Рассеянный склероз (РС) является неврологическим заболеванием, которое может проявляться в детском или подростковом возрасте и приводить к последующей инвалидизации пациентов. Распространенность когнитивных нарушений при РС была исторически недооценена в связи с широко распространенным мнением о том, что они встречается редко и только на поздних стадиях заболевания [1]. В обычной клинической практике, как правило, врач сосредоточен в основном на неврологических нарушениях, которые оцениваются при помощи расширенной шкалы оценки инвалидизации (EDSS), а исследованию когнитивной сферы уделяется мало внимания. Во время краткосрочного визита к врачу достаточно трудно обнаружить когнитивные нарушения без стандартизированного нейропсихологического обследования. Однако в ряде исследований было показано, что когнитивные нарушения являются распространенным синдромом при РС [2]. В частности, когнитивные нарушения при РС у детей и подростков наблюдаются в 1/3 случаев [3—5].

Количество исследований РС в педиатрии сравнительно меньше, чем у взрослых пациентов, что связано с невысокой распространенностью данной болезни у детей и трудностями дифференциальной диагностики РС и других демиелинизирующих заболеваний.

Определенное влияние на описание когнитивных нарушений оказывают особенности диагностического обследования детей и подростков. Широкая вариативность возможных когнитивных нарушений затрудняет создание компактной стандартизированной процедуры. Это приводит, во-первых, к тому, что применение разрозненных методик может не выявить всего спектра возникающих расстройств у отдельного ребенка, сужая полноту симптоматики. Второй проблемной областью являются трудности сопоставления результатов разных наборов используемых методических средств и возможных популяционных обобщений, касающихся специфики и встречаемости когнитивных расстройств при РС.

Исследование когнитивных нарушений в педиатрической группе пациентов является актуальным и социально значимым, так как дети с ранним началом заболевания подвержены наибольшим когнитивным нарушениям, а также риском последующей инвалидизации, поскольку развитие головного мозга происходит в дефицитарных условиях. Разработка принципов и методов ранней нейропсихологической диагностики должна способствовать не только выявлению когнитивных нарушений на начальных стадиях заболевания, но и выступать предиктором начала РС, а также служить основой для составления профилактических и реабилитационных программ, которые позволяют замедлить прогрессирование когнитивных нарушений.

В настоящее время используется несколько батарей, специально предназначенных для оценки когнитивных функций у взрослых пациентов с РС, — это NSBMS (англ.: Neuropsychological Screening Battery for MS), BRNB, или второе название BRB-N (англ.:Brief Repeatable Neuropsychological Battery), MACFIMS (англ.:Minimal Assessment of Cognitive Function in MS), BICAMS (англ.:Brief International Cognitive Assessment for MS) и одна батарея для исследования детей BNBC (англ.: Brief Neuropsychological Battery for Children).

Батарея NSBMS была разработана при участии группы исследования когнитивных функций при национальном обществе РС в США [6]. В данную батарею включены тесты для оценки наиболее часто встречающихся нарушений когнитивных функций, например: скорость переработки информации, рабочая память, эпизодическая вербальная и зрительная память, а также вербальная беглость. Позднее данная батарея была переработана в BRNB с некоторыми модификациями. Батарею BRNB перевели на другие языки и стали применять в других странах для оценки когнитивных нарушений у пациентов с РС [7—9].

Другая батарея разработана в 2001 г. группой нейропсихологов и психологов, собранной по поручению консорциума центров по исследованию РС [10]. Ее целью было создание надежного и валидного метода выявления когнитивных нарушений [11]. Батарея MACFIMS включает в себя 7 нейропсихологических тестов, которые оценивают состояние 5 когнитивных функций, при этом обследование занимает около 90 мин. В данную батарею были отобраны тесты, которые бы оценивали наиболее часто нарушающиеся когнитивные функции — скорость переработки информации/рабочая память, процесс обучения и память, управляющие функции, зрительно-пространственные функции, номинативная функция речи. Впоследствии были разработаны регрессионные нормы для данной батареи с учетом демографических показателей пациентов: возраста, пола и уровня образования [12].

Обе батареи (BRNB и MACFIMS) сопоставимы по общей сенситивности выявления когнитивных нарушений у пациентов с РС [13]. Но исследователи ищут более краткосрочные методы, которые бы позволили провести скрининг пациентов. Недавно была разработана батарея BICAMS, кратковременная батарея для оценки когнитивных нарушений при РС, для проведения которой необходимо 15 мин. Батарея фокусируется на показателях скорости обработки информации, а также на зрительно-пространственной и вербальной памяти. Данная батарея была рекомендована международным экспертным комитетом неврологов и нейропсихологов на основе большинства исследований и клинического опыта работы с пациентами с РС [14]. В 2017 г. L. Charvet и соавт. [15] применили данную батарею для оценки когнитивных функций у детей с РС по сравнению с контрольной группой здоровых детей. При этом специфичность в выявлении когнитивных нарушений у детей с РС составила 91% по сравнению со здоровыми. Таким образом, данная батарея может также применяться и для диагностики когнитивной сферы у детей с РС при условии валидизации субтестов на здоровой группе детей, сопоставимых по возрасту и уровню образования.

Приведенные батареи чаще всего применяются для исследования взрослых пациентов с РС, но для педиатрической группы также предпринимаются попытки к созданию нейропсихологической тестовой батареи. Всесторонняя оценка когнитивных функций обычно требует использования нейропсихологических батарей тестов. Эти батареи обычно занимают около 1—2 ч, что может не соответствовать условиям клиники. Становится актуальным разработка краткосрочных скрининговых батарей, например, как в случае BNBC, которая включает в себя специально отобранные тесты с высокой дискриминантной способностью [16]. BNBC состоит из следующих субтестов: словарный субтест из детского варианта оценки интеллекта Векслера, шифровка, тест на зрительное внимание и переключение, тест на вербальную память Бушке. Данная батарея имеет высокие значения чувствительности и специфичности при диагностике когнитивных нарушений и требует около 30 мин для проведения. Поэтому данная батарея может рассматриваться как возможный инструмент скрининга при отборе пациентов с когнитивными нарушениями, которым необходимо оказать реабилитационную помощь.

Можно отметить относительную ограниченность методических средств для диагностики РС, а также наличие диспропорции в разработанности батарей для выявления когнитивных нарушений при РС у взрослых и детей. Для оценки когнитивных нарушений у взрослых разработаны 3 батареи и многие переведены и апробированы в других странах, а для детей на данный момент разработана только одна батарея. Ни одна из приведенных батарей не была апробирована в России. В рамках скрининговых исследований применение батареи BNBC для детей представляется обоснованным, но для всесторонней диагностики состояния когнитивной сферы необходимы дополнительные тесты. Также важным диагностическим критерием является сопоставление результатов тестов с клиническими характеристиками пациентов (возраст манифестации болезни, количество обострений, продолжительность болезни).

Разработка методических средств при РС определяется необходимостью оценки как общего когнитивного функционирования, так и более выраженного дефицита в отдельных когнитивных функциях.

У пациентов с РС когнитивные нарушения обычно включают специфичные для отдельных функций особенности, а не тотальное когнитивное снижение. Хотя профиль когнитивного дефицита варьирует от пациента к пациенту, память (долговременная, эксплицитная и эпизодическая), комплексное внимание, скорость обработки информации, речь, управляющие функции нарушаются при РС наиболее часто, в то время как семантическая память и объем внимания — довольно редко [17, 18].

В исследованиях когнитивных функций у детей с РС чаще всего описываются следующие нарушения: интеллектуальное функционирование, речевая функция, внимание и процесс переработки информации, зрительно-моторные и зрительно-пространственные навыки, память, управляющие функции [19—21].

В литературе отмечается ряд недостатков в оценке общего когнитивного снижения, которые связаны с методологическими особенностями используемых методических средств. Например, в некоторых исследованиях оценки по разным методикам переводились в средний балл для определения когнитивных нарушений, в то время как другие исследования определили когнитивное нарушение как определенное количество методик, в которых были допущены ошибки. При использовании такого способа оценки более низкие показатели в исследовании отдельной функции могут приводить к снижению общего когнитивного функционирования пациентов с РС.

В случае другого направления исследований, в котором общее когнитивное функционирование понималось как уровень интеллекта, было обнаружено, что по сравнению со здоровыми участниками, сопоставимыми по возрасту, у детей с РС наблюдали меньший коэффициент интеллекта (IQ) или более высокий уровень дефицита в IQ [3, 16]. Однако эту тенденцию стоит интерпретировать с учетом того, что средние показатели IQ по-прежнему попадали в нормативные границы в этих исследованиях, а связь с преморбидным уровнем не исследовали. Новые исследования также показали, что более высокий когнитивный резерв (форма высокого значения IQ) у детей с диагнозом РС может быть протектором от общего когнитивного снижения и прогрессирования [22]. Тем не менее связь между другими видами когнитивного резерва (такими как образование родителей) и когнитивными нарушениями у детей с РС еще недостаточно изучена.

Наряду с анализом общего когнитивного снижения в ряде исследований приводятся данные по оценке состояния отдельных когнитивных функций и особенности переработки информации при РС.

Речь является особенно уязвимой психической функцией в педиатрической группе с Р.С. Возможно, это связано с тем, что речевые навыки еще находятся в стадии формирования во время манифестации заболевания. В частности, дети с РС испытывают трудности со сложными речевыми функциями, такими как импрессивная речь и понимание предложений, и речевыми навыками, такими как скорость и вербальная беглость [5, 23]. Также был обнаружен частый дефицит экспрессивной речи и номинативной функции [22, 24]. Дефицит вербальной беглости и снижение вербального интеллекта (по краткой версии теста Векслера) также часто вовлечены в патологический процесс [25]. Трудности в речевой функции находятся во взаимосвязи с общим когнитивным снижением [16, 24]. Нарушения речи у детей с РС встречаются существенно чаще, чем у взрослых.

В исследованиях внимания и скорости переработки информации у детей с РС обнаружились трудности с такой функцией внимания, как переключение [3, 23, 26, 27]. Снижение скорости переработки информации также является довольно частым нарушением в педиатрической группе РС как в зрительно-моторной сфере, так и в скорости зрительной обработки информации [4, 24, 27]. Кроме того, эти исследования показывают, что проблемы в скорости обработки информации присутствуют уже на раннем этапе заболевания. Также было продемонстрировано, что снижение зрительно-моторной скорости наиболее значимо именно в детской группе РС [26, 28]. Эти результаты сопоставимы с результатами обследования взрослых пациентов с РС, в которых было выявлено, что нарушение избирательного внимания и снижение скорости обработки информации являются одними из самых значительных когнитивных нарушений у этой группы пациентов [29].

В некоторых исследованиях были выявлены нарушения зрительно-пространственных и зрительно-моторных функций у детей с РС, при этом зрительно-моторная интеграция и планирование были наиболее уязвимыми [4, 5, 30, 31]. В исследовании А. Smerbeck и соавт. [27] было показано, что у детей с РС трудности зрительного восприятия и запоминания зрительной информации обнаруживались в сочетании с нарушением в зрительно-пространственном восприятии.

Расстройства зрительной функции начинаются с проблем зрения, которые выявляются у 20% пациентов [32]. Однако остается неясной связь первичных зрительных нарушений и снижения зрительно-пространственных функций. Например, в одном исследовании сообщалось о серьезных нарушениях в зрительно-моторной интеграции и планировании. Однако выявленные нарушения зрительно-пространственных функций могут зависеть от нарушений в моторной сфере.

В исследованиях по оценке зрительно-пространственных функций у взрослых с РС были получены другие результаты: у пациентов выявляются трудности распознавания формы предметов [33], лицевого и зрительно-пространственного восприятия [34, 35]. Однако остается открытым вопрос о первичных и вторичных нарушениях, потому что у детей с РС на показатели зрительного восприятия могут влиять дефицит управляющих функций и моторные расстройства.

У пациентов с РС в детском возрасте часто выявляются нарушения памяти, и согласно последним исследованиям эти нарушения могут быть как в непосредственном, так и в отсроченном звене запоминания слухоречевой или зрительной памяти [3, 36]. Доказательства дефицитарности мнестических процессов в детском возрасте особенно устойчивы, так как многие исследователи обнаружили нарушения общего запоминания, непосредственного и отсроченного звеньев слухоречевой памяти [5, 23]. Относительно зрительной памяти исследования показывают противоречивые результаты. Например, у детей с РС А. Smerbeck и соавт. выявили дефицит общего запоминания и при отсроченном воспроизведении, в то время как W. MacAllister и соавт. обнаружили общие низкие показатели зрительной памяти, причем наибольшие нарушения были выявлены в отсроченном звене по сравнению с непосредственным воспроизведением [5, 27]. Эти результаты сопоставимы и с исследованиями на взрослой популяции, так как нарушения в вербальной и невербальной памяти возникают у 40—60% пациентов с РС [35].

Несмотря на то что в исследованиях на взрослой популяции больных РС были установлены нарушения управляющих функций, такие как когнитивная гибкость и планирование, результаты на детской выборке являются противоречивыми [37, 38]. Учитывая тот факт, что фронтальные системы являются самыми поздними по миелинизации, предположение о нарушениях в управляющих функциях в детском возрасте является обоснованным. Некоторые исследования показали, что при детском РС выявляется нарушение рабочей памяти, хотя на эти результаты могло повлиять снижение внимания [3, 5, 39]. Некоторые исследования продемонстрировали наличие дефицита когнитивной гибкости, планирования и инициации [3, 40], в то время как другие исследователи обнаружили нормативные показатели по тем же функциям (аналогичным компонентам управляющих функций) [39, 41]. Интересно, что С. Till и соавт. [42] обнаружили, что дети с РС по сравнению с контрольной группой демонстрируют дефицит как при использовании методик на когнитивную гибкость, так и по самоотчету родителей относительно рабочей памяти и организованности их детей. Кроме того, А. Holland и соавт. [43] выявили неоднородные результаты относительно управляющих функций при РС в детском возрасте — обнаруживается низкая эффективность по методикам, определяющим когнитивную гибкость, но данные результаты были нормативными по сравнению со средними значениями выполнения методик по оценке рабочей памяти и инициации. Помимо гетерогенности самого заболевания проблемы, связанные с конструктной и экологической валидностью при оценке управляющих функций, вносят свой вклад в неоднозначность полученных результатов [44]. Таким образом, необходимы дополнительные исследования, чтобы сделать выводы о состоянии управляющих функций у детей и подростков с РС, так как полученные результаты демонстрируют относительное снижение по сравнению со здоровыми испытуемыми, но нормативными по возрастным показателям. Также необходимо исследовать возможное влияние снижения внимания и скорости обработки информации при выполнении тестов для оценки управляющих функций.

Рассмотренные исследования по оценке отдельных когнитивных функций проводились, как правило, в рамках однократного обследования на момент поступления пациентов. Но для целей прогноза состояния когнитивной сферы в будущем, учитывая хронический характер данного заболевания, долгосрочное воздействие РС на развивающийся мозг, актуальным является также и проведение лонгитюдных исследований.

Результаты таких исследований показывают, что у детей с РС обнаруживаются нарушения в широком диапазоне когнитивных функций, таких как интеллект, речь, внимание и процесс переработки информации, зрительно-моторные и зрительно-пространственные функции, память и управляющие функции. Важно отметить, что результаты нейропсихологических лонгитюдных исследований у детей с РС были неоднозначными. Несмотря на возможные ограничения, некоторые лонгитюдные исследования обнаруживают снижение в работе когнитивных функций с течением времени [31, 40], в то время как в других исследованиях сообщается об устойчивости показателей когнитивных функций. В самом продолжительном лонгитюдном исследовании в детской популяции больных РС на сегодняшний день М. Amato и соавт. [45] обнаружили неоднородные результаты, включая снижение, устойчивость и улучшение показателей когнитивных функций после 5-летнего наблюдения.

Отдельный интерес представляют исследования, позволяющие выявить и учесть факторы, которые способствуют возникновению когнитивных нарушений и влияют на тот или иной исход заболевания в долгосрочной перспективе.

Когнитивная дисфункция была обнаружена при всех формах РС, но результаты большинства исследований продемонстрировали, что у пациентов с ремиттирующим РС менее выражены нарушения когнитивных функций, чем у пациентов с прогрессирующими формами [46]. В большинстве исследований не было разделений между первично и вторично прогрессирующим Р.С. Тем не менее результаты ряда исследований показали, что когнитивные нарушения при вторично прогрессирующей форме РС являются наиболее частыми и более серьезными [17, 46]. С другой стороны, сообщалось, что некоторые когнитивные нарушения наблюдаются у 20—50% пациентов с радиологически изолированным синдромом [47, 48]. Кроме того, пациенты с ремиттирующим РС, который обычно определяется на основе физической инвалидизации и продолжительности заболевания (15 лет и оценка 3.0 в EDSS), также имели когнитивную дисфункцию [49]. Эти данные свидетельствуют о том, что необходима всесторонняя оценка состояния пациента, а не только, к примеру, оценка физической инвалидности. В то же время такие исследования позволяют определить, какие когнитивные нарушения могут носить наиболее устойчивый характер.

Дети с ранним началом заболевания подвержены наибольшим когнитивным нарушениям, а также риску последующей инвалидизации, поскольку развитие головного мозга происходит в дефицитарных условиях. В отличие от этого у детей с поздним дебютом заболевания менее выражены когнитивные нарушения, у них низкий риск последующей инвалидизации [50]. Также при сравнении пациентов с манифестацией РС в детстве и во взрослом возрасте были выявлены более выраженные когнитивные нарушения и высокие показатели по шкале физической инвалидизации EDSS у пациентов с началом заболевания в детском возрасте [51].

Частота рецидивов также является важным прогностическим фактором у детей с РС, так как является предиктором возможного прогрессирующего течения заболевания, которое однозначно приводит к когнитивным нарушениям [4, 5, 32, 40].

Одним из благоприятных факторов является более высокий когнитивный резерв у детей с диагнозом РС, который может быть протектором от когнитивного снижения и прогрессирования когнитивных нарушений [22].

Таким образом, при планировании нейропсихологических исследований необходимо учитывать вклад следующих факторов: возраст начала заболевания, клиническая картина (количество пораженного вещества и локализация поражения), продолжительность болезни на момент обследования, количество рецидивов. В целом более ранний возраст начала заболевания РС и длительный период болезни чаще всего ассоциированы с высоким риском развития когнитивных нарушений [5, 39], снижением скорости обработки информации, внимания и управляющих функций [42, 50, 52], а также последствиями в долгосрочной перспективе (на основе лонгитюдных исследований) [31, 40, 45].

Результаты исследований показали, что у детей с РС когнитивные нарушения обнаруживаются в 1/3 случаев. В рамках неврологического обследования и беседы степень и выраженность когнитивного дефицита выявить с достаточной надежностью невозможно, особенно учитывая, что в клинической практике принято использовать расширенную шкалу инвалидизации (EDSS). По данным исследований, оценка по шкале инвалидизации нередко не соответствует нарушениям когнитивных функций.

Многие исследователи концентрируются на оценке отдельных когнитивных функций у детей с Р.С. При таких обследованиях взрослых и детей с РС были выявлены некоторые различия в проявлении когнитивных нарушений. Например, у детей выявляются нарушения речи и зрительно-пространственных функций, которые не характерны для взрослой выборки с РС.

Исследования при помощи нейропсихологических батарей чаще используются для скрининговой диагностики и определения наличия/отсутствия когнитивных нарушений. В то же время минимальные когнитивные нарушения, вероятнее всего, в силу их специфики обнаружены не будут.

Разработанная на данный момент батарея BNBC позволяет выявить когнитивные нарушения в рамках краткосрочного визита, но не подходит для комплексной оценки когнитивной сферы в целом. Также данная батарея не была апробирована в России. Поэтому остается актуальным вопрос разработки батареи нейропсихологических методик, которые бы применялись в различных нозологических группах детей с РС и сопоставлялись с клиническими характеристиками. Для разработки такой батареи необходимо сконцентрироваться не на анализе отдельных функций, а на описании состояния компонентного состава различных психических функций. Такой подход позволит перейти к выявлению синдромообразующих факторов в структуре когнитивных нарушений при РС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Богданова М.Д. — e-mail: marya.bogdanova@gmail.com; https://orcid.org/0000-0003-4971-1586

Микадзе Ю.В. — e-mail: ymikadze@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-8137-9611

Бембеева Р.Ц. — e-mail: dr.bembeeva@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-4373-4747

Волкова Э.Ю. — e-mail: ellivolk@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-5646-3651

Как цитировать:

Богданова М.Д., Микадзе Ю.В., Бембеева Р.Ц., Волкова Э.Ю. Методологические проблемы исследования когнитивных нарушений у детей и подростков с рассеянным склерозом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(9):105-111. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119091105

Автор, ответственный за переписку: Богданова Мария Даниловна — e-mail: marya.bogdanova@gmail.com