затылочном отведении и отрицательно (p<0,05) — со значениями СпМ ЭЭГ в альфа-3 диапазоне в центрально-височно-теменных зонах (с правополушарным акцентом).

Таким образом, на визите 1 выраженность позитивной симптоматики по PANSS-П) ассоциировалась с замедлением ЭЭГ (в виде больших значений СпМ медленноволновой дельта и тета-1 активности), а выраженность показателей общих психопатологических симптомов PANSS и общей тяжести состояния по PANSS-С — в виде меньших значений СпМ высокочастотного компонента альфа-ритма ЭЭГ (альфа-3). Выраженность негативной симптоматики по PANSS-Н) оказалась связанной с общим снижением СпМ ЭЭГ в широком частотном диапазоне (дельта, тета-1, тета-2, альфа-3, бета-1 и бета-2) и практически во всех отведениях. Корреляции PANSS-Н с СпМ альфа-1 и альфа-2 не достигли уровня статистической достоверности (p>0,05).

В плане поиска возможных нейрофизиологических предикторов эффективности терапии был проведен анализ корреляций между количественными оценками клинического состояния пациентов на этапе редукции психопатологической симптоматики после курса терапии и значениями параметров исходной фоновой ЭЭГ до начала курса терапии. Результаты корреляционного анализа этих клинических оценок и параметров ЭЭГ приведены в табл. 3.

Таблица 3. Коэффициенты корреляции между значениями спектральной мощности ЭЭГ до лечения и клиническими оценками у больных с депрессивно-бредовыми состояниями после курса терапии

На визите значения общей суммы баллов шкалы HDRS и суммы баллов кластера тревоги HDRS достоверно положительно (p<0,05÷0,01) коррелировали со СпМ низкочастотного альфа-1 поддиапазона (8—9 Гц) исходной (зарегистрированной на визите 1) фоновой ЭЭГ в подавляющем большинстве отведений и со значениями СпМ бета-2 диапазона (20—30 Гц) только в височных отведениях. Значения суммы баллов кластера депрессии HDRS также положительно (p<0,05) коррелировали со значениями СпМ альфа-1 поддиапазона (8—9 Гц) в теменно-височно-затылочных зонах (с правополушарным акцентом) и отрицательно — со значениями СпМ дельта-активности (2—4 Гц) в центрально-височно-затылочных областях (с левополушарным акцентом), с СпМ тета-1 в левом височном отведении и с СпМ альфа-3 поддиапазона (11—13 Гц) в лобно-центрально-височно-теменных зонах (p<0,05÷0,01) (см. табл. 3).

Значения суммы баллов подшкал PANSS-Н и PANSS-О после курса терапии отрицательно коррелировали (p<0,05÷0,01) только со значениями СпМ альфа-3 поддиапазона (11—13 Гц) исходной ЭЭГ в лобно-центрально-височно-теменных зонах. Значения коэффициентов корреляции сумм баллов подшкал PANSS-П и PANSS-О после курса терапии с параметрами СпМ исходной ЭЭГ ни в одном из частотных диапазонов ни в одном ЭЭГ-отведении не достигли уровня статистической достоверности (p>0,05) (см. табл. 3).

Обсуждение

Структура корреляционных связей между количественными клиническими оценками состояния пациентов и значениями спектральной мощности ЭЭГ до начала терапии показала, что HDRS-сумма ассоциировалась с большими значениями СпМ низкочастотного альфа-1 (8—9 Гц) компонента затылочного альфа-ритма и меньшими значениями СпМ его среднечастотного (альфа-2) и особенно высокочастотного (альфа-3) компонентов в большинстве отведений. Выраженность клинического компонента собственно депрессии (HDRS-депрессия) тоже отражалась в больших значениях СпМ альфа-1, а также в меньших значениях СпМ как низкочастотных (дельта и тета-1), так и более высокочастотных диапазонов ЭЭГ (альфа-2, альфа-3 и бета-1). Выраженность клинического компонента тревоги (HDRS-тревога) была связана только с меньшими значениями СпМ альфа-2 и альфа-3.

Исходная выраженность позитивной симптоматики (PANSS-П) ассоциировалась с замедлением ЭЭГ (в виде больших значений СпМ медленноволновой дельта и тета-1 активности), а также, как и показателей общепсихопатологических симптомов (PANSS-О) и общей тяжести состояния (PANSS-С), — в виде меньших значений СпМ высокочастотного компонента альфа-ритма ЭЭГ (альфа-3). Выраженность негативной симптоматики по PANSS-Н оказалась связанной с общим снижением СпМ (уплощением) ЭЭГ в широком частотном диапазоне (дельта, тета-1, тета-2, альфа-3, бета-1 и бета-2) и практически во всех отведениях. Корреляции PANSS-Н с СпМ альфа-1 и альфа-2 не достигли уровня статистической достоверности (p>0,05).

У больных с депрессивно-бредовыми состояниями кандидатами на роль ЭЭГ-предикторов эффективности терапии оказались значения СпМ низкочастотного (альфа-1, 8—9 Гц) и высокочастотного (альфа-3, 11-13 Гц) компонентов альфа-ритма. Чем сильнее в ЭЭГ пациента до начала терапии (на визите 1) был выражен низкочастотный (альфа-1) компонент альфа-ритма и чем слабее — его высокочастотный (альфа-3, 11—13 Гц) компонент, что отражает сниженное функциональное состояние головного мозга, тем в большей степени сохранялись остаточные симптомы депрессии, тревоги и негативных расстройств после курса терапии. Значения СпМ бета, тета и дельта диапазонов исходной ЭЭГ не обнаружили прогностической информативности.

Ранее, используя аналогичные подходы и методы, мы показали, что у больных с маниакально-бредовыми состояниями роль ЭЭГ-предикторов количественного терапевтического ответа играют значения СпМ дельта и бета ЭЭГ-активности [13]. У пациентов с галлюцинаторно-бредовыми состояниями в рамках приступообразной шизофрении такими ЭЭГ-предикторами являются значения СпМ дельта-активности в передних отделах левого полушария, отражающие «гипофронтальность» [14], а у больных эндогенной депрессией ─ значения СпМ только генерализованной бета-активности, отражающей повышенную активацию стволовых структур головного мозга [15]. В ряде исследований, где использовались другие методы анализа ЭЭГ, показана прогностическая информативность в отношении терапевтического ответа параметров СпМ альфа-1 ритма при шизофрении [7], а СпМ всего альфа-диапазона (8—13 Гц) [9, 10] и согласованности («cordance») тета-активности (4—8 Гц) [8] при депрессивных расстройствах.

Ограничениями настоящего исследования являются относительно небольшое число обследованных пациентов и включение больных только женского пола, что в перспективе требует расширения объема и гендерного состава выборки.

Заключение

Таким образом, полученные данные показывают, что улучшение клинического состояния пациентов с депрессивно-бредовыми расстройствами на фоне терапии сопровождается улучшением функционального состояния их головного мозга, а выявленные корреляции между значениями СпМ параметров ЭЭГ, зарегистрированной до начала курса лечения, и количественными оценками клинического состояния пациентов при редукции психопатологической симптоматики являются информативными в отношении прогноза эффективности терапии. Одним из основных ЭЭГ-коррелятов тяжести исходного клинического состояния у этих больных и ЭЭГ-предикторов терапевтического ответа оказалось соотношение СпМ низкочастотного (альфа-1) и высокочастотного (альфа-3) компонентов альфа-ритма ЭЭГ. Сопоставление полученных в работе результатов и данных литературы указывает на тонкие различия ЭЭГ-коррелятов и нейрофизиологических механизмов психопатологических расстройств в рамках разных синдромальных состояний и нозологических категорий, что в перспективе необходимо учитывать при поиске и использовании ЭЭГ-показателей в качестве маркеров тяжести текущего состояния и предикторов терапевтического ответа при разных формах психической патологии.

Исследование поддержано Российским гуманитарным научным фондом (грант РГНФ №18-01-00029а).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.