Очередной ежегодный Конгресс Европейской академии неврологии проходил в Лиссабоне (Португалия) 16—19 июня 2018 г. на тему «Нейрогенетика. Раскрытие тайн болезней» (Neurogenetics. Unravelling hidden disease).
На конгрессе в указанном аспекте рассматривались многие заболевания нервной системы (боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, инсульт и др.). Были представлены достижения не только в изучении их патогенеза, но и фармакотерапии. Значительное место на конгрессе заняла также проблема деменций и нарушений когнитивных функций при разных формах патологии, имеющая непосредственное отношение к гериатрической психиатрии, в том числе к ее нейробиологическому аспекту. Настоящее сообщение касается именно этих проблем.
Президентский симпозиум, который проводил Ph. Scheltens (Нидерланды), был посвящен памяти Brown Sequard. Он представлял собой лекцию на тему «Эволюция болезни Альцгеймера и деменции или как биомаркеры навсегда изменили область знаний». Начав свой доклад с перечисления имен знаменитых неврологов (от B. Sequard, A. Alzheimer, A. Pick, F. Lewy до К. Binswanger.), Ph. Scheltens поставил в этот ряд генетика J. Hardy, награжденного премией «Мозг» в 2018 г., B. de Strooper и Ch. Haas в связи с открытием роли секретаз и M. Goedert, открывшего роль тау-белка в развитии нейродегенеративных заболеваний.
Излагая историю открытия биомарккеров болезни Альцгеймера (БА), докладчик обозначил основные этапы пути, пройденного исследователями. В 80-е годы прошлого столетия основными биомаркерами БА были показатели МРТ и ЭЭГ, в 90-е годы признана значимость атрофии гиппокампа. В 1996 г. наибольшей казалась информация, полученная при серийной МРТ, в 1998 г. стали определять бета-амилоид и тау в ЦСЖ, в 2004 г. стали применять ПЭТ с лигандом амилоида, в 2013 г. показатель тау при ПЭТ стал доказательным биомаркером. Среди наиболее перспективных маркеров он выделил бета-амилоид, общий тау-белок, фосфорилированный тау 81 и NFL, нейрогранулин и VILIP-1, подчеркнув, что фосфотау 81 связан с клубочками нейрофибрилл и дегенерацией микротрубочек в нейронах, общий тау — с нейрональной и аксональной дегенерацией, бета-амилоид — с сенильными бляшками.
В лекции было также отмечено, что с течением времени изменились и некоторые диагностические подходы к БА. В связи с этим он упомянул принятую в 1984 г. клиническую концепцию, использующую диагностические критерии NINCDS ADRDA, согласно которой появились представления о «вероятной» БА в течение жизни и «деменции» в последующем. В отсутствие биомаркеров приобрели клиническую значимость некоторые психологические тесты (например, тест рисования часов). После открытия и внедрения некоторых биомаркеров была сформулирована клинико-биологическая концепция Б.А. Согласно этой концепции вероятная БА отвечает следующим критериям: А — ухудшение эпизодической памяти; B — атрофия медиальных отделов височной доли; С — изменение уровня ЦСЖ-маркеров — бета-амилоида, тау, фосфотау; нарушение метаболизма глюкозы по данным ПЭТ и доказательства, полученные при ПЭТ с Питтсбургским лигандом, а также аутосомно-доминантные мутации у ближайших родственников. Пересмотр клинико-биологической концепции в дальнейшем предпринят Dubois и соавт. в 2014 г.: были выделены типичные клинические фенотипы, прежде всего амнестический синдром гиппокампального типа, и атипичные варианты (логопенический, лобный, задняя корковая атрофия). Сформулировано представление о преклинических состояниях, к которым отнесены асимптомные с высоким риском, неальцгеймеровские фенотипы (типичные и атипичные), пресимптоматические (аутосомно-доминантные мутации). Все они требуют исследования биомаркеров (низкий уровень бета-амилоида и высокое содержание общего тау или фосфотау в ЦСЖ) или высокая ретенция трейсера амилоида при ПЭТ. Общепринятыми стали критерии NIA-AAA (2018), содержащие ATN-профили в зависимости от категории биомаркеров (см. таблицу 
Клиническая значимость введения биомаркеров в диагностику, по мнению Ph. Scheltens, состоит в том, что биомаркеры позволяют разграничить подтипы в зависимости от лежащей в основе патологии и показать смешанную патологию. Приведен пример деменции с тельцами Леви (ДТЛ) с маркерами БА, отличающейся стремительным прогрессированием. Учет уровня биомаркеров влияет на диагностику, приводя к изменению диагноза в 7%. При Б.А. ПЭТ с лигандами амилоида обнаруживает позитивный результат в 77%, а при неальцгеймеровской патологии — только в 33%. Это влияет на изменение диагноза БА на диагноз фронтотемпоральной деменции (ФТД), ДТЛ и др. в 16% случаев, а диагноза неальцгеймеровской патологии на диагноз БА или ДТЛ в 23%. Изучение влияния изменения концепции в указанном выше аспекте в выборочных и невыборочных когортах (исследования ABIDE, IDEAS) позитивные результаты ПЭТ с амилоидом получены в 63% при мягком когнитивном снижении (МКС) альцгеймеровского типа и в 24% при МКС неальцгеймеровского типа. Изменение концепции повлияло в 24—36% на ведение пациентов, фармакотерапию и включение в исследования лекарственных препаратов. Индивидуальный прогноз МКС изучен на материале 552 пациентов с МКС из Амстердамской когорты. Показано, что при уровне бета-амилоида в ЦСЖ 950 пг и тау 250 пг и умеренной атрофии на МРТ при значении мини-теста 24 риск развития деменции в течение года составляет 2%, в течение 3 лет — 15%; при легкой атрофии на МРТ, уровне бета-амилоида 450 пг и тау 700 пг и значении мини-теста 24 риск в течение 1 года — 23%, в течение 3 лет — 84%. Оказалось, что риск развития деменции в возрасте до 65 лет зависит преимущественно от уровня тау. Тау является строгим (негативным) предиктором прогрессирования у молодых пожилых, в то время как бета-амилоид — предиктор прогрессирования в старческом возрасте. Однако, как подчеркнул докладчик, на пути от статистики к практике еще предстоит пересмотреть результаты анализа, разработать клиническую валидацию, определить клиническую целесообразность и этические аспекты определения биомаркеров, обеспечить образование в этой области. В исследованиях по разработке лекарств биомаркеры используются для отбора пациентов по уровню биомаркеров в ЦСЖ, показателям ПЭТ, МРТ; привлечения к участию в исследованиях по результатам ПЭТ, ЭЭГ; измерения эффекта по показателям ПЭТ, МРТ, ЭЭГ, определения окна возможностей для терапевтического вмешательства, сопоставления признаков прогрессирования заболевания с показателями МРТ и ПЭТ. Изучение распространенности БА в сопоставлении с уровнем бета-амилоида показало его увеличение с возрастом в норме, но после 60 лет обнаружило параллелизм с ростом заболеваемости деменцией, при этом более высокий уровень бета-амилоида ассоциирован с более стремительным ухудшением памяти, речи, внимания и исполнительных функций. Использование биомаркеров крови для прескрининга позволило обнаружить различия содержания бета-амилоида в плазме крови больных БА и в контрольной группе. Формулируя задачу приостановления БА до ее начала, докладчик считает обоснованным проводить первичную профилактику за 25 лет до наступления пожилого возраста, вторичную, направленную на предотвращение формирования амилоидных бляшек, — за 15 лет, в то время как на стадии мягкой и тяжелой деменции возможны только исследования симптомов в сопоставлении с морфологической картиной. Настаивая на раннем вмешательстве, автор доклада предлагает составлять регистры здоровья мозга, в первую очередь учет пациентов с доминантным наследованием БА.
Признавая будущее за биомаркерами, Ph. Schtltens утверждает перспективность ликвидации ярлыка диагноза БА как фатального заболевания и возможность индивидуального прогноза развития заболевания, допускающего терапевтическое вмешательство.
На симпозиуме «Спектр деменций» привлек к себе внимание доклад J. Ferro (Португалия) «Сосудистая деменция», в котором были представлены сведения об истории развития и современных представлений о сосудистой деменции (СоД). Показано, что в Европе СоД составляет 16—39% от всех случаев деменции. Докладчик счел возможным изложить историю развития концепции СоД от атеросклеротической деменции до мультиинфарктной деменции, в последующем от сосудистой деменции до сосудистого когнитивного снижения и концепции сосудистого вклада в когнитивное снижение и деменцию. В современной концепции сосудистого когнитивного снижения рассматриваются 4 типа: амнестический, амнестический с другой когнитивной дисфункцией, неамнестический с единичным когнитивным дефицитом, неамнестический мультидоменный когнитивный дефицит. Признается значение нейропсихологической оценки специфических сфер когниции. Наибольшего применения находят тесты — MMSE, MoCA, TICS, NINCDS-CSN, оценка предшествующего когнитивного статуса (IQ-CODE), депрессии (MADRS, HDRS, GDS), поведенческих расстройств (NPI), оценка функционального статуса по шкалам IADL, CERAD (была отмечена особая чувствительность MoCA-теста). Докладчиком была подчеркнута клиническая гетерогенность СоД и сосудистого когнитивного снижения в связи с многообразием поражений мозга. При рассмотрении проблемы постинсультной деменции докладчик выделил так называемую доинсультную деменцию, к факторам риска которой относит низкое образование, женский пол, предшествующий инсульт, поражение белого вещества, семейный анамнез деменции. Для постинсультной деменции имеют значение также множественные и рецидивирующие инсульты, поражение белого вещества, признаки атрофии медиависочной доли, поражение левого полушария, афазия, делирий, судорожные расстройства, амилоидные отложения. По его данным, деменция развивается в течение первого года после инсульта в 14%, в последующие 4 года — в 28%. Траектория когнитивного снижения после инсульта подразделяется на острое развитие, быстро нарастающее и стабильное. Кортикальное истончение после инсульта и гиппокампальная атрофия определяют отставленное развитие деменции. «Немые» инфаркты и лакуны в веществе мозга ведут к быстрому развитию когнитивного снижения, более высокому риску деменции. Лакунарные инфаркты, их число и локализация, особенно таламическая, более значимы, чем расширение периваскулярных пространств. Более высокий риск деменции при лобарной и смешанной локализации (долевой и глубинной) и в 3—4 раза выше при микрокровоизлияниях. Касаясь патофизиологии СоД, докладчик остановился на значении биологических исследований, в частности возможности оценки поражения белого вещества по методу Фазекас при нейровизуализации, роли установления соответствующих показателей хронической мозговой гипоперфузии, оксидативного стресса, нарушений эндотелия, пролиферации реактивных астроцитов, разрушения аксон-глиальных связей, активации микроглии, развития амилоидоза. Докладчик привлек внимание к проблеме патоконнектомики (нарушение межклеточных связей) при сосудистом когнитивном снижении. Распространенность нарушения связей может быть выявлена методом DTI (диффузионно-тензорная визуализация). Были приведены данные, что визуализация Питтсбургского лиганда бета-амилоида коррелирует с расстройством памяти, а вариативность лакун во времени — с лобными исполнительными функциями. Признается интерактивное взаимодействие сосудистого риска и бета-амилоида. Воздействие возраст-ассоциированной нейропатологии на когнитивное снижение в позднем возрасте определяет персонифицированный вклад в ухудшение когниции. Гипотетически тау-патология рассматривается как финальное звено общего патогенеза деменций позднего возраста.
Касаясь вопросов терапии, J. Ferro отметил, что профилактика сосудистого когнитивного снижения предполагает воздействие на фактор стиля жизни и сосудистые факторы риска. Профилактика инсульта и рецидива инсульта с помощью антигипертензивных препаратов изучена в 9 рандомизированных исследованиях, из них только 2 оказались с позитивными результатами. Статины не обнаружили превентивный эффект, так же как аспирин и витамины. В отношении противодиабетических средств отсутствуют доказательства их профилактической значимости.
Лечение сосудистого когнитивного снижения имеет доказательства умеренной или слабой значимости, умеренный индивидуальный эффект. Правилом остается общее ведение, лечение коморбидных расстройств и осложнений, депрессии и других психиатрических нарушений. Симптоматическая фармакотерапия допускает применение галантамина, донепезила, ривастигмина, мемантина, актовегина, проведение когнитивного тренинга и мер по реабилитации. Сохраняется неопределенность в отношении пользы стимуляции мозга и акупунктуры. Изучение эффективности физических упражнений при сосудистом когнитивном снижении показало уменьшение риска когнитивного снижения и сосудистой деменции, улучшение исполнительных функций и скорости психического процессинга. В контролируемых исследованиях показан эффект умеренно интенсивной ходьбы в сочетании с другими упражнениями в течение 6 мес в отношении когнитивных, двигательных нарушений, функциональных возможностей и показателей МРТ.
Внимание участников Конгресса привлек также четко структурированный доклад J. Schott (Великобритания) «Лобно-височная (фронтотемпоральная) деменция» (в этом случае используются две абревиатуры — ЛВД и ФТД). Известно, что ЛВД поражает лиц в возрасте до 65 лет, но в части случаев развивается и в старческом возрасте. Докладчик привел эпидемиологические показатели, согласно которым эта деменция является второй по частоте нейродегенеративной деменцией — общая болезненность 10 на 100 тыс., общая заболеваемость 1,6 на 100 тыс. в год, риск в течение жизни 1/742. Клиническая гетерогенность ЛВД подтверждена выделением нескольких клинических типов, среди которых различают поведенческий вариант, первичную прогрессирующую нефлуентную афазию (ППНфА), семантическую деменцию (СД), кортикобазальную дегенерацию (КБД), прогрессирующий супрануклеарный паралич (ПСНП), болезнь двигательного нейрона (БАС). ЛВД гетерогенна и по типам патологии белков, среди которых тау-протеин, TDP убиквитин, FUS UPS, генетические — MAPT (тау), гранулин и С9ORF72 — TDP.
В докладе была дана подробная характеристика основных клинических типов заболевания. Поведенческий вариант — прогрессирующее ухудшение поведения и/или когниции; ядерные клинические симптомы — социально неприемлемое поведение, утрата манер, импульсивность, взрывчатость, беззаботность, раннее появление апатии и инертности, ранняя утрата симпатии и эмпатии, раннее появление стереотипий, персевераций, компульсивно-ритульного поведения, гипероральность и нарушение диеты, исполнительный дефицит, относительное нарушение памяти/зрительно-пространственной функции. Характерна картина МРТ с поражением «лобной» коры. Отмечено, что появление впервые в позднем зрелом возрасте психиатрических симптомов при нормальном значении мини-теста не исключает ЛВД. Нередко имеет место перекрывание поведенческого ее варианта и «лобной» Б.А. Нефлуентная первичная прогрессирующая афазия (ППА) — расстройство экспрессивной речи, проявляется привлечением усилий для собственной речевой продукции или при повторении. Фонетико-фонологические, грамматические ошибки, трудности нахождения слов (аномия), могут быть ассоциированы с орофасциальной апраксией, дисфагией, фасцикуляциями (перекрывание с болезнью двигательного нейрона), паркинсонизмом. За речевыми расстройствами могут последовать поведенческие, интеллектуальное снижение становится очевидным позднее. В картине МРТ — фронтотемпоральная атрофия, часто незначительное расширение сильвиевой борозды слева, обычно говорят, что «больной хуже, чем его скан». В патогенезе этого типа имеет значение патология белка тау, чаще TDP43. СД проявляется поначалу преимущественно расстройством семантической памяти, отмечаются выраженные трудности подбора слов (аномия), беглость речи без усилий, но речь «пустая» при сохранности грамматического, синтаксического строя речи, просодия, повторения, дислекия/дисграфия, сокращение словарного запаса. Часто относительно рано расстройства речи сочетаются с поведенческими расстройствами, более длительно сохраняется зрительно-пространственное восприятие и относительно ненарушенная эпизодическая память. Картина МРТ — всегда с изменениями («скан хуже, чем пациент»), обычно атрофия височной доли слева больше, чем справа, основная патология типа тау-белка TDP C. Логопеническая афазия характеризуется паузами в спонтанной речи из-за нахождения слов, речь без усилий, грамматически правильная, отмечается просодия, выражены трудности поиска слов (аномия). Ухудшение повторения предложений, ослабление вербальной кратковременной памяти, смешанная дислекия/дисграфия, очень часто сочетается с доминированием теменного дефицита (апраксия, акалькулия). В картине МРТ — атрофия лобно-височной области слева больше, чем справа, включая теменные доли.
Поскольку имеет место диагностическое перекрывание поведенческого варианта с другими клиническими вариантами ЛВД, приобретает значение установление подтипов патологии белков — таупозитивная и убиквитин-позитивная, таунегативная. Диагностика заболевания тем не менее опирается прежде всего на клинические проявления и картину нейровизуализации. ПЭТ-скан полезен для дифференциального диагноза с психическими заболеваниями (например, с БА). К сожалению, как заметил докладчик, ПЭТ с лигандом амилоида лицензирован, но не распространен широко; нейровизуализация тау-белка также находится в стадии эксперимента. Исследование ЦСЖ может способствовать дифференциации ЛВД и БА, но повышенный уровень при этом тау-белка не является определенным маркером. Генетика ЛВД при оценке соответствующих показателей по методу Goldman показала наличие следующих вариантов отягощенности: 1 — аутосомно-доминантный (14%); 2 — семейное накопление (11%); 3 — один пораженный родственник 1-й степени родства до 65 лет (7%); 3.5 — один пораженный родственник 1-й степени родства старше 65 лет (9%); 4 — отсутствие семейного анамнеза. История изучения генов, вовлеченных в заболевание, демонстрирует неослабный поиск и увеличение списка соответствующих генов-кандидатов: 1998 г.— MAPT (Microtubule associated tau protein); 2004 г.— valosin containing protein (VCP); 2005 г. — Charged multivesicular body protein 28 (ChMBP 28); 2006 г. — Progranulin (GRN); 2008 г. — TAR-DNA binding protein (TARDBP); 2009 г. — Fused in sarcoma (FUS); 2011 г. — Chromosome 9 open reading frame 72 (C9ORF72); 2012 г. — Sequestosome 1 (SQSTM 1); 2014 г. — Coiled — coiled — helix — coiled — coiled — helix — domain containing 10 (CHCH); 2015 г. — Tank-binding kinase 1 (TBK 1); 2016 г. — Cyclin F (CCNF); 2017 г. — T-cell restricted intracellular antigen-1 (TIA1. Наибольшая определенность имеется в отношении семи (3 — MAPT; 4 — VCP; 5 — ChMBP 28; 6 — GRN; 8 — TARDBP; 9 — FUS; 1 — C9ORF72; 2 — SQSTM 1; 4 — CHCH; 5 — TBK 1; 6 — CCNF; 7 — TIA1). Можно ли предсказать тип мутации, по мнению докладчика, не ясно. При этом он считает необходимым иметь в виду, что иногда трудно определить «патогенность» вариантов, поскольку некоторые лица являются носителями 2 мутаций (например, C9ORF72 и GRN), а лица с одинаковой мутацией могут представлять в разное время разные фенотипы. Предполагается, что следующее поколение секвенирования позволит исследовать все гены одновременно, а в настоящее время в экспертных центрах в рамках генетического консультирования могут быть обследованы отдельные лица с симптомами или риском заболевания.
В разделе доклада, касающемся лечения, было отмечено, что при ЛВД могут применяться ингибиторы холинэстеразы (ИХЭ), если речь идет о «вкладе» альцгеймеровской патологии, допускается назначение нейролептиков, используются способы модификации поведения; ухаживающим лицам должна предоставляться информация о заболевании. Рекомендуется участие больных в группах поддержки, обсуждение планов на будущее (включая конец жизни). Некоторые (особенно семейные случаи) требуют привлечения генетиков к обследованию и лечению больных.
Доклад E. Lemstra (Нидерланды) был посвящен ДТЛ. В нем обсуждалось современное представление о возможности включения болезни Паркинсона с деменцией (БПД) в ДТЛ, т. е. в рамки единого заболевания — альфасинуклеинопатии. Указано, что такие случаи составляют 10—15% среди больных деменцией, но они редко диагностируются.
При основных формах ДТЛ средний возраст больных составляет 75 лет. Заболевание спорадическое, но бывает накопление в семьях. Оно чаще наблюдается у мужчин, относится к высокогетерогенным заболеваниям. Отмечено, что стресс для ухаживающих лиц больше, чем при БА, а также чаще депрессии и снижение качества жизни в сравнении с БА.
В докладе были приведены диагностические критерии ДТЛ, принятые на 4-м Консорциуме ДТЛ. В соответствии с этими критериями различают три формы: А. Деменция, проявляющаяся дефицитом внимания, исполнительных и зрительно-пространственных функций. Б. Деменция с ядерными симптомами (зрительные галлюцинации, флюктуации, паркинсонизм, нарушением REM-фазы сна, поведенческие расстройства). В. Деменция, характеризующаяся постуральной неустойчивостью, синкопами, гиперсомнией, гипосмией, вегетативной дисфункцией, галлюцинациями других модальностей, апатией, тревогой, депрессией, а также чувствительностью к нейролептикам. Как и при БА, возможна диагностика «возможной» и «вероятной» ДТЛ.
К основным биомаркерам ДТЛ относят снижение захвата переносчика дофамина, низкие показатели при сцинтиграфии, полисомнографическое подтверждение нарушения REM-фазы сна в отсутствие апное сна. Среди дополнительных биомаркеров рассматривают относительную сохранность структуры медиависочной доли, низкие показатели затылочной активности по данным ПЭТ/СПЕКТ, преобладание медленной активности на ЭЭГ в задних отделах мозга. При сканировании мозга выявляется дофаминовый дефицит (в отличие от БА). Изменения при полисомнографии обнаруживаются задолго до появления симптомов, и они высокоспецифичны как предикторы. Разрабатываются новые диагностические биомаркеры — в ЦСЖ (альфа-синуклеин/олигомеры), биопсия кожи, ПЭТ.
Современные проблемы диагностики связаны с ее запоздалостью, в среднем через 3 года после первого обращения, а также с клиническим и патолого-анатомическим перекрыванием ДТЛ с БПД и БА, недостаточной точностью существующих тестов и отсутствием прямых биомаркеров. Эффективная терапия болезни отсутствует. Смертность выше, чем при БА.
В докладе R. Schmidt (Австрия) «Становится ли лабораторным диагноз спектра деменций и болезни Альцгеймера согласно критериям Национального института старения и Американской Альцгеймеровской Ассоциации (NIA-ААА, 2018)» были представлены результаты пересмотра диагностических критериев БА за последние 10 лет. Понимание болезни было изложено как континуум от доклинических проявлений, которые находят отражение только в уровне биомаркеров, через стадию МКС с изменением уровня амилоидных и функциональных метаболических маркеров до стадии деменции, соответствующей критериям NINCDS-ADRDA при наличии маркеров атрофии мозга.
Привлечение биомаркеров привело к разработке новых критериев диагностики, особенно важных для ранних стадий. Классификация биомаркеров, принятая в 2014 г., предусматривает их подразделение на диагностические маркеры и маркеры прогрессирования болезни. К диагностическим маркерам отнесены маркеры, связанные с амилоидом в ЦСЖ и тау-белком как лигандом при ПЭТ. Эти маркеры присутствуют на всех этапах болезни, даже на асимптомной стадии, но могут не коррелировать с тяжестью заболевания. Маркеры прогрессирования подразделяются на топографические и маркеры течения. Они обладают низкой специфичностью, указывают на клиническую тяжесть состояния и заболевания, могут не иметь места на ранних стадиях, обозначают вехи болезни, определяют показатели прогрессирования болезни, клинически проявляются амнестическим синдромом гиппокампального типа, атрофией гиппокампа, другими когнитивными расстройствами и нарушением повседневной деятельности пациентов по шкале IADL. Докладчик отметил, что биомаркерами являются и характерные для БА нейроморфологические изменения. Рассмотрение биомаркеров было представлено им и в виде трех категорий, обозначаемых как ATN-биомаркеры. Аббревиатура ATN раскрывается таким образом, что A — это бета-амилоидные бляшки, или ассоциированная патофизиология — специфические (низкий уровень бета-амилоида в ЦСЖ, или, что лучше, соотношение бета-амилоида 42/40 и результаты ПЭТ с лигандом амилоида); T — агрегированный тау, или ассоциированная патофизиология — специфические (высокий уровень фосфорилированного тау в ЦСЖ и при тау ПЭТ); N — нейрональное поражение и нейродегенерация, эти неспецифические признаки выявляются при структурной МРТ, ФДГ ПЭТ, высоком уровне общего тау в ЦСЖ. В представленной докладчиком таблице показано, как ATN-биомаркеры образуют различные сочетания и группируются в профили и категории (8 профилей и 3 категории — норма, альцгеймеровский патологический континуум, неальцгеймеровская патология).
Последовательность когнитивного снижения представлена в виде так называемых нейрокогнитивных стадий в следующем порядке:
Стадия 1: выполнение когнитивных тестов по выбору исследователя в ожидаемом диапазоне может отражать влияние возраста, фактора образования и рода деятельности; отсутствие данных о недавних изменениях когниции, свидетельств или доказательств недавнего когнитивного снижения, по мнению наблюдающего. Стадия 2: ожидаемое выполнение тестов; транзиторное когнитивное снижение, которое может захватывать любые области когниции; отсутствие функционального снижения в повседневной деятельности; возможность наличия мягких поведенческих расстройств. Стадия 3: беспорядочное выполнение когнитивных заданий, с отклонениями; наличие доказательств снижения с исходного уровня за последние 1—3 года; наличие первичных когнитивных нарушений (неамнестических); сохранность в повседневной жизни самостоятельности, но наличие трудностей при выполнении сложных задач; возможность развития поведенческих и психических нарушений, включая изменения настроения, тревогу или мотивацию. Стадия 4: мягкая деменция; существенное прогрессирование когнитивного снижения в нескольких когнитивных сферах и/или поведенческие расстройства (документированные свидетельства самого больного, информанта или обследователя при длительном наблюдении).
Особый интерес, по мнению докладчика, представляют случаи заболевания, когда при наличии биомаркеров никогда не наступает переход в деменцию. В этих рамках БА должна рассматриваться как протеинопатия, которая диагностируется на основании биомаркеров, а не клинических синдромов. Но при этом возникает вопрос — достаточно ли показателей биомаркеров для установления диагноза Б.А. Нет ответа и на вопрос — можно ли назначать лечение асимптомным пациентам, у которых деменция может никогда не возникнуть. Сказанное дает основание констатировать, что «исследовательские границы континуума БА» не являются диагностическими критериями и отличаются от критериев манифестировавшего заболевания. Однако они могут использоваться в таких клинических ситуациях, как наблюдательные исследования и при изучении результатов терапевтических вмешательства.
Более узким по теме был доклад J.L. de Reuck (Бельгия) «Цереброваскулярные изменения при нормальном старении: нейроморфологическое исследование с использованием МРТ-7 Тесла», в котором приведены результаты обследования лиц зрелого и пожилого возраста с целью оценки сосудистых факторов риска. Полученные данные, по мнению докладчика, свидетельствуют об отсутствии доказательств того, что сосудистый процесс непосредственно ассоциирован со старением. Изменения белого вещества и потеря нейронов могут быть обусловлены только возрастными изменениями. Но при этом обращено внимание на то, что при нейродегенеративных заболеваниях изменения белого вещества и корковые микрокровоизлияния обнаруживаются в тех же областях, где наиболее выражены нейроморфололгические изменения (например, в лобной области при лобно-височной деменции).
Отдельный симпозиум был посвящен проблемам таупатий. Среди соответствующих докладов можно выделить сообщение T.F. Outeiro (Германия) «Taу-белок в нормальном и патологическом мозге (новые идеи по старой проблеме)», в котором обсуждалась роль тау-белка в патогенезе различных нейродегенеративных заболеваний. Тау — это сложный белок, связанный с микротрубочками в цитоплазме клеток. Одним из основных звеньев в патологии этого белка является мисфолдинг белка — его неправильное сворачивание в полипептидные цепи с изменением конформации белка и образованием бляшек из деградированного его вещества. Посттрансляционные модификации белка: протеин-фолдинг, локализация и функционирование растянуты во времени, что используется природой как инструмент увеличения сложности протеома. Тау-(гипер)фосфорилирование приводит к нарушению стабильности микротрубочек, а при агрегации тау-белка утрачивается их функция. В аспекте тау-атологии автором были рассмотрены такие нейродегенеративные заболевания, как прионовая болезнь с диффузной корковой локализацией, макроцеребральной атрофией, микрогубчатыми прионовыми тельцами; БА с височно-теменной локализацией макроцеребральной атрофии и микроцеребральными изменениями в виде бляшек и узелков; болезнь Паркинсона с локализацией в среднем мозге, макроизменениями в черной субстанции и микроизменениями в виде телец Леви; ФТД/ЛВД с локализацией макроцеребральной атрофии в лобной и височной областях и микроотложениями тау-белка в виде телец Пика; ДТЛ с локализацией макроцеребральной атрофии и микропатологии в виде телец Леви; хорея Гентингтона с локализацией макроатрофии в базальных ганглиях и гибелью нейронов и астроцитов на микроскопическом уровне; боковой амиотрофический склероз (БАС) с локализацией атрофии моторных нейронов и мышц в моторной коре и микровключений в виде телец Бурина и телец Леви. Указав, что генетика объясняет только минимальную часть этих заболеваний, автор доклада подчеркнул, что остается до сих пор не ясным, почему одни заболевают, а другие нет. В этом докладе было уделено определенное внимание и относительно недавно появившимся предположениям об определенной связи БА с изменениями, вовлеченными в патогенез диабета: активация инсулиновых рецепторов предупреждает потенциальную утрату функции тау, предупреждая гиперфосфорилирование. Нарушение этого гомеостатического баланса вызывает резистентность к инсулину и тау-гиперфосфорилирование, а одновременное развитие этих процессов может приводить к когнитивным и метаболическим нарушениям при БА, которая в этом случае некоторыми исследователями называется диабетом 3-го типа. Автор доклада сделал вывод, что инсулинорезистентность при нейродегенерации может стать мишенью терапии.
Теме лобно-височной (ФТД) деменции как таупатии был посвящен доклад I. Le Ber (Франция) «Спектр фронтотемпоральной деменции». Автор указала на существование более 50 различных ее подтипов, определяемых участием более 20 генов, не считая спорадические типы. Докладчик признала отсутствие специфических фенотипов и генетических корреляций с нейровизуализационными и анатомическими паттернами, как и отсутствие специфических биомаркеров. Был приведен новый подтип ФТД — с FUS-патологией (нейрональные включения филаментов и базофильных телец), для которого характерен ранний возраст начала заболевания, в среднем 40 лет (22—55), тяжелые психические и поведенческие расстройства (стереотипии, расторможенность, гиперсексуальность, антисоциальное поведение), бред. На МРТ выявляется атрофия хвостатого тела. Случаи заболевания спорадические, генетических форм нет.
По данным аутопсий из 502 случаев в 30% подтвержден диагноз ФТД, в 35% — кортикобазальной дегенерации (КБД), в 31% — прогрессирующего супрануклеарного паралича (ПСНП), болезни Паркинсона — в 30%. При нейроморфологическом исследовании возможно разграничение КБД и ПСНП, а также ФТД, но гораздо слабее дискриминируются поведенческий вариант и прогрессирующая нефлюентная афазия. Семейные случаи ФТД с паркинсонизмом-17 — это генетические формы MAPT-мутации спорадической ФТД. ФТД-TDP рассматривается как пограничная форма между ФТД и БАС. Фенотипическая вариабельность обнаруживается у носителей гранулина, то же и в отношении гена C9ORF72. Таупатия имеет место в 30% и при поведенческом варианте ФТД, в 60% при TDP-43 и в10% при БАС, при семантическом подтипе ФТД и при ППНфА.
К таупатиям с проявлениями деменции относятся уже упоминавшиеся ранее КБД и ПСНП, обсуждению которых был посвящен доклад C. Colosino (Италия) «Прогрессирующий супрануклеарный паралич и кортикобазальная дегенерация — это одно заболевание или два?». ПСНП — это прогрессирующая подкорковая сосудистая энцефалопатия c такими проявлениями, как нарушения массы тела, недержание мочи, депрессия, деменция. Заболевание развивается в большинстве случаев после 65 лет. В качестве причины рассматривается поражение мелких сосудов головы двух основных типов: лакунарные инсульты/поражения и диффузное поражение белого вещества. Для этого заболевания характерен так называемый лобный подкорковый круг — поражение лобной коры, полосатого тела, таламуса, бледного шара и черной субстанции. Поражение белого вещества обнаруживает зависимость тяжести поражения от его распространенности. Основными проблемами, с которыми сталкиваются современные исследователи, докладчик считает гетерогенность клинических проявлений при малой осведомленности врачей о разнообразии симптоматики, отсутствие биомаркеров и необходимость проведения дифференциального диагноза с многими заболеваниями. Согласно критериям 1996 г. диагноз «возможного» ПСНП может быть поставлен при начале болезни после 40 лет и постепенном ее прогрессировании при наличии вертикального пареза взора или замедления вертикальных саккад, постуральной неустойчивости в отсутствие других причин возникновения этих расстройств. Для диагноза «вероятного» ПСНП наряду с перечисленными симптомами характерны падения уже в первый год болезни, глазные симптомы (ранние, на средней стадии и на поздней стадии), которые характерным образом изменяют выражение лица больного («озабоченное», «удивленное», «рептильное»), гипомимия, наряду с которой отмечаются персеверации в поведении, симптом аплодирования, тризм. В последующем подтвердилась клиническая гетерогенность заболевания. В связи с чем в 2016 г. в Мюнхене были разработаны новые критерии, в которые включены малосимптомные варианты заболевания. Мюнхенские критерии позволяют дифференцировать случаи с определенным диагнозом ПСНП (золотой стандарт), предполагать вероятный ПСНП (когда симптомы высокоспецифичные, но с низкой чувствительностью критериев, эти случаи подходят для клинических исследований); возможный ПСНП; подозрение на ПСНП (критерии не достигают порога диагностики возможного и вероятного, подходят для целей раннего выявления). Из биологических находок в докладе было обращено внимание на аггрегацию фосфорилированного тау-белка в нейронах подкорковых областей мозга независимо от тяжести заболевания. Что касается КБД, то нейроморфологически она определяется нейрональной ахромазией, наличием гиперфосфорилированнго тау-белка в нейронах коры и черной субстанции. В клинической картине выявляются асимметричные двигательные симптомы (ригидность, акинезия, дистония и миоклонус) и недвигательные расстройства (апраксия, агнозия, корковый сенсорный дефицит, поведенческие расстройства). Заключая свое выступление, докладчик подчеркнул, что при таупатиях имеет место перекрывание нескольких заболеваний, образующих обширный спектр расстройств с общими клиническими, генетическими и патолого-анатомическими данными. Мюнхенские критерии расширили этот спектр за счет сомнительных случаев и других видов патологии. Поэтому в настоящее время особенно актуальной стала разработка нейр?