Согласно современным представлениям, гиперкинетическое расстройство поведения (ГРП) характеризуется ранним началом, сочетанием чрезмерно активного, слабомодулируемого поведения с выраженной невнимательностью и отсутствием целенаправленности при выполнении задач [1]. Его отличают постоянство во всех ситуациях и во времени. Нередко поведение гиперактивных детей проявляется высокой агрессивностью и нарушением общепринятых норм, несоответствием получаемым советам и рекомендациям. Клинически рассматриваемые расстройства могут характеризоваться невнимательностью, импульсивностью с агрессивностью и протестностью, чрезмерной драчливостью, хулиганством, жестокостью, прогулами школы, уходами из дома, откровенным непослушанием, которое приводит к выраженной школьной и семейной дезадаптации.

Ранние исследования этих нарушений у детей дали основание отнести их в 1947 г. к понятию «минимальная мозговая дисфункция» (ММД), но в 1987 г. при очередном пересмотре американского «Диагностического и статистического руководства по психическим заболеваниям» (DSM) было введено название «синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ)» и уточнены его критерии. В МКБ-10 рассматриваемые нарушения описываются в рубрике F90 «Гиперкинетические расстройства».

Проблема гиперактивности в настоящее время приобретает особую актуальность, так как число гиперактивных детей с каждым годом увеличивается. По данным разных авторов, у 2—20% учащихся отмечаются гиперактивные расстройства, характеризующиеся чрезмерной подвижностью, расторможенностью (цит. по [1]). С возрастом лишь около 30% гиперактивных людей избавляются от этого расстройства, а большинство из них испытывают значительные затруднения и в зрелой жизни. Установлена достоверная связь между наличием ГРП и преступного поведения. Так, португальскими исследователями [2] ГРП были выявлены у 16,8% мужчин-правонарушителей. По данным других исследований, около 20% гиперактивных лиц ведут антисоциальный образ жизни, включая нарушения закона и пристрастие к алкоголю и наркотикам (цит. по [1]). M. Ruiz-Goikoetxea и соавт. [3] доказали связь между наличием гиперкинетических расстройств и повышенным травматизмом у детей. M. Carballal и соавт. [4] выделили гиперкинетические расстройства в качестве часто встречаемой (5,36%) причины обращения родителей к детскому психиатру. Высокая частота в популяции данных расстройств, значительное их влияние на качество жизни пациентов и их семей в сочетании с опосредованным влиянием на социально значимые процессы в обществе (такие, как преступность, качество образования и др.) делают своевременную диагностику и качественную терапию гиперкинетических расстройств одной из первоочередных задач детской психиатрии.

При диагностике гиперкинетического расстройства должны наблюдаться три основных симптомокомплекса: нарушение внимания (ребенок не в состоянии выполнить школьное или иное задание без ошибок, вызванных невнимательностью к деталям; не доводит до конца выполняемую работу или игру; часто не слушает, что ему говорят; не может следовать указаниям, необходимым для правильного выполнения школьных заданий; часто теряет свои вещи; легко отвлекается внешними стимулами); гиперактивность (дети часто размахивают руками и ногами или вертятся на сиденьях; покидают свое место в школьном классе; бегают вокруг или карабкаются куда-либо в неадекватных для этого ситуациях; неспособны к тихому времяпрепровождению); импульсивность (дети часто начинают отвечать, не дослушав вопроса; часто не могут дождаться своей очереди в играх или иных групповых ситуациях; часто перебивают или вмешиваются в разговор или игру; излишне многословны). Перечисленные симптомы должны проявиться в возрасте до 7 лет и длиться не менее 6 мес. Наличие симптомов вызывает отчетливые нарушения социального, учебного или семейного функционирования. Важно знать, что объективная информация о гиперкинетическом поведении должна быть получена из более чем одной сферы жизни ребенка.

ГРП — это сложное расстройство с высоким уровнем наследуемости [5]. В его возникновении играет роль сочетание генетических, биохимических, нейрофизиологических и социально-психологических факторов. Известен ряд генетических факторов риска. Среди них изменения в генах подтипов потенциалзависимых K-каналов, генах дофаминовых рецепторов 4 (DRD4) и 2 (DRD2) [6, 7]. Гиперактивные дети часто рождаются у матерей, страдающих аллергическими заболеваниями, например сенной лихорадкой, астмой, экземой или мигренью. Установлено, что у курящих во время беременности матерей в 3 раза чаще рождаются дети с ГРП, чем у некурящих [9]. Проблемы, связанные с беременностью, осложненные роды также могут привести к гиперактивности у ребенка. По сравнению с детьми, рожденными в срок, у детей, родившихся с гестационным возрастом 34—36 нед, на 70% повышен риск развития гиперкинетических расстройств. У детей с гестационным возрастом до 34 завершенных недель был почти втрое повышенный риск. Среди детей, рожденных с массой тела 1500—2499 г, риск развития ГРП составляет 90%, а дети с массой тела при рождении 2500—2999 г имеют на 50% повышенный риск по сравнению с детьми, имеющими при рождении массу тела выше 2999 г [9]. Исследования показали, что многие гиперактивные дети страдают от нехватки основных жирных кислот в организме. Некоторые исследователи высказывают предположение, что экологическое неблагополучие, которое сейчас переживают все страны, вносит определенный вклад в ГРП у детей. Загрязнение окружающей среды солями тяжелых металлов, таких как молибден, кадмий, свинец, ведет к расстройству ЦНС. Увеличение содержания свинца — сильнейшего нейротоксина — в окружающей среде может быть причиной появления поведенческих нарушений у детей [1, 8]. По данным исследований, у многих гиперактивных детей в организме происходит нехватка цинка, магния и витамина В₁₂ [1]. Большая роль отводится дисгармоничным отношениям в системе «мать—ребенок» [1]. Вышеописанные причины приводят к множеству морфологических и нейробиологических особенностей, выявляемых у пациентов с гиперкинетическими расстройствами. Описаны особенности морфологии мозжечка, развития гиппокампа и пластичности синаптической структуры [10]. Дети и подростки с СДВГ имеют более низкую активацию префронтальной коры, чем здоровые [10].

M. Etchepareborda [11] описывает четыре биохимических модели развития ГРП и соответственно четыре подхода к медикаментозной терапии данных расстройств.

1. Дофаминергическая модель. Недостаточность работы дофаминергической системы приводит к нарушениям внимания, недостаточности саморегуляции и поведенческого торможения, снижению контроля двигательной активности и появлению избыточных, неконтролируемых движений. На эффективность работы дофаминергической системы могут влиять нарушения внутриутробного развития вследствие гипоксии, инфекции, родовая травма или наследственная недостаточность обмена дофамина. Бутирофеноны (галоперидол, пипамперон) и фенотиазины (хлоропромазин, тиоридазин) являются классическими препаратами, используемыми для блокирования дофаминергических рецепторов и изменения уровня их влияния на внимание. Другим подходящим примером этой модели является тиаприд.

2. Норадренергическая модель. Норадреналин играет роль в фазовом контроле и избирательности внимания, так что изменение его активности также приводит к изменениям в функционировании внимания. Примером использования норадреналиновой теории в терапии ГРП является атомекситин — селективный ингибитор поглощения норадреналина. Его применение у больных с СДВГ продемонстрировало значительные улучшения при нейропсихологических исследованиях. Другой пример той же модели — альфа-адренергические антагонисты клоридин и гуанфацин.

3. Серотонинергическая модель. Препараты, изменяющие уровень серотонина, в основном входят в группу, известную как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и обычно используются у больных с коморбидными расстройствами и дефицитом внимания при гиперактивности.

4. ГАМКергическая модель. Известно, что ГАМК является тормозной аминокислотой. Она оказывает ингибирующее действие на постсинаптическую мембрану, играет важную роль в регуляции подкорковых цепей внимания.

В литературе имеются убедительные данные, свидетельствующие о достаточной обоснованности описанных выше подходов к пониманию и терапии ГРП. Но в литературе достаточно большое внимание уделяется и немедикаментозным методам помощи пациентам. Например, K. Weitkamp и соавт. [12] приводят доказательства эффективности психоаналитической терапии у детей с ГРП.

При фармакотерапии наиболее часто используемой группой препаратов являются нейролептики. Именно эти препараты позволяют в достаточно короткие сроки добиться выраженного изменения поведения со снижением гиперактивности, импульсивности и агрессивности. По данным E. Cascade соавт. [13], до 12% всех выписываемых детям рецептов на антипсихотики приходится на гиперкинетические расстройства.

Цель настоящей работы — сравнение эффективности тиоридазина и тиаприда при ГРП с агрессивностью, проявлениями деликвентного поведения и нарушениями внимания у детей.

Тиоридазин — нейролептик, пиперидиновое производное фенотиазина. Он угнетает дофаминергическую и адренергическую передачу, особенно в ретикулярной формации ствола головного мозга, и устраняет ее активирующее влияние на кору больших полушарий и лимбическую систему. Блокирует периферические м-холинорецепторы и снижает повышенную активность вегетативной нервной системы. При приеме внутрь быстро и достаточно полно всасывается из желудочно-кишечного тракта, C_max достигается через 1—4 ч. Легко проходит через гистогематические барьеры, в том числе через гематоэнцефалический, плацентарный барьеры, проникает в грудное молоко. Биотрансформируется в печени с участием изофермента CYP2D6 до активных метаболитов (мезоридазин и сульфоридазин), T½ — 6—40 ч. Выводится почками и с желчью. Применялся в виде монотерапии в дозе 30 мг в сутки (по 1 таблетке 3 раза в сутки).

Тиаприд — нейролептик, избирательно блокирующий DRD2 мезолимбической и мезокортикальной систем (на D1-рецепторы действует слабо). Его седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола мозга; противорвотное — блокадой D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое — блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса. При приеме внутрь быстро всасывается, прием пищи уменьшает абсорбцию. C_max при приеме внутрь достигается через 1 ч, после внутримышечной инъекции в дозе 200 мг — через 30 мин и составляет 2,5 мкг/мл. В крови практически не связывается с белками, слабо связывается с эритроцитами. Быстро (в течение менее 1 ч) распределяется по многим тканям и органам, проходит через гематоэнцефалический и гематоплацентарный барьеры. Умеренно подвергается биотрансформации: 70% дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. T½ составляет 2,9—3,6 ч. Выводится почками. Применялся в виде монотерапии в дозе 150 мг в сутки (по ½ таблетки 3 раза в сутки).

Указанные нейролептики применялись в режиме амбулаторного лечения детей.

Выборка состояла из 60 детей, 42 мальчиков и 18 девочек. Их средний возраст был 8,0±2,0 года.

У всех пациентов согласно критериям МКБ-10 было диагностировано ГРП.

Для количественной оценки выраженности симптомов агрессивности, деликвентности и нарушений внимания и влияния на них терапии была выбрана шкала Ахенбаха как достаточно точная и несложная для практического применения. По этой шкале перед началом терапии были определены показатели подшкал агрессивности, нарушений внимания и деликвентности.

Безопасность и переносимость лечения исследовали по наличию или отсутствию субъективно выраженного ощущения сонливости, вялости и слабости, оказывающего негативное влияние на самочувствие пациента, т. е. явлений нежелательной седации, а также содержанию пролактина в сыворотке крови пациента (показатель негативного влияния препарата на эндокринную систему пациента).

Пациенты были распределены на две равные группы по 30 больных в каждой. Пациентам 1-й группы назначался тиоридазин в суточной дозе 30 мг, разделенной на 3 приема по 10 мг. Во 2-ю группу вошли пациенты, которым был назначен тиаприд (тиапридал, производство «САНОФИ-АВЕНТИС», Франция) в суточной дозе 150 мг, распределенной на 3 приема по 50 мг. Продолжительность лечения составила 1 мес.

Средние показатели значений агрессивности, делинквентности и нарушений внимания по шкале Ахенбаха до начала лечения в 1-й группе (лечившихся тиоридазином) были следующие: 40,2; 12 и 32,9 балла соответственно, а во 2-й группе — 40,3, 12,67 и 34,73 балла.

Таким образом, выделенные группы пациентов оказались сходными относительно выраженности исследуемых симптомов.

Показатели содержания пролактина в сыворотке крови до начала исследования находились в пределах возрастной нормы: 10,92 и 10,96 нг/мл в 1-й и 2-й группах соответственно.

Повторное обследование пациентов было проведено на 31-й день. Отмечалась достаточно высокая эффективность проводимой терапии. Большинство родителей пациентов положительно оценили эффективность лечения. При повторном обследовании больных по шкале Ахенбаха было выявлено значительное снижение выраженности симптомов агрессии и делинквентности при незначительном снижении выраженности нарушений внимания в обеих группах. Это видно из следующих показателей: в 1-й группе показатель агрессии составил 27,73 балла, делинквентности — 9,67, нарушений внимания — 28,03; во 2-й группе эти показатели были соответственно 26,8, 8,37 и 28,03 балла.

Таким образом, после 30 дней терапии тиоридазином выраженность симптомов агрессии снизилась на 31,02%, делинквентности — на 19,42%, а нарушений внимания — на 14,08%. В группе пациентов, принимавших тиаприд, снижение составило по шкале агрессии — 35,11%, нарушений внимания — 19,29% и делинквентности — 19,42%. Оценка достоверности различий с использованием критерия Стьюдента продемонстрировала достоверность снижения показателей агрессивности и делинквентности в обеих группах, недостоверность различия показателей нарушения внимания до и после терапии в обеих группах. Различия двух групп по исследованным показателям оказались недостоверными (р=0,05). В процессе терапии жалобы на выраженную дневную сонливость предъявляли 16 пациентов, принимавших тиоридазин, что составило 53,3% от всей группы, и 4 пациента из принимавших тиаприд (13,3%). Средний уровень пролактина сыворотки крови в группе пациентов, принимавших тиаприд, увеличился на 7,9% и составил 11,9 нг/мл, в группе терапии тиоридазином зафиксировано увеличение среднего значения пролактина сыворотки до 23,27 нг/мл (рост на 113,01%).

Полученные результаты позволяют сделать вывод о высокой эффективности тиоридазина и тиаприда при лечении пациентов с ГРП. Терапия обоими препаратами привела к достоверному снижению уровня агрессивности и делинквентности и незначительному влиянию на нарушение внимания. При близких значениях эффективности тиаприд (тиапридал) показал лучший профиль переносимости по сравнению с тиоридазином. При приеме тиаприда достоверно реже отмечалась гиперседация, значительно реже повышался уровень сывороточного пролактина, что позволяет рекомендовать тиаприд в качестве препарата выбора для лечения ГРП у пациентов с высоким уровнем агрессии и делинквентным поведением.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: pridenis@yandex.ru