Выраженное клинико-генетическое разнообразие наследственных спастических параплегий (НСП) давно известно по клинико-генеалогическим данным. Существуют аутосомно-доминантные (АД), аутосомно-рецессивные (АР) и Х-сцепленные рецессивные формы, разные по распространенности. Клинически различают неосложненные НСП («чистый» спастический парапарез) и осложненные (с сопутствующими неврологическими и/или экстраневральными симптомами в разных сочетаниях), хотя это деление в большой мере условно; различия касаются также возраста начала и темпов течения.

Представления о гетерогенности НСП принципиально расширились с развитием молекулярной генетики. С 1986 г., когда картировали первый ген, выявление новых генетических форм шло возрастающими темпами. Формы с известными локусами генов обозначают как SPG (Spastic Paraplegia Gene) с нумерацией по хронологии картирования; часть генов имеет те же обозначения, часть названа по кодируемым белкам [1, 2].

Практическая ДНК-диагностика шла путем поиска мутаций в одном или нескольких генах, выбранных по клинико-генеалогическим характеристикам случая с учетом частоты отдельных форм. Качественный скачок произошел в последние годы с появлением секвенирования нового поколения NGS (Next Generation Sequencing; синоним: MPS: Massive Parallel Sequencing; высокопроизводительное секвенирование), позволяющего одновременно исследовать множество генов. Число SPG приблизилось к 80 и будет расти; лишь немногие картированные гены не идентифицированы [1, 3, 4]. Форм с АР наследованием больше, особенно среди выявленных в последние годы, но АД формы более часты и преобладают в большинстве стран. К НСП примыкают спастические атаксии и моногенные формы бокового амиотрофического склероза (БАС), молекулярный спектр причин которых тоже расширился. Наряду с выявлением новых форм NGS в комплексе с другими методами ДНК-анализа уточняет и порой существенно меняет представления об известных SPG. Новые методы, естественно, коснулись и генокопий НСП (других наследственных болезней с ведущим спастическим парапарезом), повысив уровень дифференциальной диагностики [5]. Традиционные молекулярно-генетические методы не утратили значения: в научных исследованиях и практической ДНК-диагностике часто вначале проводят поиск мутаций основных генов, а при отрицательном результате — NGS в том или ином варианте: панельное, полноэкзомное (WES: whole exome sequencing), полногеномное. Результаты NGS в свою очередь обычно требуют подтверждения «обычным» секвенированием по Сэнгеру, но и после этого трактовка данных бывает сложной [6]. Как и секвенирование по Сэнгеру, NGS не выявляет крупные делеции и дупликации генов, для их поиска нужны особые методы: мультиплексная лигазазависимая амплификация MLPA и др.

Со стороны клинических методов важный вклад в изучение и практическую диагностику НСП внесла нейровизуализация: если считалось, что для НСП в целом изменения при магнитно-резонансной томографии (МРТ) нехарактерны, то в последние годы накоплены данные об изменениях не только при осложненных, но и при клинически неосложненных НСП. Так, истончение мозолистого тела, считавшееся признаком SPG11, оказалось нередким и при ряде других форм [7—9]. МРТ-патологию считают главным прогностическим фактором инвалидизации при НСП [8]

Рассмотрим клинико-генетические характеристики распространенных АД и АР форм; Х-сцепленные НСП гораздо более редки.

SPG4 (OMIM 182601) обусловлена мутациями гена SPAST, картированного в 1994 г. и идентифицированного в 1999 г. Эта самая распространенная форма представлена в литературе многочисленными наблюдениями практически из всех стран, в которых существует ДНК-диагностика. Доля в структуре НСП (включая молекулярно неверифицированные случаи) составляет 12—25%, в семейных АД случаях достигает 40—60% [10—16], а в некоторых популяциях — значительно выше [17, 18]. В польской группе вклад SPG4 был меньше: 19% семейных АД случаев и 8% несемейных [19]. По нашим предварительным данным, мутации SPAST найдены в 34% обследованных семей (19 из 56; 14 случаев — семейные; семейные случаи приоритетно отбирались для ДНК-диагностики, т. е. их доля в исходной выборке завышена) [20]. В безотборных группах тоже преобладают семейные случаи, но неполная пенетрантность гена может маскировать АД наследование. Так, в 3 несемейных случаях обследовали здоровых родителей: в двух семьях у одного из родителей нашли мутацию и лишь в третьей подтвердилась мутация de novo [19]. Из 149 немецких семей c SPG4 в 121 прослеживалось АД наследование, 24 случая были несемейными, а 4 семейных случая имитировали АР наследование [16]. Таким образом, поиск мутаций SPAST целесообразен в спорадических и даже (не в первую очередь) в предположительно АР случаях, хотя вероятность обнаружения мутации гораздо меньше, чем при АД родословной.

Зарегистрировано около 670 мутаций SPAST разных типов [21]. Примеров накопления одной мутации немного: Сардиния [18], Квебек [22], семьи, эмигрировавшие из южной Шотландии [23], татарские семьи в Башкирии [15]. В целом частых мутаций SPAST нет, большинство семей имеют «индивидуальные» мутации, например, в 20 тайваньских семьях найдено 14 разных мутаций [17], в 14 итальянских — 11 [10], в 57 немецких — 47 [24]. Поиск мутаций проводится секвенированием всего гена, включающего 17 экзонов, и при отрицательном результате дополняется методом MLPA, поскольку крупные перестройки (делеции одного или нескольких экзонов и гораздо более редкие дупликации) вносят значимый вклад в мутационную структуру [10, 12, 13, 15—18, 25—27]. Доля этих мутаций в разных группах неодинакова: у итальянских и португальских больных — 7—8% [10, 12], у немецких — 21% в семейных случаях и 17% в спорадических [16], у польских — 31% [19], у китайцев Тайваня 21% [17], у сардинцев — почти 100% (единственная частая мутация) [18]. Из 5 мутаций SPAST, найденных в семьях из Башкирии, — дупликация экзона 1 в одной семье и делеция экзона 1 в 4 неродственных татарских семьях; происхождение 3 семей с делецией из близлежащих сел указывает на эффект основателя [15]. Несомненным эффектом основателя обусловлено накопление делеции экзонов 2—17 SPAST (51 из 52 случаев SPG4) в популяции Сардинии [18]. По нашим предварительным данным, доля крупных перестроек составила 33% [20]. Многие делеции выходят за рамки локуса SPAST, захватывая соседние гены [28—30].

Как показали уже первые исследования, типичны относительно позднее начало, медленное прогрессирование и неосложненный фенотип, однако многочисленные данные свидетельствуют о клиническом разнообразии SPG4 — меж- и внутрисемейном — по возрасту начала, темпам течения, наличию и спектру сопутствующих симптомов.

Большинство случаев манифестирует на 4-м десятилетии, но индивидуальный возраст начала варьирует: от 1-го года жизни до 8-го десятилетия [16, 17, 25, 29, 31] Отмечена тенденция бимодального распределения по возрасту начала: «всплеск» меньшей амплитуды в конце 1-го десятилетия и более выраженный в начале 4-го [25]. Ранняя SPG4 — не редкость. Так, в португальских семьях с АД НСП доля SPG4 в подгруппах с началом на 1-м десятилетии и с более поздней манифестацией оказалась почти одинаковой: около трети [12]. У 60% польских больных SPG4 началась после 20 лет, у 40% — раньше (наименьший возраст — 4 года) [19]. Нередки значительные внутрисемейные различия по этому признаку, например в 4 из 7 наших первых семей с SPG4: 2—70 лет; 2—50 лет; 15—45 лет; 12—50 лет [32]. Если раньше при подозрении на АД НСП с началом в детстве предлагали начинать ДНК-диагностику с SPG3 (для которой раннее начало типично), то сейчас, учитывая гораздо большую частоту SPG4 и наличие ранних случаев, рекомендуют первым проводить поиск мутаций SPAST вне зависимости от возраста начала [3]. Течение обычно медленное, у большинства больных сохраняется ходьба до конца жизни, лишь немногие обездвижены; около 20% случаев — субклинические. Отмечено относительно более быстрое прогрессирование при позднем начале, чем при раннем [12, 33], хотя для многих наследственных болезней типична обратная закономерность.

SPG4 чаще является неосложненной, но нередки осложненные фенотипы. Описан широкий спектр сопутствующих симптомов, обычно они имеются не у всех больных в семье, а у одного или части. Наиболее характерны когнитивные расстройства, иногда прогрессирующие до явной деменции; в связи с поздним появлением этих расстройств (как правило, после 70 лет) обсуждалась возможность их независимого происхождения, но было доказано, что это именно эффект мутаций SPAST [32, 34, 35]. При детальном нейропсихологическом обследовании 9 членов 4 семей (8 больных и бессимптомный носитель мутации, средний возраст 52 года, средний стаж болезни 16 лет) у всех выявлены легкие когнитивные нарушения, не коррелировавшие с возрастом начала, стажем болезни и степенью двигательных расстройств [36]. Значительные когнитивные расстройства с ранним началом очень редки, но описаны. Пример — семья с 5 больными в 3 поколениях и делецией экзонов 4—9 SPAST: у женщины-пробанда парапарез начался в 7 лет, при обследовании в 39 лет ходила с падениями, но без опоры, с 35 лет — прогрессирующие когнитивные расстройства: с трудом концентрировала внимание, оставила работу преподавателя, не могла планировать простые бытовые действия; при МРТ выявлена легкая атрофия лобных долей, при позитронно-эмиссионной томографии — снижение метаболизма в лобных областях, предклиньи, мозжечке и передних отделах таламусов; отец с 62 лет перестал ходить, страдал деменцией, сходное течение имела его сестра-близнец; у дочерей 5 и 8 лет были признаки спастического парапареза [31]. Еще более ранними (конец 1-го — середина 3-го десятилетия) были негрубые когнитивные нарушения у нескольких больных в большой японской семье с делецией SPAST, захватывающей часть прилежащего гена DPY30 [28].

В числе других сопутствующих симптомов SPG4 — умственная отсталость, психоз, неоднократно описана эпилепсия; есть наблюдения полинейропатии, амиотрофии кистей (как при SPG17 и SPG20), но атаксия — в целом самый частый сопутствующий признак осложненных НСП — встречается редко.

По нейровизуализационной картине SPG4 тоже преимущественно является неосложненной, но возможны гипо-/дисплазия мозолистого тела, негрубое поражение белого вещества, неспецифичные атрофические изменения, в единичных случаях — другие признаки [7, 8]. У 6 больных с клинически неосложненной SPG4 и нормальной рутинной МРТ выявлены изменения при диффузионно-тензорной МРТ [37].

Гено-фенотипические корреляции в целом не прослеживаются, о чем свидетельствует и внутрисемейное разнообразие. Если больные с общей мутацией из Сардинии имели сходную картину (в среднем более позднее начало, чем в других исследованиях, в основном доброкачественное течение, почти у 30% субклиническое) [18], то группа больных с общей мутацией из южной Шотландии была неоднородной по возрасту начала и сопутствующим симптомам [23]. Вместе с тем есть примеры взаимосвязи. Так, клинические особенности в семьях с делецией SPAST, захватывающей ген DPY30, связывают именно с этим геном [28, 30, 38]. Показана модифицирующая роль некоторых полиморфизмов SPAST и гена HSPD1, ответственного за SPG13 [39].

В отличие от ряда других генов SPG SPAST не вызывает другие болезни, но недавно описанный несемейный случай не укладывается в SPG4. У больной 36 лет из бразильской семьи с началом парапареза уже на 2-м году жизни, быстрым развитием тяжелого тетрапареза и утратой способности ходьбы в 6 лет отмечены также медленные саккады глаз, спастическая анартрия, умеренная дисфагия, сохранный интеллект, легкие признаки поражения пирамидных путей при МРТ. Картина имела сходство с младенческим восходящим параличом — редкой АР болезнью, связанной с геном ALS2, но WES выявило ранее описанную мутацию SPAST p. Arg499His в гетерозиготном состоянии [40]. Распространение NGS может расширить представления о SPAST-cвязанных фенотипах.

Атипичное течение у женщины 56 лет с мутацией SPAST p.Pro304* было связано с независимым сочетанием SPG4 и лице-лопаточно-плечевой мышечной дистрофии. В этой итальянской семье у 7 больных была только мышечная дистрофия, у 6 — только SPG4; 4 члена семьи с сочетанной патологией имели более тяжелую картину обеих болезней, женщина не ходила, прежняя спастичность была вытеснена мышечной слабостью [41].

SPG3 (или SPG3A; OMIM 182600) — первая АД НСП с картированным локусом (1993, 1995); ген ATL1 (атластин) идентифицирован в 2001 г. По данным большинства исследований, она занимает второе место после SPG4 в структуре АД НСП, но ее вклад гораздо меньше. В немецкой выборке из 519 семей доля SPG3 была лишь 1,4%, а среди семейных АД случаев с предварительно исключенными мутациями SPAST — 7%; даже в подгруппе с началом в детстве SPG3 встретилась в 2 раза реже, чем SPG4 [16]. В структуре семейных АД случаев в Португалии SPG3 составила 6,2% [12], в Канаде — 11% [8]. Японское молекулярно-эпидемиологическое исследование выявило всего два случая SPG3, хотя вклад других частых НСП был сходен с европейским [13]. Относительно редкой эта форма оказалась в Чехии (4% в группе неосложненных НСП и около 11% в подгруппе с началом на 1-м десятилетии) [42] и Венгрии (1,7% всех НСП) [43]. Из 15 случаев неосложненной НСП у детей в Греции было лишь 3 случая SPG3 — меньше, чем SPG4 (5 случаев) [44], а в такой же итальянской выборке SPG3 не найдена [45].

Ген ATL1 содержит 14 экзонов, среди которых есть «горячие» (т.е. с накоплением мутаций): экзоны 4, 7, 8, 12. Зарегистрировано более 70 мутаций, среди них — крупные делеции и дупликации гена [21]. Болезнь обычно начинается на 1-м десятилетии, часто в самые первые годы жизни, но, как и при SPG4, возраст начала очень широко варьирует, что прослеживается даже в небольших выборках. Из 13 семей в 9 болезнь началась в 1—15 лет, а в 4 — в 20—50 лет, причем один ранний и один поздний случай имели общую мутацию [46]. В группе 7 семей 5 имели раннее начало, две — позднее [16]. Нередко наблюдается внутрисемейная вариабельность по этому признаку.

Фенотип более однородный, чем при ряде других SPG. Вне зависимости от возраста начала, течение чаще благоприятное: преобладает неосложненная параплегия с медленным или даже стационарным течением без инвалидизации. Из форм, выявленных в канадском популяционном исследовании, функциональный прогноз оказался наилучшим при SPG3 [8]. Однако это относится не к каждому отдельному случаю.

G. Zhao и H. Liu [47] обобщили данные о 142 семьях с SPG3; в 130 (92%) прослеживалось АД наследование, в 1 — АР, 10 (7%) случаев были несемейными, 1 — семейным с неуточненным наследованием; среди больных было больше мужчин. Из 355 больных с известным возрастом начала у 85% болезнь манифестировала на 1-м десятилетии, у 15% — позже, вплоть до 7-го десятилетия. Клинически 86% случаев были неосложненными. Реже, чем при ряде других НСП, наблюдались расстройства тазовых функций (16%) и спастичность мышц рук (10%) — симптомы, укладывающиеся в неосложненную НСП. Когнитивные расстройства нехарактерны. В 14% случаев имелись сопутствующие нарушения, самый частый — нейропатия/дистальная амиотрофия (70% в подгруппе осложненных случаев). Действительно, SPG3 с акcональной полинейропатией и/или дистальной нейронопатией кистей описана неоднократно [16, 19, 48, 49].

Другие сопутствующие признаки редки. В группе немецких семей были единичные случаи с атаксией и дисфагией [16]. В итальянской семье SPG3 у пробанда протекала с мозжечковыми симптомами, у отца — с БАС-подобным синдромом [50]. У больного корейца 45 лет с неотягощенной родословной атипичными были и позднее начало, и симптоматика: после 40 лет появились нарушения мочеиспускания, эрекции и ортостатическая гипотония, расцененные как вегетативная дисфункция; походка была обычной, но в связи с гиперрефлексией и снижением проприоцептивной чувствительности провели ДНК-диагностику ряда SPG и в гене ATL1 выявили новую мутацию сайта сплайсинга p. Gly13Ileflxfs; унаследовавшие мутацию дети 17 и 15 лет были клинически здоровы [51]. Еще один пример поздней SPG3 c атипичными симптомами — зулусская семья из ЮАР с 10 больными в 3 поколениях, обследованными в 49—68 лет: спастичность появлялась в 38—56 лет (в среднем в 55±6 лет), больной с 22-летним стажем парапареза не ходил, двое, болевшие в течение 18 и 12 лет, ходили с опорой, остальные с меньшей давностью болезни — самостоятельно; трое страдали расстройствами мочеиспускания; общим признаком была непрогрессирующая умственная отсталость разной степени (у 7 легкая, у 2 умеренная, у 1 выраженная); при МРТ у всех обнаружено истончение мозолистого тела; в гене ATL1 найдена новая мутация p. Arg416Cys [52].

Очень ранняя SPG3 чаще течет благоприятно, так, в двух наших семейных наблюдениях SPG3 у отцов пробандов расценивали как нетяжелый спастический детский церебральный паралич (ДЦП) — до проявления болезни у их детей [20]. Однако ранняя ДЦП-подобная SPG3 может быть и очень тяжелой. У 12-летнего японца с новой мутацией ATL1 p.Gly409Asp имел место тяжелый врожденный спастический тетрапарез в сочетании с дистальной слабостью и псевдобульбарным параличом; мальчик никогда не передвигался самостоятельно, были грубо нарушены речь, жевание, глотание [53]. Случай SPG3 найден даже в выборке осложненных предположительно АР НСП [54]. Таким образом, хотя большинство случаев однотипны, клиническая вариабельность достаточно выражена. Четких генофенотипических корреляций нет.

Пенетрантность мутаций ATL1 высокая, но неполная: в среднем 80—90%, но может быть значительно ниже, в семье с мутацией p. Arg415Trp она составила всего 30% [47]. Из наших 6 семейных наблюдений в 2 отмечена неполная пенетрантность [20]. Родословные с неполной пенетрантностью могут имитировать другие типы наследования. R. Varga и соавт. описали два таких случая: в марокканской семье с тремя больными детьми здоровых родителей и инбредными браками в боковых ветвях родословной предполагалось АР наследование, однако была диагностирована SPG3 c гетерозиготной мутацией ATL1 p. Arg415Gln; родословная испанской семьи соответствовала Х-сцепленному наследованию, но выявили мутацию ATL1 p. Arg415Trp. Отмечая неполную пенетрантность мутаций ATL1, частично зависящую от пола, авторы озаглавили статью: «Do not trust the pedigree…» («Не доверяйте родословной…»). Отметим, что обе эти мутации найдены и в других семьях разного происхождения, в частности мутация p. Arg415Trp — в двух российских семьях, обследованных нами в сотрудничестве с немецкими коллегами; анализ гаплотипов показал независимое происхождение мутаций в отдельных семьях, предположены мутационные «горячие точки» [55].

Вместе с тем методом WES выявлены случаи действительно АР наследования SPG3. Родословная пакистанской семьи c 6 больными 3—45 лет в двух поколениях и несколькими родственными браками демонстрировала псевдодоминантное наследование, все больные оказались гомозиготами по новой мутации ATL1 p.Arg118Gln, обследованные здоровые родственники — гетерозиготами. Болезнь начиналась на 1-м году, медленно прогрессировала (двое больных старше 40 лет ходили с опорой, остальные — самостоятельно) и была неосложненной, т. е. не отличалась от типичной SPG3 [56]. У 3 сибсов в инбредной арабской семье SPG3 тоже начиналась очень рано, но протекала тяжелее, с отставанием в психоречевом развитии, старший в 18 лет ходил с костылями, имел тазовые расстройства; найдена новая мутация ATL1 p.Arg217* в гомозиготном состоянии у больных, в гетерозиготном — у здоровых родителей и 2 из 3 здоровых сибсов [57].

Аллельный фенотип SPG3 — АД наследственная сенсорная нейропатия, тип 1D (OMIM 613708). Эта описанная в нескольких семьях болезнь, начинающаяся во взрослом возрасте, проявляется выраженными сенсорными и трофическими расстройствами.

SPG31 (OMIM 610250) обусловлена мутациями гена REEP1, идентифицированного в 2006 г. Она составляет 1—4% АД НСП и 7—8% случаев с предварительно исключенными SPG3 и SPG4 [12, 58—62]. В группе 519 преимущественно немецких семей найдено лишь 5 случаев SPG31, в подгруппе 240 семей с верифицированным диагнозом ее доля составила 2% [16]. В азиатских странах SPG31 встречается реже [13, 63, 64].

В гене, содержащем 7 экзонов, зарегистрировано около 60 мутаций разных типов [21], значим вклад крупных делеций и дупликаций [58, 61], частых мутаций нет.

Возраст начала варьирует (в том числе внутрисемейно) с бимодальным распределением: 70% случаев манифестируют в 3—15 лет, 30% — с 25—30 лет и вплоть до 90 (!) [58, 61, 62, 65]. Пример — наше наблюдение: у женщины-пробанда и отца болезнь началась в раннем детстве, у бабушки — после 50 лет, у прадеда — после 60 («омоложение» в нисходящих поколениях случайно; антиципации при SPG31 и других SPG нет) [20].

Как правило, SPG31 является неосложненной и течет благоприятно — еще в большей степени, чем SPG3. Однако есть осложненные случаи. Из 25 французских больных у 9 были сопутствующие признаки: у нескольких — аксональная нейропатия, в единичных случаях — атаксия, тремор, деменция [61].

Аллельная форма — дистальная спинальная амиотрофия, тип 5 В (OMIM 614751): в австрийской семье с 4 больными в 3 поколениях, страдавшими периферической моторной нейропатией с началом на 1—2-м десятилетиях без пирамидных симптомов, при WES найдена делеция экзона 5 гена REEP1 [66]. С использованием NGS выявлен АР вариант с другим фенотипом: у ребенка 5 лет из инбредной ливанской семьи обнаружена гомозиготность по новой мутации REEP1 p. Phe62Lysfs23*, у родителей и здоровых сибсов — гетерозиготность; клиническая картина включала тяжелую врожденную аксональную нейропатию с параличом диафрагмы, дистальный артрогрипоз и гиперрефлексию [67].

SPG11 (OMIM 604360) обусловлена мутациями одноименного гена (другое название гена KIAA1840), кодирующего белок cпатаксин. В 1990-х годах форма была описана как «японская» АР НСП с агенезией или истончением мозолистого тела, но после идентификации гена в 2007 г. выяснилась ее общность с наблюдениями в западных странах и значительная распространенность. В большинстве популяций SPG11 является самой частой АР НСП [8, 13, 59, 68—70] и лишь в некоторых заняла 2-е место после SPG7 [16, 43]. На долю SPG11 в Канаде пришлось 8% молекулярно-верифицированных случаев [8], в Норвегии — 20% семейных случаев с АР наследованием [59]. Высок вклад в структуру осложненных АР НСП: 31% [54], 26% [71], а в случаях с поражением мозолистого тела SPG11 преобладает [72].

Зарегистрировано около 160 мутаций SPG11, среди которых нет частых [21]; около 19% составляют крупные делеции и дупликации, обнаруживаемые в компаунд-гетерозиготном состоянии с мутациями других типов, причем есть «горячие участки» возникновения крупных перестроек [73].

Типична манифестация в раннем подростковом возрасте, но возможно начало и в детстве, даже младенчестве [54, 74, 75], и очень позднее [76, 77].

SPG11 может быть неосложненной, но обычно протекает с сопутствующими симптомами. Наиболее характерна выявляемая при МРТ патология мозолистого тела: агенезия, чаще — истончение; этот признак описан и при других НСП, но для SPG11 особенно типичен, хотя не является облигатным. Картину аксиальных срезов с истонченным мозолистым телом и измененным белым веществом у передних рогов сравнивают с «ушами рыси» [74, 75, 78, 79]. Нередко МРТ выявляет поражение других участков белого вещества, атрофию коры, иногда мозжечка.

Частые сопутствующие симптомы — когнитивные нарушения (иногда до явной деменции), дизартрия, атаксия, полинейропатия; возможны патология зрения, паркинсонизм, в отдельных случаях мышечная атрофия. Спастичность прогрессирует относительно быстро, что наряду с сопутствующими симптомами обусловливает худший функциональный прогноз SPG11 по сравнению с АД формами и SPG7 [8].

Описания групп больных и отдельных случаев дают полное представление о болезни.

У 18 больных из 9 голландских семей возраст начала варьировал от 4 мес до 14 лет, у 39% первым симптомом были трудности учебы, опережавшие нарушения ходьбы. Все имели типичную МРТ-картину («уши рыси»). Большинство больных со стажем болезни 1—2 десятилетия не ходили; состояние утяжелялось недержанием мочи и кала, в единичных случаях развился психоз. Терминальная стадия характеризовалась утратой речи, тяжелой дисфагией, спастической тетраплегией в сочетании с нейропатией, контрактурами. Несколько больных умерли в 30—48 лет, через 3—4 десятилетия после начала. Таким образом, SPG11 текла относительно быстро и тяжело, сокращая продолжительность жизни [74]. Из 4 польских больных с началом в 10—16 лет и давностью 9—23 года 3 не ходили, 1 ходил с костылями, у всех были легкие/умеренные когнитивные нарушения и типичные изменения МРТ (у 3 также атрофия мозжечка), у 3 — аксональная нейропатия [80].

Исследование осложненных АР НСП на материале крупной больницы Лондона выявило 30 семей с SPG11, в которых обследованы все пробанды: самая большая выборка из одного медицинского учреждения. Лишь 12 семей были английскими, 1 — итало-аргентинской, 17 — различного азиатского и африканского происхождения, в основном инбредные. Возраст начала варьировал от 4 до 27 лет: большинство больных моложе 30 лет могли ходить, но после 40 лет почти все были инвалидизированы. Когнитивный дефицит отмечен в 24 случаях, дизартрия — в 22, тазовые расстройства — в 16, полинейропатия — в 10. При МРТ типичное истончение мозолистого тела выявлено у 20 больных, изменения белого вещества — у 17, в ряде случаев — атрофия; степень изменений МРТ коррелировала с клинической тяжестью. Частым оказался паркинсонизм: 5 случаев, в 3 — ДОФА-чувствительный; в одной семье наблюдалась оромандибулярная дискинезия; другими атипичными симптомами в отдельных случаях были катаракта, эпилепсия, дегенерация сетчатки (как при SPG15), телеангиэктазы; анализ родословных демонстрировал внутрисемейное разнообразие [54].

Внутрисемейная вариабельность отмечена и другими авторами. Даже у женщин-монозиготных близнецов 22 лет при качественно сходных симптомах различались тяжесть течения и степень нейровизуализационных изменений [81]. В инбредной турецкой семье у обоих больных сибсов с SPG11 был ювенильный паркинсонизм, у одного он опережал возникшую в подростковом возрасте спастичность, у второго развился после ее начала, один случай был ДОФА-резистентным, в другом препараты L-ДОФА дали эффект, со временем уменьшившийся; общими признаками были легкая умственная отсталость, аксональная полинейропатия, типичная МРТ-картина [82]. Есть опыт лечения ДОФА-резистентного паркинсонизма при SPG11 стимуляцией бледного шара [83]. У 4 неродственных больных была центральная дегенерация сетчатки, как при SPG15 [84].

Несмотря на характерную МРТ-картину, клиническая диагностика SPG11 трудна, в частности дифференциальная диагностика с SPG15 и редкими формами (SPG35, SPG48 и др.) [71, 75]. Ряд случаев диагностирован только методами NGS после долгих лет болезни и многих предшествующих исследований [54, 69, 85]. Это особенно относится к SPG11 c атипичными проявлениями. Описаны SPG11, имитирующая рассеянный склероз [86], и даже сочетание SPG11 и рассеянного склероза (ремиттирующее течение, МРТ-признаки обеих болезней, эффект от применения глюкокортикоидов) [87]. У двух сестер-англичанок в юности развились спастический парапарез, когнитивные нарушения, дизартрия, а после 30 лет на первый план вышла тяжелая полинейропатия с болями, трофическими расстройствами, отечностью; сходное атипичное течение наблюдалось в семье киприотов [85]. В 3 инбредных турецких семьях с разными мутациями SPG11 фенотип 4 больных был промежуточным между НСП и ювенильным БАС [88], сходство с БАС отмечено также у больных из итальянской и бельгийской семей [89].

Аллельными формами SPG11 являются АР ювенильный БАС, тип 5 (OMIM 602099) и АР наследственная моторно-сенсорная нейропатия, тип 2Х (OMIM 661668). Частичное пересечение этих фенотипов с SPG11, явное в приведенных наблюдениях [85, 88, 89], позволяет предполагать клинический континуум.

SPG7 (OMIM 602783), обусловленная мутациями в одноименном гене, присутствует почти во всех представительных работах. В канадском популяционном исследовании на ее долю пришлось 8% молекулярно-верифицированных случаев [8], в Венгрии и Тоскане SPG7 вышла на второе место после SPG4 в общей структуре НСП и на первое среди АР форм [14, 43], оказалась одной из трех форм, найденных на Сардинии [18]. В группе 519 преимущественно немецких семей SPG7 составила 4,8% (25 семей с 28 больными), став самой частой АР НСП [16], в голландской выборке почти 800 больных — 7,5% [90], в испанской группе 285 больных — 4% всех случаев и 9% семейных АР [91], среди осложненных АР форм — 5% (второе место после SP11) [54].

Ген, идентифицированный в 1998 г., кодирует белок параплегин — митохондриальную металлопротеазу, локализующуюся на внутренней мембране митохондрий. Таким образом, SPG7 можно отнести к митохондриальным болезням с ядерным наследованием. Зарегистрировано более 100 мутаций, значимый вклад вносят крупные делеции, описаны крупные дупликации [21]. Частой является миссенс-мутация c.1529C>T (p.Ala510Val). В 1998 г. она была описана как непатогенный полиморфный вариант, поскольку в двух британских исследованиях встретилась в контроле с частотой 3—4%, но позже в разных популяциях была доказана ее патогенность [91—98]. В Великобритании это самая частая мутация из вызывающих нейродегенерации у взрослых, но при ее наличии возможны низкая пенетрантность и нетяжелое течение болезни; английские и другие европейские семьи с этой мутацией различаются по гаплотипам [93]. В Норвегии наряду с мутацией p. Ala510Val имеется накопление мутации p.His701Pro, обусловленное эффектом основателя [94, 97], в Венгрии частой является мутация p. Leu78* [43].

Болезнь чаще проявляется на 4-м десятилетии, но описаны случаи с началом и в детстве, и в пожилом возрасте (до 8-го десятилетия). Так, у 28 больных средний возраст начала составил 36 лет с разбросом 15 лет — 72 года [16]; в одной из норвежских семей болезнь манифестировала в 7—8 лет [94], раннее начало отмечено в 4 семьях с осложненной SPG7, в которых у части больных прежним диагнозом был ДЦП [54].

Клинически SPG7 вариабельна. Если у 2/3 испанских больных картина была неосложненной [91], то в голландской группе, напротив, более 2/3 имели осложненный фенотип, что сочеталось с более ранним началом [90].

Самый частый сопутствующий признак — атаксия, даже в случаях клинически неосложненной НСП иногда выявляется атрофия мозжечка при МРТ [99].

В последние 3—4 года с развитием NGS появляется все больше наблюдений SPG7 c преобладающей атаксией (фенотип спастической атаксии) и даже «чистой» атаксией [54, 90, 93—95, 97, 100—106]. При традиционных методах ДНК-анализа эти случаи имели мало шансов быть выявленными: ген SPG7 не входил в алгоритм ДНК-диагностики атаксий. Выяснилось, что с SPG7 связана значительная часть случаев спастической атаксии в Квебеке. В этой канадской провинции распространена АР спастическая атаксия Шарлевуа—Сагенэ (ген SACS) и встречается поздняя атаксия Фридрейха с пирамидными симптомами (ген FRDA), но во многих случаях с фенотипом спастической атаксии мутации этих генов отсутствовали. WES, проведенное у 9 таких неродственных больных, выявило 3 случая компаунд-гетерозиготности по мутациям SPG7, затем в 22 других семьях со спастической атаксией без мутаций SACS и FRDA секвенировали ген SPG7 и нашли мутации в 9 — суммарно в 12 семьях (39% обследованных) у 22 больных 29—74 лет (половина — старше 50 лет). Частой была мутация p. Ala510Val (в 1 семье гомозиготность, в 5 — компаунд-гетерозиготность с другими мутациями). Возраст начала варьировал от 15 до 55 лет (средний — 35 лет), мозжечковые симптомы, по определению, преобладали над пирамидными; из 19 случаев с данными МРТ в 14 была атрофия мозжечка различной степени; у некоторых больных имелась проксимальная слабость, но большинство могли ходить; наблюдалась внутрисемейная вариабельность [96].

Сходно строилось английское исследование: при WES в двух семьях с АР атаксией неустановленной молекулярной природы нашли мутации SPG7, затем секвенировали ген у 70 неродственных больных с неверифицированной после ряда ДНК-анализов атаксией и у 13 (19%) обнаружили мутации в гомозиготном (4 случая) или компаунд-гетерозиготном (9) состоянии. Средний возраст начала у 18 больных из 13 семей составил 36 лет с разбросом от детского (2 случая) до 54 лет. Атаксия, хотя не чистая, была первым и ведущим симптомом, так что предшествующая диагностика шла по линии атаксий. У 2/3 больных в начале болезни не было пирамидных симптомов, даже гиперрефлексии, но со временем почти у всех развилась спастичность (у некоторых с вовлечением рук); лишь у 4 больных по мере течения болезни возникли негрубые тазовые нарушения [95].

При NGS (панель «двигательные нарушения») в группе 28 неродственных больных с наследственными атаксиями у 3 обнаружили мутации SPG7: в 2 семейных случаях имела место чистая атаксия с началом в 38 и 58 лет, в несемейном — с очень легкими пирамидными симптомами и началом в 52 года [104].

В инбредной семье с 4 больными — гомозиготами по мутации p. Ala510Val у 2 сочетались умеренная спастичность и легкая атаксия, у 2 была только атаксия [93].

Таким образом, мутации SPG7 в большей степени связаны с мозжечковыми атаксиями, чем с НСП, поэтому ряд авторов считают обозначение гена как SPG7 лишь историческим [106, 107]. Связь с атаксией находит патофизиологическое объяснение: параплегин тесно ассоциирован с белком AFG3L2 (соответствующий ген вызывает две формы атаксии), оба белка экспрессируются в клетках Пуркинье. Однако фенотип НСП при мутациях SPG7 занимает свое место.

Не столь частый, но характерный симптом — типичная для многих митохондриальных болезней прогрессирующая наружная офтальмоплегия (Progressive External Ophthalmoplegia — PEO) [54, 92, 94, 96, 97, 101, 103]. При NGS в группе 68 взрослых больных с PEO невыясненной природы у 9 нашли мутации SPG7 в компаунд-гетерозиготном состоянии; почти у всех болезнь началась во взрослом возрасте с PEO/птоза либо атаксии — спастической или чистой [101]. Митохондриальную природу SPG7 отражают и данные мышечной биопсии: множественные делеции митохондриальной ДНК, недостаточность комплексов дыхательной цепи I, III и IV [94].

Атрофия зрительных нервов (АЗН) наблюдается редко, но в голландской семье с гомозиготной мутацией p.Arg470Gln у двух сибсов имел место атипичный фенотип с преобладанием АЗН [90], в другом случае АЗН была первым симптомом [108]. Описаны когнитивные нарушения вплоть до выраженной деменции, личностные изменения, миопатия (тоже признак митохондриальной патологии), нейропатия, дисфагия, вертикальный офтальмопарез, спастическая кривошея [90, 91, 94, 98].

У 47-летнего мужчины, компаунд-гетерозиготы по мутациям p. Ala510Val и p. Arg485_Glu487del, двигательные нарушения появились в 42 года, а когнитивные гораздо раньше — после 25 лет; атипичными признаками были макроцефалия и небный миоклонус, характерные для болезни Александера [5], но МРТ-картина и анализ ДНК исключили сочетание двух болезней [109].

При МРТ помимо нередкой атрофии мозжечка иногда находят атрофию коры; в отличие от ряда других форм поражение мозолистого тела и белого вещества нетипичны, но в единичных случаях описаны [110].

В европейской семье с 3 больными сибсами у мужчины-пробанда с 59 лет медленно развивался спастико-атактический синдром, до 68 лет ходил без опоры, в последние годы жизни появилась PEO, при МРТ выявлена легкая атрофия мозжечка; сестра имела сходную картину, у обоих найдена гомозиготность по мутации p. Ala510Val (третий больной не обследован). При аутопсии пробанда, умершего в 70 лет от ишемической болезни сердца, выявлены дегенерация нейронов зубчатого ядра и нижнего ядра олив, а также — неожиданно — поражение ствола с тельцами Леви (не исключено независимое происхождение последней находки). Это редкое (и первое при данном генотипе) патоморфологическое наблюдение SPG7 [103].

Есть единичные описания АД наследования SPG7. В цыганской семье с 10 больными в 4 поколениях у двух сестер найдена мутация p. Leu78* в гомозиготном состоянии, больной сын одной из них имел только материнскую мутацию в гетерозиготном состоянии, возраст начала и картина неосложненной НСП у в?