Когнитивные нарушения (КН) у пациентов пожилого и старческого возраста часто встречаются в повседневной практике невролога. По последним данным, распространенность синдрома умеренных КН (УКН) в популяции составляет 6,7% для возрастной группы 60—64 года, 8,4% для 65—69 лет, 10,1% для 70—74 лет, 14,8% для 75—79 лет, 25,2% для 80—84 лет и 37,6% для 85 лет и старше [1]. У пациентов с УКН старше 65 лет в последующие 2 года частота ухудшения когнитивных функций до клинически выраженной деменции составляет 14,9%, а через 5 лет — 55—65% [2—4].

Хроническая ишемия головного мозга (ХИГМ) по МКБ-10 относится к рубрике «другие цереброваскулярные заболевания» и представляет собой один из наиболее распространенных диагнозов у отечественных неврологов. В современной зарубежной неврологической практике термин ХИГМ не используется, но выделяются сосудистые КН, которые расцениваются как основное проявление хронического цереброваскулярного заболевания [3, 4]. Тактика ведения пациентов с сосудистыми КН направлена прежде всего на профилактику инсульта и прогрессирования цереброваскулярной патологии, что подразумевает коррекцию основных факторов риска в виде изменения образа жизни, отказа от вредных привычек, уменьшения массы тела, нормализацию артериального давления, коррекцию гиперхолестеринемии и назначение антитромботической терапии после перенесенного ишемического инсульта [5—8].

Недавно был предложен термин «сосудистый компонент» в развитии КН, включая болезнь Альцгеймера (БА), который расценивается как перспективное направление в практическом разрешении проблемы наиболее часто встречающихся смешанных КН [9]. Сосудистые факторы потенциально обратимы, поэтому представляют большой практический интерес в плане лечения и профилактики КН различного генеза [9].

В настоящее время фармакологические методы коррекции эндотелиальной дисфункции как одной из основных патогенетических причин развития цереброваскулярных нарушений активно изучаются у пациентов с этой патологией [10]. Дисфункция эндотелия — состояние, при котором эндотелиальные клетки теряют способность высвобождать релаксирующие факторы в достаточном количестве, тогда как образование сосудосуживающих агентов сохраняется или увеличивается [10]. Так, например, дефицит синтеза монооксида азота (NO) — мощного вазодилататора — в эндотелии сопровождается вазоконстрикцией, агрегацией и адгезией тромбоцитов, пролиферацией гладкомышечных клеток [11]. Среди современных лекарственных средств, нормализующих уровень NO в эндотелии, заслуживает внимания препарат диваза (ООО «НПФ “Материа Медика Холдинг”», ЛСР-006646/10 от 09.07.10). Один из компонентов препарата — релиз-активные антитела (РА-АТ) к эндотелиальной NO-синтазе (eNOS) — за счет повышения активности фермента eNOS восстанавливают выработку эндотелием NO, влияют на NO-зависимую вазодилатацию, устраняют дисфункцию эндотелия^​1​᠎. Второй компонент дивазы — РА-АТ к мозгоспецифическому белку S100 — модифицирует функциональную активность этого белка, оказывая нормализующее влияние на интегративную деятельность мозга [12]. Совместное действие компонентов препарата, направленное на восстановление функции эндотелия, с одной стороны, и сопряжение информационных и метаболических процессов в мозге — с другой (эндотелиопротективное и ноотропное действие), оказывает положительное влияние на когнитивные функции у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями [12—15]. Обладая поливалентным механизмом действия (влияя на процессы нейропротекции, нейропластичности и нейротрофики), диваза имеет благоприятный профиль безопасности, что позволяет применять препарат у пациентов пожилого и старческого возраста.

Успешную клиническую тактику ведения пациента с ХИГМ определяет не только ранняя медикаментозная терапия, направленная на коррекцию и профилактику заболевания, но и своевременная диагностика, включающая исследование когнитивных функций. Зачастую к ХИГМ ошибочно относят головные боли, заболевания вестибулярной системы, тревожные расстройства и другие заболевания, которые не всегда сопровождаются УКН и требуют иных подходов к терапии [5].

Среди скрининговых шкал, позволяющих определить у пациента наличие сосудистых КН, оптимальна Монреальская шкала оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment test — МоСА) [4]. Она оценивает внимание, концентрацию, исполнительные функции, память, язык, зрительно-конструктивные навыки, абстрактное мышление, счет и ориентацию и обладает большей чувствительностью, чем краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС) [16].

Основанием для проведения Всероссийской наблюдательной программы ДИАМАНТ послужило получение дополнительных данных о применении препарата диваза в условиях реальной клинической практики на большой популяции пациентов.

Цель исследования — изучить эффективность применения препарата диваза у амбулаторных пациентов с когнитивными расстройствами и диагнозом ХИГМ.

В неинтервенционную наблюдательную программу были включены данные 2583 взрослых пациентов из 30 городов (8 федеральных округов) Российской Федерации, наблюдавшихся амбулаторно у врачей-неврологов с октября 2016 г. по январь 2017 г. Неинтервенционный характер программы предполагал сбор медицинских сведений у пациентов с ХИГМ, которым врач принял решение назначить лечение дивазой. Условиями программы не было предусмотрено обязательного инструментального или лабораторного обследования пациента для включения его данных, кроме оценки когнитивных функций по шкале МоСА; включению подлежали как пациенты с подтвержденными КН (менее 26 баллов), так и пациенты без КН (26 баллов и более по шкале МоСА).

Врач-невролог, принимающий участие в программе, проводил оценку когнитивных функций пациентов по шкале МоСА дважды (до начала терапии дивазой и через 3 мес после начала лечения) и переносил данные пациентов в индивидуальную регистрационную карту. Всего в наблюдательной программе приняли участие 258 врачей-неврологов. Набор пациентов осуществлялся в произвольной демографической пропорции. Условия программы не подразумевали какого-либо вмешательства в назначаемую врачом терапию основного заболевания.

Всероссийская наблюдательная программа ДИАМАНТ получила одобрение Независимого междисциплинарного комитета по этической экспертизе клинических исследований.

Препарат диваза (таблетки для рассасывания) назначался по схеме: 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 12 нед (в полном соответствии с инструкцией по применению препарата и зарегистрированными показаниями). Основным критерием эффективности лечения служила динамика среднего значения по шкале МоСА по окончании 12-недельной терапии. Дополнительно рассчитывалась доля пациентов с повышением среднего балла по шкале МоСА до 26 баллов и выше (отсутствие КН) на фоне проведенного лечения. Кроме того, проводилась оценка по результатам терапии лечащим врачом («значительное улучшение», «улучшение», «отсутствие изменений», «ухудшение») и самим пациентом («отлично», «хорошо», «плохо»). Безопасность проводимой терапии анализировалась с учетом частоты нежелательных явлений, возникавших во время приема дивазы.

Включенные в программу по ошибке данные 9 пациентов молодого возраста (от 23 до 32 лет) были исключены из анализа эффективности, поскольку КН у них были обусловлены не ХИГМ, а остеохондрозом позвоночника, вегетососудистой дистонией, последствием черепно-мозговой травмы. Среди пациентов от 42 до 90 лет (средний возраст 65,3±8,89 года) 63,3% (n=264) составили женщины, у 0,7% (n=3) пациентов возраст указан не был. В соответствии с возрастными характеристиками выделяли группы среднего (24,8%, n=104), пожилого (60,4%, n=253) и старческого (14,8%, n=62) возраста.

Данные всех 2583 пациентов были использованы для расчета анализа безопасности. Для расчета анализа эффективности были использованы 428 индивидуальных регистрационных карт, которые составили 1/7 общей выборки; досрочная остановка была проведена ввиду доказанной эффективности с учетом промежуточных статистических анализов в процессе накопления данных. Промежуточные анализы для критериев эффективности, в соответствии с Guidance for Industry E9 Statistical Principles for Clinical Trials (FDA 1998)^​2​᠎ и Guidance for Clinical Trial Sponsors (FDA 2006)^​3​᠎, проводились по методу Покока (Poсock-type interim analysis — Pocock SJ, 1977) [17] приблизительно через каждые 15% индивидуальных регистрационных карт. В качестве границы досрочной остановки при анализе первичного критерия эффективности использовались консервативные составные оценки в соответствии с данными литературы [18, 19]: изменение среднего балла на 1,6, стандартной ошибки среднего 0,87 балла, верхней границы 95% синтетического доверительного интервала для улучшения по шкале MoCA около 3,3 балла. Применялся двусторонний доверительный интервал исследуемой величины уровня значимости 0,9967 (вместо 0,95) с соответствующим критическим уровнем p=0,003 при числе промежуточных анализов 7, Cp=±2,485, где Cp — critical value по методу Покока.

Преобразование и статистическая обработка данных проводились в программных средах R 3.3.2 и SAS 9.4. Полученные данные описывались в виде среднее±стандартного отклонения (М±SD) и с помощью частотных таблиц. Достоверность отличий оценивали с помощью t-критерия Стьюдента, непараметрического теста Краскела—Уоллиса (с учетом связности/несвязности выборки нормальности данных) и использованием подхода ANOVA/ANCOVA. Динамика изменения среднего балла от стартового значения оценивалась с помощью непараметрического сглаживания LOESS (метод локальной регрессии, local regression), отношение шансов (ОШ) соответствующих событий — с помощью логистической модели. Статистический анализ проводился только для полных случаев с игнорированием неполных/отсутствующих данных, не являющихся легальными значениями переменной.

Оценка когнитивных функций с помощью шкалы МоСА выявила наличие КН (менее 26 баллов) у 90,7% пациентов. Средний балл по шкале МоСА изначально составил 19,58±5,13.

Терапия дивазой способствовала статистически значимому повышению среднего балла по шкале МоСА, через 3 мес лечения он достиг 23,99±4,21 (прирост +4,4), (логистическая регрессия, p<0,0001) (рис. 1).

Прослеживаемая динамика зависела от исходного значения среднего балла и от возраста пациентов (ANOVA, фактор «возраст», p=0,0164) (ANOVA, фактор «исходное значение», p<0,0001). При более низком значении исходного балла наблюдалась лучшая динамика по шкале МоСА (рис. 2).

Максимальное изменение среднего балла (дельта) отмечалось в группе пациентов старческого возраста (5,63±3,11 балла), а у пациентов среднего и пожилого возраста дельты были приближены к общегрупповому показателю (4,34±3,14 и 4,18±3,26 балла соответственно; тест Краскела—Уоллиса, p=0,002).

Исходно отсутствие КН (26 баллов и более по шкале МоСА) было отмечено у 39 (9,3%) пациентов. По окончании 3-месячного курса лечения число пациентов без КН, набравших 26 баллов и более, увеличилось до 172 (41,3%), шанс иметь 26 баллов и более увеличился в 7 раз (ОШ 7:1), (ANOVA, фактор «визит», p<0,0001) (рис. 3).

Для выявления выраженного снижения когнитивных функций в наблюдательной программе использовалось значение менее 17 баллов по шкале МоСА. Исходно выраженное снижение когнитивных функций было выявлено у 24,8% (n=106) пациентов. По окончании лечения доля таких больных значительно сократилась и составила 6,1% (n=26) (рис. 5).

Клиническая эффективность 3-месячного курса терапии дивазой в 29,2% случаях была оценена врачами как «значительное улучшение», в 59,2% — как «улучшение», в 6,0% — как «отсутствие изменений», в 0,2% — как «ухудшение», в 5,3% индивидуальных регистрационных карт оценка отсутствовала. Пациенты оценивали результаты лечения в 26,0% случаев как «отлично», в 63,6% — как «хорошо» и в 4,0% — как «плохо», в 6,4% индивидуальных регистрационных карт оценка отсутствовала.

Приверженность проводимой терапии определяли с учетом соответствия предусмотренным срокам лечения и количеству принятых упаковок препарата. Средняя продолжительность терапии составила 84,57±12,2 сут, при этом 78,9% пациентов использовали от 4 до 7 упаковок дивазы, что можно охарактеризовать как высокую приверженность проводимой терапии.

Отмечены 15 нежелательных явлений легкой и средней степени тяжести у 14 (0,6%) пациентов: у 5 — со стороны кожи и подкожной клетчатки (у 4 зуд, у 1 сыпь кожных покровов), у 2 — со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота), у 3 — со стороны сердечно-сосудистой системы (головокружение), у 3 — со стороны нервной системы (у 2 головная боль, у 1 шум в ушах), у 1 — со стороны органов зрения (туман перед глазами), а также в 1 случае наблюдались психические расстройства (нарушение сна). У 3 больных прием препарата диваза был прекращен, у 4 — применялись противоаллергические препараты, у 1 — бетасерк, в остальных случаях нежелательные явления разрешились самостоятельно.

По данным программы ДИАМАНТ, распространенность КН у пациентов амбулаторной неврологической практики с диагнозом ХИГМ составила 90,7%. Ранее проведенное эпидемиологическое исследование ПРОМЕТЕЙ [20], где нейропсихологическое обследование проводили с помощью КШОПС и теста рисования часов, выявило КН различной степени выраженности у 83% пациентов, наблюдавшихся амбулаторно у врачей-неврологов. Высокая доля КН среди пациентов-участников наблюдательной программы ДИАМАНТ демонстрирует необходимость использования инструмента (шкала МоСА) для выявления КН в повседневной практике врача-невролога поликлинического звена. Кроме того, изменение среднего балла по МоСА, коррелирующее с оценкой врачом динамики состояния пациента, позволяет использовать шкалу не только как инструмент для скрининга, но и для оценки эффективности терапии КН.

При деменции (согласно тщательным патологоанатомическим исследованиям) изолированный сосудистый генез обнаруживается в 8—10% случаев, БА — в 60—70% [21]. Однако у многих пациентов с БА отмечаются признаки цереброваскулярного заболевания, поэтому смешанные формы КН составляют более 60% случаев [22]. Эпидемиологические и клинические исследования последних 20 лет показывают, что сосудистые КН и БА могут взаимно усиливать проявления друг друга и имеют одни и те же факторы риска развития и прогрессирования: артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, заболевания сердца [23]. К сожалению, в нашей стране БА редко диагностируется, большинство пациентов наблюдаются с диагнозом ХИГМ [5].

КН — одна из наиболее частых причин инвалидности в пожилом возрасте: в настоящее время в мире насчитываются 25—35 млн пациентов с деменцией, и каждый год регистрируется от 5 до 7 млн новых случаев заболевания; число случаев деменции, по прогнозам ВОЗ, может увеличиться в 2 раза к 2030 г. и в 3 раза к 2050 г., поэтому предупреждение развития и прогрессирования КН расценивается как приоритетная задача здравоохранения [24]. Ранняя диагностика и эффективное лечение сосудистых КН приобретают все большее значение, поскольку своевременное проведение адекватных лечебных мероприятий способно привести к существенному снижению частоты церебральных осложнений в виде инсульта и деменции. Если какой-либо метод профилактики замедлит развитие деменции на 1 год, ее частота снизится на 7—10%, если замедлит на 5 лет — на 40—50% [25].

Для лекарственной терапии пациентов с выраженными КН (деменцией) рекомендованы только 2 группы препаратов: ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и антагонисты NMDA-рецепторов (мемантин) [26, 27]. Применение ингибиторов АХЭ при УКН признано неэффективным [1].

В рекомендациях экспертов США не выделены лекарственные средства для УКН [1—3]. С целью коррекции сосудистых факторов риска при гиперлипидемии назначаются антигипертензивные средства, статины, после инфаркта миокарда и инсульта — антитромбоцитарные препараты, при фибрилляции предсердий — непрямые антикоагулянты, при сахарном диабете — жесткий контроль уровня сахара в крови [1, 28—30].

В нашей стране для улучшения процессов нейрональной пластичности и нейропротекции при КН на фоне цереброваскулярной патологии назначают цереброактивные препараты с ноотропными и антиоксидантными свойствами [27].

Результаты многочисленных отечественных доклинических исследований [31—37] подтвердили выраженную нейропротективную и нейротрофическую активность дивазы в виде восстановления морфологических свойств нейронов, роста длины аксонов и уменьшения очага в зоне некроза; антиоксидантную активность в виде уменьшения процессов перекисного окисления липидов; вазодилататорную и эндотелиопротективную активность в виде восстановления продукции NO, улучшения церебрального кровотока и микроциркуляции. Проведенное ранее клиническое исследование [15] продемонстрировало эффективность и безопасность препарата диваза в лечении астеновегетативных, когнитивных и вестибулярных расстройств, в том числе у пациентов с ХИГМ пожилого и старческого возраста. Терапия дивазой сопровождалась снижением астеноневротических нарушений, улучшением когнитивных функций, самочувствия, сна и повышением показателя качества жизни.

Согласно данным разных авторов, клинический эффект цереброактивных препаратов начинает проявляться уже через 1—3 мес применения. Например, у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями 2-месячный курс терапии нафтидрофурилом (периферический вазодилататор и антагонист серотониновых 5-НТ2-рецепторов) способствовал повышению среднего балла по шкале МоСА на 3 балла [38], 4-недельный курс этилметилгидроксипиридина сукцината (антиоксидант и мембранопротектор) — на 4,61 балла [39], 2-месячный курс тиоцетама (ноотропное, противоишемическое и антиоксидантное действие) — на 3 балла [40], 3-месячный курс винпоцетина (вазодилатирующее действие) — на 1,6 балла [19], 3-месячный курс депротеинизированного гемодеривата крови телят (антигипоксантное действие) — на 3,4 балла [41].

Анализ данных, полученных в наблюдательной программе ДИАМАНТ, показал высокую терапевтическую эффективность дивазы в отношении улучшения когнитивных функций у пациентов с ХИГМ. Применение препарата в течение 3 мес способствовало повышению среднего показателя по шкале МоСА на 4,4 балла и восстановлению нормальных когнитивных функций у 40,3% пациентов.

Несмотря на то что МоСА является скрининговой шкалой, в настоящем исследовании была предпринята попытка на основе данных литературы [42—44] дифференцировать УКН от выраженного снижения когнитивных функций, используя в качестве пограничного значения для последнего показатель по МоСА менее 17 баллов. Доля пациентов с выраженным снижением когнитивных функций изначально составила 24,8%, а после проведенного лечения дивазой сократилась до 6,1%.

Выраженное снижение когнитивных функций сопровождается изменением повседневной активности человека, ограничивая его способность к самообслуживанию, что имеет большое значение для пациентов с хронической соматической патологией. У пациентов с сахарным диабетом КН могут являться причиной несвоевременного выявления гипогликемии в результате потери способности самостоятельно оценивать свое состояние и/или регулярно принимать лекарства [45].

Наблюдательная программа ДИАМАНТ продемонстрировала, что положительная динамика в виде увеличения среднего балла по шкале МоСА сочетается с общим впечатлением врачей и пациентов по результатам 3-месячного курса приема дивазы. Так, 88,4% врачей-неврологов отметили эффект от препарата как «значительное улучшение» или «улучшение», а 89,6% пациентов оценили эффект от лечения как «отличный» или «хороший». При сопоставлении полученных данных с результатами других исследований можно сделать вывод, что эффект на фоне применения дивазы не уступает эффекту большинства препаратов, применяемых в неврологической практике для коррекции УКН. Кроме того, диваза имеет благоприятный профиль безопасности и хорошо переносится пациентами пожилого и старческого возраста.

Подводя итоги, следует отметить, что медикаментозные средства, применяемые в настоящее время для восстановления когнитивных функций у пациентов с ХИГМ, направлены на устранение сосудистых и нейрональных нарушений, обусловленных особенностями патогенеза, в котором значительная роль отводится эндотелиальной дисфункции, а также процессам нарушенной синаптической передачи [46—48]. В связи с этим применение дивазы, оказывающей эндотелиопротективное и ноотропное действия, патогенетически обосновано и перспективно.

Ограничением данного исследования служит то, что у пациентов с диагнозом ХИГМ не выяснялась причина КН, которую не всегда возможно определить в рутинной неврологической практике в связи с небольшим числом специализированных центров (лабораторий памяти) по диагностике К.Н. Вероятно, при специализированном нейропсихологическом обследовании и магнитно-резонансной томографии головного мозга у многих пациентов были выявлены дегенеративные заболевания головного мозга (БА), а не ХИГМ, которая в большей степени соответствует сосудистым К.Н. Отсутствие двойного слепого плацебо-контроля исследования дивазы в настоящем исследовании предполагает целесообразность проведения рандомизированного плацебо-контролируемого исследования применения препарата при сосудистых КН.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: vladimirparfenov@mail.ru