Психопатологическая оценка постшизофренических депрессий (ПШД) и их клиническое место в структуре эндогенных заболеваний до настоящего времени остаются дискутабельными, что затрудняет решение вопросов их прогноза и выбора оптимальных терапевтических подходов. Как самостоятельная диагностическая единица ПШД внесена в классификации DSM-III и DSM-IV под клинически более подходящим наименованием «постпсихотическая депрессия» в рубрику «Неспецифическое депрессивное расстройство» и в DSM-IV-TR (2000) определялась как большой депрессивный эпизод в резидуальной фазе шизофрении, которая следует за психотической активной фазой. Однако в международных классификациях МКБ-9, а затем и в МКБ-10 ПДШ выделяют среди вариантов шизофрении как самостоятельную диагностическую категория (цифр F20.4), устанавливая таким образом не только терминологическую, но и патогенетическую связь этого симптомокомплекса с шизофреническим кругом заболеваний, определяющим психопатологические особенности его структуры.

Многочисленные исследования, посвященные разнообразным аспектам ПШД, указывают на сохраняющуюся актуальность поставленной проблемы. В известной степени это обусловлено частотой этих состояний, которая составляет от 25—30 до 50—60% [1—3] у больных шизофренией. При всей спорности проблемы ПШД в ряде работ последних десятилетий [4—7] широко обсуждается их характерная атипичная структура, обусловленная наложением позитивных и негативных постпроцессуальных симптомов, при атипии гипотимического компонента.

Одним из аспектов изучения ПШД является необходимость разработки новых терапевтических подходов. Мнение, что препаратами первого выбора при терапии ПШД должны являться антидепрессанты, требует дискуссии. Использование в этих целях трициклических и четырехциклических антидепрессивных средств не дало ожидаемых клинических результатов, а появление в психиатрической практике представителя класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина — норадреналина и позволило оптимизировать подход серотонина к лечению постпсихотических депрессивных состояний [6, 8—10], используя способность этих лекарственных соединений воздействовать на патогенетические звенья депрессий.

В последние десятилетия среди гипотез патогенетического развития депрессивных состояний внимание исследователей все больше привлекает хронобиологическая гипотеза, согласно которой синхронизация циркадных ритмов, включая цикл сон—бодрствование, происходит благодаря хронобиотическому действию гормона мелатонина, который синтезируется в эпифизе [11], и путем нормализации циркадных ритмов дает антидепрессивный лечебный эффект [12, 13]. В этой связи интерес для исследователей представляет антидепрессант последнего поколения агомелатин (вальдоксан), разработанный компанией «Лаборатория «Сервье Индастри» (Франция) и появившийся на фрмацевтическом рынке в России с 2008 г. Обладая уникальным механизмом действия, являясь агонистом мелатониновых МТ1- и МТ2-рецепторов и антагонистом 5-НТ2с-рецепторов, агомелатин сочетает отчетливое мелатонинергическое влияние с регуляторным воздействием на активность нейротрансмиттерных систем с высвобождением двух основных нейротрансмиттеров во фронтальной коре головного мозга, играющих важную роль в патогенезе депрессий, — норадреналина и дефамина [14].

В отечественной психиатрии был проведен ряд работ по изучению эффективности вальдоксана при лечении депрессией у больных шизофрении. В авторитетных исследованиях, выполненных с использованием современных психометрических шкал и статистических методов обработки данных, показан высокий антидепрессивный эффект вальдоксана в условиях комбинированной терапии с антипсихотиками. Как и при лечении эндогенных депрессий в рамках аффективных заболеваний [15] установлена высокая антидепрессивная активность вальдоксана при лечении шизофренических депрессий, обоснованы сбалансированный характер спектра его психотропного действия, быстрота наступления терапевтического эффекта и хорошая переносимость [16]. Показано, что эффективность сочетанного метода лечения депрессий при шизофрении нейролептиками и вальдоксаном значительно превосходит показатели терапевтического эффекта монотерапии этих состояний атипичными нейролептиками [17]. Назначение вальдоксана в дозе 25—50 мг/сут в сочетании с нейролептиками для лечения депрессивных расстройств в картине психотических состояний у больных шизофренией в 88,9% приводило к улучшению с выходом в ремиссию и предупреждало развитие повторных эпизодов депрессии [18]. В указанных исследованиях анализ результатов лечения вальдоксаном ПШД проводился в общей группе больных депрессиями в рамках психотических состояний при шизофрении. Только в единичных работах [16]представлены данные о лечении вальдоксаном именно ПШД как самостоятельной клинической категории шизофренических состояний. Авторы подчеркивали, что, несмотря на большую тяжесть депрессивных расстройств в рамках этой диагностической единицы, чем при шизофренических депрессиях, результаты применения вальдоксана на фоне нейролептиков при лечении ПШД имели высокие показатели: клинически значимое улучшение состояния наблюдалось у 83,3% больных, а у 13,3% — полная редукция симптомов. При 42-дневном курсе лечения терапевтический эффект становился заметным уже со 2—3-й недели, значительно нарастал к 4-й неделе и не ослабевал в дальнейшем [16]. Однако более детальных данных о лечении ПШД вальдоксаном в доступной нам литературе не встретилось.

Цель настоящего исследования — определение терапевтического влияния агомелатина (вальдоксана) на ПШД (постпсихотическую) с учетом особенностей ее психопатологической структуры и дифференцированной оценки терапевтического ответа отдельных компонентов ПШД для обоснования рекомендаций к внедрению данного метода лечения в психиатрическую практику.

В открытом сравнительном проспективном исследовании приняли участие 33 больных обоего пола в возрасте от 25 до 39 лет (средний 32,1 года), состояние которых определялось картиной ПШД при приступообразной шизофрении и соответствовало рубрике F20.4 по МКБ-10. Все больные дали информированное согласие на участие в исследовании, которое проводилось с учетом современных норм биомедицинской этики.

С учетом диагностических критериев МКБ-10, определяющих структуру ПШД, при оценке состояния больных дополнительно к шкале депрессий HAM-D-17 была использована шкала PANSS как в целом, так и ее подшкалы: позитивных (Р), негативных (N) и общих психопатологических (G) симптомов. Тяжесть ПШД оценивали с помощью шкалы CGI-S. Психическое состояние больных в динамике выявляли по показателям среднего суммарного балла (ССБ) и среднего балла (СБ) одного признака.

Анализ полученных данных проводили как у всех больных в целом (n=33), так и в группах больных, сформированных по величине ССБ шкалы Гамильтона для депрессии — HAM-D-17, отражающего степень тяжести депрессии перед началом лечения, и диагностированных как отсутствие депрессии (0—7 баллов); легкие (8—15 баллов), умеренные (16—24 балла) и тяжелые (25 баллов и больше) депрессии. На основании такой оценки были сформированы три группы больных: у 4 больных (1-я группа) депрессии была квалифицированы как легкие (ССБ-12); у 15 (2-я группа) — как умеренные (ССБ-20,5); у 14 (3-я группа) — как тяжелые (ССБ-33,3). Демографические и клинические характеристики больных, включенных в исследование, представлены в табл. 1.

Состояние больных оценивалось в динамике в течение 28 сут: в 0, 3, 7, 14, 21 и 28-е сутки лечения. Дифференцированная оценка эффективности терапии определялась по величине изменения (уменьшения) ССБ по шкале HAM-D-17 и PANSS в следующих условных градациях: отсутствие эффекта (уменьшение тяжести расстройств на 0—20%), незначительный эффект (редукция баллов на 21—30%), умеренный эффект (уменьшение на 31—49%), хороший эффект (редукция баллов на 50—70%), значительный эффект (на 71—89%); выход в ремиссию (на 90—100% обратимости расстройств)^​1​᠎.

Все больные получали агомелатин (вальдоксан)^​2​᠎ по 25—50 мг/сут вечером. Из них 15,2% пациентов принимали вальдоксан ежедневно по 25 мг/сут, 33,3% — по 50 мг/сут, у большинства пациентов (51,5%) курсовое лечение вальдоксаном начиналось с 25 мг/сут с последующим повышением суточной дозы (через 3—5 сут) до 50 мг/сут. В качестве сопутствующей терапии сохранялся прием предшествующих антипсихотических препаратов, назначаемых в период психотического приступа, но в уменьшенных дозах; по убывающей частоте использовались типичные нейролептики (галоперидол, хлорпротиксен, трифлуоперазин, флюпентиксол, зуклопентиксол, перфеназин, хлорпромазин, зипразидон), атипичные нейролептики (оланзапин, кветиапин, арипипразол, азенапин, клозапин, рисперидон) или их сочетания, корректоры (тригексифенидил, бипериден, редко — акинетон). В единичных случаях назначались нормотимики — соли лития, карбамазепин, окскарбазепин, депакин.

В период проведения лечения вальдоксаном больные не имели соматической или неврологической патологии, у них не наблюдалось признаков суицидального поведения в анамнезе и в настоящем статусе. Статистическая обработка данных и их достоверность определялись по величине t-критерия Стьюдента.

Полный 28-дневный курс терапии вальдоксаном прошли 29 больных с ПШД из 33: 4 больных выбыли досрочно на разных этапах выполнения программы — 1 пациентка в группе «умеренной» депрессии исключена из исследования к 3-м суткам на фоне лечения вальдоксаном из-за инверсии депрессивного аффекта в гипоманиакальный 25 мг/сут; у другой больной из группы «умеренной» депрессии в течение первых 14 сут лечения (50 мг/сут, вальдоксан) имело место улучшение в показателях тяжести ПШД, но под влиянием внезапной психогении на 15-е сутки наблюдения состояние больной резко ухудшилось и потребовало назначения другой схемы терапии, 2 больных в группах «легкой» и «умеренной» ПШД, получавшие вальдоксан 50 мг/сут, уже к 7-м суткам лечения имели «значительную» редукцию симптомов ПШД, и после 14-х суток были выписаны из стационара по их настойчивой просьбе, они продолжали поддерживающее лечение вальдоксаном амбулаторно. При оценке эффективности вальдоксана в ходе экспериментальной курсовой терапии состояние выбывших из протокола больных учитывалось только в дни их участия в программе. Таким образом, фиксированная оценка клинических показателей ПШД на лечении вальдоксаном анализировалась при поступлении у 33 больных, на 3-и сутки — у 33, на 7-е и 14-е сутки — у 32, на 21-е сутки — у 30 и на 28-е сутки — у 29 пациентов.

Установлено, что в результате лечения вальдоксаном степень тяжести клинических проявлений ПШД по шкале CGI-S у всех обследованных больных к 28-м суткам лечения снизилась в среднем с уровня 4,3 (отчетливо «умеренного») до 1,3 (до «пограничного»), т. е. практически до близкого к уровню выхода ПШД в ремиссию. Анализ динамики собственно тимического компонента ПШД по шкале HAM-D-17 также обнаружил значительную редукцию симптомов депрессии к концу курса лечения вальдоксаном. По показателям ССБ тяжесть депрессии снизилась с 22,7 балла при поступлении («умеренная» степень тяжести) до 4,9 балла на 28-е сутки, т. е. до показателя «нормы» или «отсутствие депрессии», при уменьшении тяжести собственно депрессивных расстройств в картине ПШД на 78,4%, т. е. в градации «значительного» эффекта. Сходные данные об эффективности вальдоксана получены при оценке результатов лечения по шкале PANSS: если ССБ больных до начала курса лечения составлял 62,7 балла, то на 28-е сутки терапии его величина в среднем редуцировалась до 16,4 балла (73,8%), т. е. этот показатель также соответствовал градации «значительного» эффекта. Таким образом, разные психометрические подходы определения конечного терапевтического действия вальдоксана показали его эффективность на уровне отчетливого «значительного» улучшения.

Представленные данные, отражая в среднем высокую эффективность вальдоксана при лечении ПШД у больных, показали неодинаковую терапевтическую реакцию отдельных компонентов психопатологической в структуре ПШД, определяемых по подшкалам P, N и G шкалы PANSS.

По степени выраженности показатель редукции позитивных расстройств (Р) в ходе терапевтической динамики на фоне лечения вальдоксаном был наибольшим (92,5%). Однако эти данные неправомерно трактовать как результат воздействия вальдоксана. Уже при поступлении до назначения вальдоксана СБ Р-симптомов регистрировался на уровне 1,5 балла по шкале PANSS, т. е. был в пределах «ниже чем слабовыраженных», приближающихся к «отсутствию расстройств» и выступал как следствие антипсихотического воздействия нейролептиков, купирующих психотическое состояние в приступе, перед развитием ПШД.

На уровне «значительного» эффекта улучшались симптомы подшкалы G, они по сути включали признаки тимического компонента ПШД и оценка их редукции в процентном соотношении совпадала с указанными выше показателями редукции собственно депрессивных симптомов по шкале HAM-D-17 (78,2%).

Наибольший интерес представляли показатели динамики негативных симптомов по подшкале N к 28-м суткам терапии вальдоксаном. Обнаружена меньшая степень редукции этих расстройств к концу курсового лечения до уровня лишь «хорошего» эффекта (53,6%). Однако эти данные показали психопатологическую неоднородность расстройств, определяемых по подшкале N, терминологически объединяемых как «негативные». Было установлено, что лишь часть из них могут рассматриваться как первичные дефицитарные, обусловленные шизофреническим заболеванием и включающие необратимые изменения в эмоциональной, личностной и социальной сферах психического функционирования больных [19—21]. В картине шизофренического дефекта как истинные негативные изменения они по определению являются относительно стабильными в своих проявлениях и не подвергаются видимой обратной динамике под влиянием терапии [22]. Другую часть симптомов подшкалы N, дискриминируемых от первичных дефицитарных показателями положительной динамики в ходе лечения вальдоксаном, в соответствии с позицией W. Carpenter и соавт. [23], условно можно было рассматривать лишь как «вторичные» негативные, формирующиеся в психопатологическом пространстве продуктивных (позитивных) расстройств под патопластическим влиянием шизофренического процесса. В структуре ПШД они выступают как атипичные симптомы депрессии, лишь имитируя картину негативных личностных изменений, характеризуя специфику клинико-психопатологического содержания ПШД и ее особенности [6, 20]. Распределение больных по градациям терапевтического эффекта вальдоксана при завершении курсового лечения показало, что «вторичные» негативные расстройства в картине ПШД редуцировались у 72,7% больных от «умеренного» эффекта до «выхода в ремиссию», при этом у половины из них (36,4%) терапевтический эффект вальдоксана доходил до «значительного» и «полного выхода в ремиссию». В 27,3% случаев в динамике показателей подшкалы N обнаруживалось отсутствие терапевтического эффекта или его «незначительная» степень, что позволяло диагностировать негативные симптомы у таких больных как «первичные» (дефицитарные) (табл. 2)

Была обнаружена зависимость терапевтического эффекта от тяжести и психопатологической характеристики отдельных составляющих в структуре ПШД в группах больных, разделенных по тяжести расстройств собственно тимического компонента на легкие, умеренные и тяжелые депрессии. К 28-м суткам эффективность терапии в выделенных группах ПШД была неодинаковой и составляла в среднем по шкале PANSS 81,5, 66,1 и 78,6% редукции расстройств соответственно, т. е. в подгруппах легкой и тяжелой депрессии она в среднем имела «значительный» эффект, а в группе умеренной депрессии — только «хороший» (рис. 1).

Таким образом, по данным рис. 1 и 2 в группе легких депрессий показатели расстройств по подшкале N в картине ПШД можно было полностью определить как «вторичные» негативные, они редуцировались у 100% больных и правомерно было говорить об отсутствии у них клинических признаков негативных дефицитарных расстройств при выходе из психоза в ПШД. В группе тяжелых депрессий, несмотря на большую тяжесть собственно тимического компонента, участие дефицитарных (собственно негативных) расстройств в картине ПШД было незначительным, наблюдалось всего у 14,3% больных (различия статистически достоверны на уровне 0,1%.

Иное распределение больных по показателям подшкалы N получено в группе «умеренной» депрессии. Положительный терапевтический эффект вальдоксана на расстройства по подшкале N, включая «умеренный», «хороший» и «значительный», наблюдался всего у 8 (53,4%) больных из 15 и результат правомерно было определить как «вторичный» негативный. Почти у половины больных (46,6%) с «умеренной» депрессией динамика симптомов по подшкале N при лечении вальдоксаном не выходила за рамки «отсутствия эффекта» или «незначительного эффекта». У таких больных симптомы по подшкале N клинически оценивались как истинные негативные (дефицитарные). Они отражали большую прогредиентность шизофренического процесса и значительно занижали общие показатели антидепрессивного воздействия вальдоксана в этой группе больных.

Психопатологические особенности компонентов ПШД, составляющих ее структуру, обусловили особенности формирования терапевтического ответа вальдоксана в динамике курсового лечения, определяемой по редукции ССБ HAM-D-17 и PANSS в фиксированные точки оценки (рис. 3).

Обнаружились различия в становлении терапевтического ответа на вальдоксан отдельных компонентов в структуре ПШД, определяемых по подшкалам P, N G (табл. 3).

Наибольшие различия в особенностях терапевтической реакции на вальдоксан в группах ПШД были выявлены при анализе динамики симптомов подшкалы N. В группах ПШД они тесным образом были связаны с психопатологической диагностикой негативных симптомов и их дифференциацией на истинно дефицитарные и вторичные негативные, имитирующие атипичные депрессивные расстройства. Степень долевого участия психопатологических разновидностей негативных расстройств в картине ПШД прямым образом отражалась на показателях глубины терапевтического ответа на вальдоксан в группах ПШД на разных этапах курсового лечения. Как уже было показано, при легкой депрессии все негативные симптомы по подшкале N имели положительную терапевтическую динаимику, к 28-м суткам лечения вальдоксаном они редуцировались на уровне хорошего и значительного эффектов у 100% больных (см. рис. 2). В структуре негативных симптомов при умеренной по тяжести ПШД к завершению курса терапии вальдоксаном у 46,6% больных негативные расстройства диагностировались как истинные дефицитарные, они практически не подвергались терапевтическому воздействию. Отсутствие терапевтического ответа на вальдоксан при умеренных депрессиях обнаруживалось уже на 14-е сутки терапии у 46,7% больных и сохранялось до окончания лечения. В группе тяжелой депрессии на 14-е сутки положительная реакция негативных расстройств на фоне лечения вальдоксаном отсутствовала у 42,9% пациентов. Но эти относительно высокие показатели не были стабильными, а лишь свидетельствовали о замедлении темпа формирования терапевтического ответа негативных симптомов на вальдоксан. К завершению курсовой терапии отсутствие терапевтической реакции негативных симптомов на вальдоксан наблюдалось всего в 14,3% случаев, а в 85,7% имел место положительный терапевтический эффект, в том числе значительный у 42,9% больных (рис. 4).

Представленные данные о степени участия в структуре ПШД истинно негативных (дефицитарных) симптомов и их тяжести отражают качественную характеристику шизофренического заболевания и степень его прогредиентности в группах ПШД. Они в большей мере, чем оценка тяжести собственно тимического компонента, позволяют дифференцированно прогнозировать терапевтическую реакцию на вальдоксан по диагностике и степени представленности негативных расстройств в состоянии больных, психопатологически квалифицированных как вторичные негативные или как первичные, нозологически специфические симптомы дефекта.

Изучение клинико-психометрическим методом терапевтических свойств вальдоксана при ПШД в динамике приступообразной шизофрении, проведенное на фоне поддерживающй нейролептической терапии, в целом показало его высокий терапевтический эффект. К концу терапии вальдоксаном в дозе 25—50 мг/сут 1 раз в сутки в течение 28 сут приводило к значительному улучшению состояния больных при показателях редукции психопатологических расстройств на 73,7% (по шкале PANSS) при быстром темпе формирования и нарастания положительного лекарственного ответа в период с 7-х по 21-е сутки лечения.

Установлена взаимосвязь терапевтического эффекта вальдоксана с диагностической квалификацией ПШД как психопатологически сложного образования, структура которого представлена сочетанием собственно тимического компонента (симптомами эндогенной депрессии) с обусловленным и видоизмененным шизофреническим заболеванием и расстройствами иного уровня, включая остаточные психотические и психопатологически неоднозначные негативные симптомы, определяющие клинико-психопатологическую специфику данного симптомокомплекса [6].

Терапевтическое воздействие вальдоксана на разные компоненты в структуре ПШД в процессе курсовой терапии проявлялось неравномерно и было связано с психопатологической квалификацией составляющих расстройств. Наибольшую редукцию вплоть до «выхода в ремиссию» обнаруживали показатели психотических симптомов по подшкале Р (на 92,3%), но такая их терапевтическая реакция формировалась как результат антипсихотического влияния нейролептиков в приступе еще до назначения вальдоксана и была независимой от его антидепрессивного действия.

Терапевтический эффект воздействия вальдоксана на собственно типический компонент в картине ПШД, определяемый по шкале HAM-D-17 и подшкале G, был одинаково высоким (на 78,4 и 78,2% редукции депрессивных расстройств соответственно) и превосходил по величине показатели общей оценки терапевтической эффективности при ПШД.

Наименьший терапевтический эффект был обнаружен при лечении вальдоксаном негативных расстройств, он достигал градации лишь «хорошего» эффекта при редукции показателей симптомов по подшкале N всего на 53,6%. В свою очередь такие показатели терапевтической динамики негативных расстройств позволили разграничить их психопатологически на необратимые дефицитарные (симптомы шизофренического дефекта) и обратимые вторичные негативные как продуктивные в рамках атипичной депрессии, формирующейся под патопластическим влиянием шизофренического процесса. Соотношение удельного веса дефицитарных и вторичных негативных расстройств в первую очередь определяло общий суммарный терапевтический эффект вальдоксана при ПШД, а не первоначальную тяжесть собственно тимического компонента. Не установлено прямой линейной зависимости между выраженностью собственно депрессивных симптомов и уровнем дефицитарных негативных изменений в картине ПШД. В группах ПШД, дифференцированных по тяжести депрессивных симптомов на легкие, умеренные и тяжелые депрессии, удельный вес дефицитарных негативных расстройств был представлен по-разному и наблюдался к концу курса лечения соответственно у 0, 46,6 и 14,3% больных. Эти данные нашли отражение как в показателях редукции под влиянием вальдоксана всех негативных расстройств в группах ПШД (на 62,4, 44,2 и 60,8% соответственно), так и в показателях эффективности вальдоксана в целом (редукция симптомов PANSS на 81,5, 66,1 и 78,6% соответственно). И хотя в группах ПШД завершающий эффект вальдоксана по шкале HAM-D17 был в диапазоне значительного (редукция депрессивных расстройств на 100, 72,2 и 81,4% соответственно), но в группе умеренной по тяжести депрессии он был наименьшим и также уступал по этим показателям группе более тяжелых депрессий.

Таким образом, агомелатин (вальдоксан) обнаруживает высокий терапевтический эффект при лечении ПШД (постпсихотических депрессий) на уровне значительной или полной редукции симптомов, определяющих структуру ПШД и включающих как собственно депрессивные расстройства в картине тимического компонента ПШД, так и психопатологически видоизмененные шизофреническим заболеванием до вторичных негативных признаки атипичной депрессии. Правомерно полагать, что особенности антидепрессивного действия вальдоксана при ПШД, качество (глубина) терапевтического ответа и темп его формирования в динамике курсового лечения определяются не столько тяжестью собственно депрессивных расстройств в структуре симптомокомплекса, а в первую очередь связаны с удельным весом в ее картине дефицитарных негативных симптомов, отражающих степень прогредиентности основного заболевания и атипию депрессивных расстройств в рамках «вторичных» негативных признаков. Дифференцированный подход к индивидуальному назначению вальдоксана при ПШД правомерно проводить с учетом диагностической оценки особенностей психопатологических расстройств (депрессивных и негативных), формирующих структуру ПШД и отражающих степень прогредиентности основного заболевания. Совокупность указанных параметров и их оценка позволяют обосновать персонифицированные показания к назначению агомелатина (вальдоксана) как эффективного средства оптимизации методов лечения ПШД и прогнозировать степень его терапевтического эффекта.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: gpanteleyeva@yandex.ru