Клинико-нейропсихологические и эпидемиологические аспекты «переходной» формы болезни Паркинсона в Ярославской области

Болезнь Паркинсона (БП) — нейродегенеративное заболевание, которое ежегодно возникает у 20 тыс. человек [1]. По данным кабинета помощи больным паркинсонизмом, показатели распространенности БП в Ярославле с 2010 по 2017 г. повысились с 83 до 138,14 на 100 тыс., а по Ярославской области — с 52 до 127,01 на 100 тыс. населения [2, 3]. Наряду с этим отмечается и «омоложение» популяции пациентов с БП за последние 5 лет работы специализированного центра [4].

Вышеуказанные данные и возможность длительного динамического наблюдения больных способствовали выявлению атипичных клинических форм БП, которые сопровождаются переходом клинической картины эссенциального тремора (ЭТ) в БП («переходная» форма БП). У большинства пациентов с ЭТ симптомы паркинсонизма не развиваются, но есть особая подгруппа пациентов с ЭТ, у которых заболевание имеет высокую вероятность трансформации в БП и в 12% случаев сопровождается изолированным постурально-кинетическим тремором за много лет до дебюта паркинсонических синдромов [5]. Нельзя исключить, что в основе определенных вариантов БП и ЭТ могут лежать близкие механизмы генетической предрасположенности, свидетельством которой также могут служить данные об ассоциации обоих заболеваний с некоторыми «аллелями риска» генов LINGO1 и LINGO2 [6]. У некоторых носителей мутаций в «паркинсонических» генах LRRK2 и PRKN показана возможность трансформации ЭТ в БП либо консегрегации в рамках одной семьи случаев ЭТ и БП [5].

Имеются наблюдения, свидетельствующие о том, что ЭТ может предшествовать БП намного чаще, чем другим нейродегенеративным заболеваниям [7, 8]. Риск развития и частота встречаемости БП у пациентов с ЭТ в среднем в 3,5—10 раз выше, чем в общей популяции [9].

Описаны наблюдения в пределах одной семьи БП и ЭТ у различных родственников [10]. В одной работе описаны наблюдения, когда у всех пациентов с асимметричным постуральным тремором в руках, имеющих диагноз ЭТ, через 10 лет констатирована БП, что позволяет предположить трансформацию ЭТ в БП в данных случаях [11].

Цель исследования — изучить клинико-нейропсихологические и эпидемиологические аспекты «переходной» формы БП в Ярославской области.

Материал и методы

В Ярославской области за 10-летний период работы регионального центра (с 2007 по 2017 г.) БП была диагностирована у 1614 больных, ЭТ — у 3270 пациентов.

В исследовании были сформированы три группы. Основная группа: 11 больных с «переходной» формой БП, средний возраст 64,4±8,2 года, из них 4 (36,4%) мужчины, 7 (63,6%) женщин. Группы сравнения: 15 пациентов с ЭТ, средний возраст 59,5±16,2 года, из них 5 (33,3%) мужчин, 10 (66,7%) женщин и 15 больных БП, средний возраст 66±9,5 года, из них 9 (60%) мужчин, 6 (40%) женщин; 15 здоровых лиц, средний возраст 61,4±7,5 года, из них 6 (40%) мужчин, 9 (60%) женщин. Все группы были сопоставимы по среднему возрасту пациентов на момент исследования и гендерному распределению (p>0,05).

При «переходной» форме БП до появления первых признаков паркинсонизма предшествовал период 15,7± 5,8 года, характеризующийся двусторонним постурально-кинетическим тремором.

Диагностику БП проводили на основе клинико-диагностических критериев Банка головного мозга Общества Б.П. Великобритании [12], степень тяжести БП определяли в соответствии со шкалой Хен и Яра в [13]. Темп прогрессирования оценивали в соответствии с критериями Н.В. Федоровой [14]. Применяли клинические критерии диагностики ЭТ [15, 16].

Нейропсихологическое исследование включало использование шкал ситуативной и личностной тревожности Спилбергера—Ханина [17], депрессии Гамильтона (HDRS) [18, 19] и краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) [20]. Социальную адаптацию оценивали с помощью европейского опросника качества жизни (EuroQol) [21], опросника состояния качества жизни больных болезнью Паркинсона (PDQ-39) [22].

При статистической обработке применяли критерий χ² Пирсона с поправкой Йейтса, точный критерий Фишера, критерий Манна—Уитни. Статистически значимыми принимали различия при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Среди больных БП (n=1614), выявленных с 2007 по 2017 г. в кабинете помощи больным паркинсонизмом Ярославской области, были 11 пациентов с «переходной» формой БП, что составило 0,68% от общего числа больных идиопатическим паркинсонизмом. Показатель распространенности ее на 2017 г. составил 0,87 на 100 тыс. населения. По данным российских исследований, такая трансформация фенотипа наблюдается в 5—8% случаев БП [23].

Не выявлено отличий по среднему возрасту дебюта постурально-кинетического тремора между пациентами с «переходной» формой БП и пациентами с ЭТ (табл. 1).

Таблица 1. Сравнение пациентов с «переходной» формой БП и пациентов с ЭТ по возрасту дебюта заболевания и семейному анамнезу

Отмечено относительно более раннее начало тремора в основной группе. Большинство больных в обеих сравниваемых группах имели положительный семейный анамнез в поколениях 1-й и 2-й линии с незначимым преобладанием в группе пациентов с «переходной» формой БП (p>0,05).

Степень тяжести заболевания у 10 (90,9%) пациентов основной группы и у больных БП на момент исследования соответствовала 2-й стадии по шкале Хен и Яра, у 1 (9,1%) пациента — 1,5-й стадии заболевания. Все больные с «переходной» формой БП и пациенты с «классической» БП имели смешанную (акинетико-ригидно-дрожательную) форму заболевания.

При анализе данных статистически значимой разницы по возрасту дебюта паркинсонических синдромов между пациентами основной группы и больными БП не выявлено (табл. 2).

Таблица 2. Сравнение пациентов с «переходной» формой БП и больных БП по возрасту дебюта заболевания и семейному анамнезу

Тем не менее типичные проявления при «переходной» форме БП отмечались в более молодом возрасте по сравнению с больными Б.П. Полученные результаты согласуются с проведенными исследованиями, в которых показано, что до 50 лет паркинсонизм и БП встречаются относительно редко, но с возрастом показатели распространенности и заболеваемости неуклонно растут [24]. Вероятно, эта закономерность характерна и для атипичных клинических форм идиопатического паркинсонизма.

В результате исследования было определено наличие родственников с типичными проявлениями ЭТ среди поколений 1-й и 2-й линии у всех больных основной группы, в то время как среди пациентов с БП их было значимо меньше (p<0,05). Наличие абсолютной представленности семейного анамнеза по ЭТ у пациентов с «переходной» формой БП не противоречит проведенным исследованиям, которые указывают на неоднозначность сведений о риске развития БП у пациентов с ЭТ, который колеблется в широких пределах и, по некоторым данным, в 24 раза выше, чем в общей популяции [5].

Паркинсонические синдромы в основной группе дебютировали асимметрично, с последующим сохранением асимметрии и большей клинической выраженностью на стороне их появления. Известно, что межполушарная асимметрия играет важную роль в патогенезе, симптомообразовании и течении БП [25]. Все исследуемые пациенты с «переходной» формой БП и больные БП были правшами по моторной функции (ведущие правая рука и правая нога).

Если среди пациентов с БП превалировало число лиц с правосторонним дебютом, то в основной группе отмечено статистически значимое преобладание больных с началом развития паркинсонических симптомов с левых конечностей (табл. 3).

Таблица 3. Сравнение пациентов с «переходной» формой БП и больных БП по стороне дебюта тремора, гипокинезии и ригидности

В отношении «классических» форм БП полученные результаты согласуются с данными ряда предыдущих исследований. В одном из них была выявлена тенденция начала клинических проявлений БП с доминирующей стороны как у правшей, так и у левшей [26]. Однако факт преимущественно левостороннего дебюта заболевания у всех пациентов-правшей по моторной функции с «переходной» формой БП несколько расходится с результатами исследования, в котором левосторонний дебют заболевания превалировал у больных БП с левым профилем функциональной межполушарной асимметрии [27].

У абсолютного числа пациентов исследуемой группы имел место постурально-кинетический тремор конечностей, что отличало их от больных БП, у которых он наблюдался лишь в трети случаев (р<0,05). Феноменологический характер тремора представлен в табл. 4.

Таблица 4. Сравнение обследованных групп по феноменологическому характеру тремора

Известно, что в отличие от ЭТ постуральное дрожание при БП обычно возникает с латентным периодом в несколько секунд или даже минут и имеет ту же частоту, что и тремор покоя [28]. Латентный период наблюдался у всех 5 (33,3%) больных БП с постурально-кинетическим дрожанием и у 3 (27,3%) пациентов с «переходной» формой Б.П. Необходимо отметить, что у 9 (81,8%) лиц основной группы дрожание было асимметричным, т. е. более выраженным в конечностях одной стороны. Впоследствии именно с этой стороны было отмечено появление «паркинсонической» паузы, затем тремора покоя и далее развитие гипокинезии и изменение тонуса по пластическому типу.

Тремор головы у пациентов с «переходной» формой БП был сопоставим по частоте встречаемости с больными ЭТ и наблюдался значимо чаще по сравнению с больными БП (p<0,05). У всех 7 (63,6%) пациентов основной группы с дрожанием головы имел место фенотипический характер тремора по типу «да—да». При этом у 2 (18,2%) из них отмечен тремор голоса. Известно, что тремор головы встречается в 34,9% при ЭТ и не встречается в типичных случаях БП [29].

Ранним признаком БП является гипосмия, которая может сопутствовать и ЭТ, но с гораздо меньшей частотой, поэтому ее появление у пациента с ЭТ должно настораживать в плане присоединения признаков БП [30]. Снижение обоняния до дебюта паркинсонизма по анамнестическим данным было выявлено у 6 (54,5%) пациентов с «переходной» формой БП, 1 (6,7%) с ЭТ, 12 (80%) с Б.П. Гипосмия у пациентов с «переходной» формой БП отмечена значимо чаще по сравнению с пациентами с ЭТ и реже по сравнению с больными БП (p<0,05). Таким образом, основная группа занимала «промежуточное» положение между пациентами с ЭТ и «классической» БП по признаку, отражающему общность и в то же время различную выраженность патогенетического механизма, связанного с нейродегенерацией и появлением телец Леви в обонятельных луковицах и трактах [31].

Выявлено преобладание лиц с медленным темпом прогрессирования в основной группе по сравнению с больными БП, в которой значимо чаще встречался умеренный темп прогрессирования заболевания (табл. 5).

Таблица 5. Сравнение темпа прогрессирования заболевания у пациентов с «переходной» формой БП и больных БП

Таким образом, исследуемая группа пациентов близка к дрожательной форме БП, для которой как для особой разновидности заболевания присущи более раннее начало, медленное прогрессирование [32]. Отнюдь не быстрый темп развития патологического процесса у больных с трансформацией ЭТ в БП связан с профилем функциональной асимметрии и наличием тенденции к дебюту паркинсонизма с недоминантной по моторной функции стороны и, соответственно, преимущественным вовлечением в патологический процесс доминантного полушария, что подтверждается результатами другого исследования [33].

По выраженности тревожных расстройств, депрессии и изменению когнитивного статуса основная группа была сопоставима с пациентами с ЭТ, отличалась от здоровых лиц наличием более высокого уровня личностной тревожности, а от больных БП — отсутствием когнитивных и депрессивных нарушений (табл. 6).

Таблица 6. Сопоставление обследованных групп по результатам нейропсихологического тестирования

Полученные результаты согласуются с данными об особенностях атипичных дрожательных форм БП, для которых характерно редкое развитие когнитивных нарушений и депрессии [34]. Что касается степени депрессивных расстройств у больных «классической» БП, то средняя и легкая степени депрессии встречаются более чем в половине случаев начальной стадии заболевания [35].

Из табл. 7 видно,

Таблица 7. Сравнение показателей качества жизни между основной группой и больными БП

что общий индекс статуса здоровья по шкале PDQ-39 был значимо ниже у пациентов с «переходной» формой БП по сравнению с больными Б.П. Значимо выше были показатели качества жизни по шкале EuroQol-II в основной группе по сравнению с пациентами с БП.

Более высокий уровень качества жизни в исследуемой группе по сравнению с больными БП обусловлен доброкачественным течением заболевания (медленное прогрессирование, низкий уровень тревожно-депрессивных расстройств). Необходимо учесть и то, что больным БП труднее адаптироваться к симптомам заболевания при их преобладании на стороне ведущих конечностей, что наблюдалось в основной группе значимо реже по сравнению с больными БП [36].

Заключение

В литературе накапливаются сведения о генетической и морфологической неоднородности Б.П. Вышеизложенные данные свидетельствуют о существовании особой группы пациентов с ЭТ, у которых спустя 10 лет и более произошла трансформация клинической картины в Б.П. Описанный фенотип был определен у 11 человек, что составило менее 1% от общего числа больных БП, выявленных за период с 2007 по 2017 г. в Ярославской области.

Особенностями «переходной» формы БП явились: медленное прогрессирование, отсутствие когнитивных и депрессивных нарушений и меньшая выраженность тревожных расстройств. В большинстве случаев отмечено сочетание постурального тремора с тремором покоя с «типичной паузой», наличие тремора головы, гипосмии, семейного анамнеза в поколениях 1-й и 2-й линии по ЭТ, дебюта паркинсонических синдромов с левых конечностей. Таким образом, генетическая предрасположенность, лежащая в основе данного фенотипа, влияет в дальнейшем на развитие паркинсонизма.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Пизова Наталья Вячеславовна — д.м.н., проф. кафедры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ярославль, Россия; e-mail: pizova@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-7465-0677

Быканова Мария Андреевна — к.м.н., ассистент кафедры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ярославль, Россия; https://orcid.org/0000-0002-5060-801X

Курапин Евгений Викторович — доцент, невролог ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница», Ярославль, Россия

*e-mail: privase@mail.ru