Применение нейролептиков в терапии гиперкинетического расстройства поведения у детей

Авторы:
  • Д. Н. Припутневич
    ГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко», Воронеж, Россия
  • В. А. Куташов
    ГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко», Воронеж, Россия
  • Д. А. Черных
    ГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко», Воронеж, Россия
  • Е. В. Сыромятникова
    ГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко», Воронеж, Россия
  • Д. О. Купцова
    ГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко», Воронеж, Россия
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(2): 31-34
Просмотрено: 891 Скачано: 253

Согласно современным представлениям, гиперкинетическое расстройство поведения (ГРП) характеризуется ранним началом, сочетанием чрезмерно активного, слабомодулируемого поведения с выраженной невнимательностью и отсутствием целенаправленности при выполнении задач [1]. Его отличают постоянство во всех ситуациях и во времени. Нередко поведение гиперактивных детей проявляется высокой агрессивностью и нарушением общепринятых норм, несоответствием получаемым советам и рекомендациям. Клинически рассматриваемые расстройства могут характеризоваться невнимательностью, импульсивностью с агрессивностью и протестностью, чрезмерной драчливостью, хулиганством, жестокостью, прогулами школы, уходами из дома, откровенным непослушанием, которое приводит к выраженной школьной и семейной дезадаптации.

Ранние исследования этих нарушений у детей дали основание отнести их в 1947 г. к понятию «минимальная мозговая дисфункция» (ММД), но в 1987 г. при очередном пересмотре американского «Диагностического и статистического руководства по психическим заболеваниям» (DSM) было введено название «синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ)» и уточнены его критерии. В МКБ-10 рассматриваемые нарушения описываются в рубрике F90 «Гиперкинетические расстройства».

Проблема гиперактивности в настоящее время приобретает особую актуальность, так как число гиперактивных детей с каждым годом увеличивается. По данным разных авторов, у 2—20% учащихся отмечаются гиперактивные расстройства, характеризующиеся чрезмерной подвижностью, расторможенностью (цит. по [1]). С возрастом лишь около 30% гиперактивных людей избавляются от этого расстройства, а большинство из них испытывают значительные затруднения и в зрелой жизни. Установлена достоверная связь между наличием ГРП и преступного поведения. Так, португальскими исследователями [2] ГРП были выявлены у 16,8% мужчин-правонарушителей. По данным других исследований, около 20% гиперактивных лиц ведут антисоциальный образ жизни, включая нарушения закона и пристрастие к алкоголю и наркотикам (цит. по [1]). M. Ruiz-Goikoetxea и соавт. [3] доказали связь между наличием гиперкинетических расстройств и повышенным травматизмом у детей. M. Carballal и соавт. [4] выделили гиперкинетические расстройства в качестве часто встречаемой (5,36%) причины обращения родителей к детскому психиатру. Высокая частота в популяции данных расстройств, значительное их влияние на качество жизни пациентов и их семей в сочетании с опосредованным влиянием на социально значимые процессы в обществе (такие, как преступность, качество образования и др.) делают своевременную диагностику и качественную терапию гиперкинетических расстройств одной из первоочередных задач детской психиатрии.

При диагностике гиперкинетического расстройства должны наблюдаться три основных симптомокомплекса: нарушение внимания (ребенок не в состоянии выполнить школьное или иное задание без ошибок, вызванных невнимательностью к деталям; не доводит до конца выполняемую работу или игру; часто не слушает, что ему говорят; не может следовать указаниям, необходимым для правильного выполнения школьных заданий; часто теряет свои вещи; легко отвлекается внешними стимулами); гиперактивность (дети часто размахивают руками и ногами или вертятся на сиденьях; покидают свое место в школьном классе; бегают вокруг или карабкаются куда-либо в неадекватных для этого ситуациях; неспособны к тихому времяпрепровождению); импульсивность (дети часто начинают отвечать, не дослушав вопроса; часто не могут дождаться своей очереди в играх или иных групповых ситуациях; часто перебивают или вмешиваются в разговор или игру; излишне многословны). Перечисленные симптомы должны проявиться в возрасте до 7 лет и длиться не менее 6 мес. Наличие симптомов вызывает отчетливые нарушения социального, учебного или семейного функционирования. Важно знать, что объективная информация о гиперкинетическом поведении должна быть получена из более чем одной сферы жизни ребенка.

ГРП — это сложное расстройство с высоким уровнем наследуемости [5]. В его возникновении играет роль сочетание генетических, биохимических, нейрофизиологических и социально-психологических факторов. Известен ряд генетических факторов риска. Среди них изменения в генах подтипов потенциалзависимых K-каналов, генах дофаминовых рецепторов 4 (DRD4) и 2 (DRD2) [6, 7]. Гиперактивные дети часто рождаются у матерей, страдающих аллергическими заболеваниями, например сенной лихорадкой, астмой, экземой или мигренью. Установлено, что у курящих во время беременности матерей в 3 раза чаще рождаются дети с ГРП, чем у некурящих [9]. Проблемы, связанные с беременностью, осложненные роды также могут привести к гиперактивности у ребенка. По сравнению с детьми, рожденными в срок, у детей, родившихся с гестационным возрастом 34—36 нед, на 70% повышен риск развития гиперкинетических расстройств. У детей с гестационным возрастом до 34 завершенных недель был почти втрое повышенный риск. Среди детей, рожденных с массой тела 1500—2499 г, риск развития ГРП составляет 90%, а дети с массой тела при рождении 2500—2999 г имеют на 50% повышенный риск по сравнению с детьми, имеющими при рождении массу тела выше 2999 г [9]. Исследования показали, что многие гиперактивные дети страдают от нехватки основных жирных кислот в организме. Некоторые исследователи высказывают предположение, что экологическое неблагополучие, которое сейчас переживают все страны, вносит определенный вклад в ГРП у детей. Загрязнение окружающей среды солями тяжелых металлов, таких как молибден, кадмий, свинец, ведет к расстройству ЦНС. Увеличение содержания свинца — сильнейшего нейротоксина — в окружающей среде может быть причиной появления поведенческих нарушений у детей [1, 8]. По данным исследований, у многих гиперактивных детей в организме происходит нехватка цинка, магния и витамина В12 [1]. Большая роль отводится дисгармоничным отношениям в системе «мать—ребенок» [1]. Вышеописанные причины приводят к множеству морфологических и нейробиологических особенностей, выявляемых у пациентов с гиперкинетическими расстройствами. Описаны особенности морфологии мозжечка, развития гиппокампа и пластичности синаптической структуры [10]. Дети и подростки с СДВГ имеют более низкую активацию префронтальной коры, чем здоровые [10].

M. Etchepareborda [11] описывает четыре биохимических модели развития ГРП и соответственно четыре подхода к медикаментозной терапии данных расстройств.

1. Дофаминергическая модель. Недостаточность работы дофаминергической системы приводит к нарушениям внимания, недостаточности саморегуляции и поведенческого торможения, снижению контроля двигательной активности и появлению избыточных, неконтролируемых движений. На эффективность работы дофаминергической системы могут влиять нарушения внутриутробного развития вследствие гипоксии, инфекции, родовая травма или наследственная недостаточность обмена дофамина. Бутирофеноны (галоперидол, пипамперон) и фенотиазины (хлоропромазин, тиоридазин) являются классическими препаратами, используемыми для блокирования дофаминергических рецепторов и изменения уровня их влияния на внимание. Другим подходящим примером этой модели является тиаприд.

2. Норадренергическая модель. Норадреналин играет роль в фазовом контроле и избирательности внимания, так что изменение его активности также приводит к изменениям в функционировании внимания. Примером использования норадреналиновой теории в терапии ГРП является атомекситин — селективный ингибитор поглощения норадреналина. Его применение у больных с СДВГ продемонстрировало значительные улучшения при нейропсихологических исследованиях. Другой пример той же модели — альфа-адренергические антагонисты клоридин и гуанфацин.

3. Серотонинергическая модель. Препараты, изменяющие уровень серотонина, в основном входят в группу, известную как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и обычно используются у больных с коморбидными расстройствами и дефицитом внимания при гиперактивности.

4. ГАМКергическая модель. Известно, что ГАМК является тормозной аминокислотой. Она оказывает ингибирующее действие на постсинаптическую мембрану, играет важную роль в регуляции подкорковых цепей внимания.

В литературе имеются убедительные данные, свидетельствующие о достаточной обоснованности описанных выше подходов к пониманию и терапии ГРП. Но в литературе достаточно большое внимание уделяется и немедикаментозным методам помощи пациентам. Например, K. Weitkamp и соавт. [12] приводят доказательства эффективности психоаналитической терапии у детей с ГРП.

При фармакотерапии наиболее часто используемой группой препаратов являются нейролептики. Именно эти препараты позволяют в достаточно короткие сроки добиться выраженного изменения поведения со снижением гиперактивности, импульсивности и агрессивности. По данным E. Cascade соавт. [13], до 12% всех выписываемых детям рецептов на антипсихотики приходится на гиперкинетические расстройства.

Цель настоящей работы — сравнение эффективности тиоридазина и тиаприда при ГРП с агрессивностью, проявлениями деликвентного поведения и нарушениями внимания у детей.

Тиоридазин — нейролептик, пиперидиновое производное фенотиазина. Он угнетает дофаминергическую и адренергическую передачу, особенно в ретикулярной формации ствола головного мозга, и устраняет ее активирующее влияние на кору больших полушарий и лимбическую систему. Блокирует периферические м-холинорецепторы и снижает повышенную активность вегетативной нервной системы. При приеме внутрь быстро и достаточно полно всасывается из желудочно-кишечного тракта, Cmax достигается через 1—4 ч. Легко проходит через гистогематические барьеры, в том числе через гематоэнцефалический, плацентарный барьеры, проникает в грудное молоко. Биотрансформируется в печени с участием изофермента CYP2D6 до активных метаболитов (мезоридазин и сульфоридазин), T½ — 6—40 ч. Выводится почками и с желчью. Применялся в виде монотерапии в дозе 30 мг в сутки (по 1 таблетке 3 раза в сутки).

Тиаприд — нейролептик, избирательно блокирующий DRD2 мезолимбической и мезокортикальной систем (на D1-рецепторы действует слабо). Его седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола мозга; противорвотное — блокадой D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое — блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса. При приеме внутрь быстро всасывается, прием пищи уменьшает абсорбцию. Cmax при приеме внутрь достигается через 1 ч, после внутримышечной инъекции в дозе 200 мг — через 30 мин и составляет 2,5 мкг/мл. В крови практически не связывается с белками, слабо связывается с эритроцитами. Быстро (в течение менее 1 ч) распределяется по многим тканям и органам, проходит через гематоэнцефалический и гематоплацентарный барьеры. Умеренно подвергается биотрансформации: 70% дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. T½ составляет 2,9—3,6 ч. Выводится почками. Применялся в виде монотерапии в дозе 150 мг в сутки (по ½ таблетки 3 раза в сутки).

Материал и методы

Указанные нейролептики применялись в режиме амбулаторного лечения детей.

Выборка состояла из 60 детей, 42 мальчиков и 18 девочек. Их средний возраст был 8,0±2,0 года.

У всех пациентов согласно критериям МКБ-10 было диагностировано ГРП.

Для количественной оценки выраженности симптомов агрессивности, деликвентности и нарушений внимания и влияния на них терапии была выбрана шкала Ахенбаха как достаточно точная и несложная для практического применения. По этой шкале перед началом терапии были определены показатели подшкал агрессивности, нарушений внимания и деликвентности.

Безопасность и переносимость лечения исследовали по наличию или отсутствию субъективно выраженного ощущения сонливости, вялости и слабости, оказывающего негативное влияние на самочувствие пациента, т. е. явлений нежелательной седации, а также содержанию пролактина в сыворотке крови пациента (показатель негативного влияния препарата на эндокринную систему пациента).

Пациенты были распределены на две равные группы по 30 больных в каждой. Пациентам 1-й группы назначался тиоридазин в суточной дозе 30 мг, разделенной на 3 приема по 10 мг. Во 2-ю группу вошли пациенты, которым был назначен тиаприд (тиапридал, производство «САНОФИ-АВЕНТИС», Франция) в суточной дозе 150 мг, распределенной на 3 приема по 50 мг. Продолжительность лечения составила 1 мес.

Средние показатели значений агрессивности, делинквентности и нарушений внимания по шкале Ахенбаха до начала лечения в 1-й группе (лечившихся тиоридазином) были следующие: 40,2; 12 и 32,9 балла соответственно, а во 2-й группе — 40,3, 12,67 и 34,73 балла.

Таким образом, выделенные группы пациентов оказались сходными относительно выраженности исследуемых симптомов.

Показатели содержания пролактина в сыворотке крови до начала исследования находились в пределах возрастной нормы: 10,92 и 10,96 нг/мл в 1-й и 2-й группах соответственно.

Повторное обследование пациентов было проведено на 31-й день. Отмечалась достаточно высокая эффективность проводимой терапии. Большинство родителей пациентов положительно оценили эффективность лечения. При повторном обследовании больных по шкале Ахенбаха было выявлено значительное снижение выраженности симптомов агрессии и делинквентности при незначительном снижении выраженности нарушений внимания в обеих группах. Это видно из следующих показателей: в 1-й группе показатель агрессии составил 27,73 балла, делинквентности — 9,67, нарушений внимания — 28,03; во 2-й группе эти показатели были соответственно 26,8, 8,37 и 28,03 балла.

Таким образом, после 30 дней терапии тиоридазином выраженность симптомов агрессии снизилась на 31,02%, делинквентности — на 19,42%, а нарушений внимания — на 14,08%. В группе пациентов, принимавших тиаприд, снижение составило по шкале агрессии — 35,11%, нарушений внимания — 19,29% и делинквентности — 19,42%. Оценка достоверности различий с использованием критерия Стьюдента продемонстрировала достоверность снижения показателей агрессивности и делинквентности в обеих группах, недостоверность различия показателей нарушения внимания до и после терапии в обеих группах. Различия двух групп по исследованным показателям оказались недостоверными (р=0,05). В процессе терапии жалобы на выраженную дневную сонливость предъявляли 16 пациентов, принимавших тиоридазин, что составило 53,3% от всей группы, и 4 пациента из принимавших тиаприд (13,3%). Средний уровень пролактина сыворотки крови в группе пациентов, принимавших тиаприд, увеличился на 7,9% и составил 11,9 нг/мл, в группе терапии тиоридазином зафиксировано увеличение среднего значения пролактина сыворотки до 23,27 нг/мл (рост на 113,01%).

Полученные результаты позволяют сделать вывод о высокой эффективности тиоридазина и тиаприда при лечении пациентов с ГРП. Терапия обоими препаратами привела к достоверному снижению уровня агрессивности и делинквентности и незначительному влиянию на нарушение внимания. При близких значениях эффективности тиаприд (тиапридал) показал лучший профиль переносимости по сравнению с тиоридазином. При приеме тиаприда достоверно реже отмечалась гиперседация, значительно реже повышался уровень сывороточного пролактина, что позволяет рекомендовать тиаприд в качестве препарата выбора для лечения ГРП у пациентов с высоким уровнем агрессии и делинквентным поведением.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: pridenis@yandex.ru

Список литературы:

  1. Куташов В.А., Сахаров И.Е., Будневский А.В. Неврология и психиатрия детского возраста. Воронеж: ВГМА; 2015.
  2. Machado A, Rafaela D, Silva T, Veigas T, Cerejeira J. ADHD Among Offenders: Prevalence and Relationship With Psychopathic Traits. J Atten Disord. 2017. https://doi.org/10.1177/1087054717744880
  3. Ruiz-Goikoetxea M, Cortese S, Aznarez-Sanado M, Magallon S, Luis E, Zallo N, Castro-Manglano P, Soutullo C, Arrondo G. Risk of unintentional injuries in children and adolescents with ADHD and the impact of ADHD medications: protocol for a systematic review and meta-analysis. BMJ. 2017;25:7(9). https://doi.org/10.1136/bmjopen-2017-018027
  4. Carballal M, et al. Prevalence of neurodevelopmental, behavioural and learning disorders in Pediatric Prinary Care. An Pediatr (Barc) 2017;20:1695.
  5. Xiang B, Yu M, Liang X, Lei W, Huang C, Chen J, He W, Zhang T, Li T, Liu K. Exploration of common biological pathways for attention deficit hyperactivity disorder and low birth weight. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2017;34(6):844-848. (In Chinese). https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2017.06.013
  6. Yuan F, Gu X, Huang X, Hou Y, Zhong Y, Lin J, Wu J. Attention-deficit/hyperactivity disorder associated with KChIP1 rs1541665 in Kv channels accessory proteins. PLOS ONE. 2017;12(11). https://doi.org/10.1371/journal.pone.0188678
  7. Kim J, Kim J, Lee J, Yun H, Sohn C, Shin M, Kim B, Chae J, Roh J, Kim B. Interaction between DRD2 and lead exposure on the cortical thickness of the frontal lobe in youth with attention-deficit/hyperactivity disorder. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2017. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2017.11.018
  8. Linnet K. Smoking During Pregnancy and the Risk for Hyperkinetic Disorder in Offspring. Pediatrics. 2005;116(2):462-467. https://doi.org/10.1542/peds.2004-2054
  9. Linnet K. Gestational age, birth weight, and the risk of hyperkinetic disorder. Archives of Disease in Childhood. 2006;91(8):655-660. https://doi.org/10.1136/adc.2005.088872
  10. Mauri M, Nobile M, Bellina M, Crippa A, Brambilla P. Light up ADHD: I. Cortical hemodynamic responses measured by functional Near Infrared Spectroscopy (fNIRS). Journal of Affective Disorders. 2017;11. https://doi.org/10.1016/j.jad.2017.11.087
  11. Etchepareborda MC. Models of drug treatment in the attention deficit disorder with hyperactivity. Rev Neurol. 2002;34(suppl 1):98-106. (In Spanish).
  12. Weitkamp K, Daniels J, Hofmann H, Timmermann H, Romer G, Wiegand-Grefe S. Psychoanalytic psychotherapy for children and adolescents with severe depressive psychopathology: Preliminary results of an effectiveness trial. Psychotherapy. 2014;51(1):138-147. https://doi.org/10.1037/a0034178
  13. Cascade E, Kalali A, Findling R. Use of antipsychotics in children. Psychiatry (Edgmont). 2009;6(6):21-23.