Наследственные моторно-сенсорные нейропатии (НМСН) и поясно-конечностные мышечные дистрофии (ПКМД) — большие группы клинико-генетических форм, в числе которых есть относительно частые. Среди НМСН повсеместно наиболее распространена аутосомно-доминантная НМСН1А, связанная с мутациями (в основном дупликациями) гена PMP22. Самой частой ПКМД в большинстве стран, включая Россию, является аутосомно-рецессивная ПКМД2А, вызываемая мутациями гена CAPN3.

Отметим, что «1» и «2» в обозначениях НМСН и ПКМД имеют разный смысл. Для НМСН — это демиелинизирующий и аксональный типы нейропатии соответственно, для ПКМД — аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный типы наследования; латинские буквы в индексах обозначают формы, связанные с определенными генами.

При некотором поверхностном сходстве (частично «перекрывающийся» возраст начала, мышечная слабость, трудности ходьбы, амиотрофия, арефлексия) НМСН1А и ПКМД2А, помимо типа наследования, имеют принципиальные клинические различия: поражение дистальных/проксимальных мышц, наличие/отсутствие расстройств чувствительности, характер изменений при электронейромиографии (ЭНМГ), нормальная/повышенная активность креатинфосфокиназы (КФК), темп прогрессирования.

Наличие у одного больного двух моногенных болезней наблюдается редко, описания НМСН1А в сочетании с ПКМД2А нами не найдены. Приводим наблюдение такого сочетания.

Больная М., 29 лет, обратилась в консультативное отделение МГНЦ с жалобами на трудности ходьбы. Направлена с предварительным диагнозом НМСН, но в медицинских документах есть предположения о мышечной дистрофии. Происходит из русской неинбредной семьи; мать и сестра здоровы, детей нет. Отец 60 лет, после инсульта почти не ходит, но, со слов больной, задолго до инсульта у него были негрубые изменения походки, находили признаки полинейропатии при ЭНМГ, активность КФК не определяли. Больная в детстве была двигательно активной, в подростковом возрасте отставала в занятиях физкультурой, но в быту двигательных ограничений не было. В 21 год при биохимическом анализе крови случайно обнаружили высокий уровень трансаминаз, диагностировали гепатит неясной этиологии. В 26 лет впервые исследовали активность КФК, оказавшуюся очень высокой: 7600 ед/л (норма до 190 ед/л); в динамике показатель был несколько ниже, но на порядок выше нормы. Тогда же стали заметны трудности ходьбы. В 27 лет при ЭНМГ выявлена выраженная полинейропатия, преимущественно демиелинизирующая: скорость распространения возбуждения по n. medianus 17,4 м/с (норма >50 м/с), предположена НМСН; указаний на мышечное поражение в заключении нет. Двигательные ограничения нарастают: часто падает, по лестнице ходит с опорой (особенно труден подъем), не может бегать, но утомляемости при ходьбе не ощущает, может пройти большие расстояния; жалоб, отражающих вовлеченность рук, нет; работает.

Осмотр: черепные нервы в норме, амиотрофий и псевдогипертрофий нет, форма стоп обычная; при оценке мышечной силы парезы не выявляются; арефлексия рук и ног; чувствительность сохранна; умеренные изменения походки смешанного паретически-миопатического характера (миопатический компонент преобладает), миопатические приемы (встает с пола, опираясь руками), с трудом стоит на носках и пятках.

В картине болезни сочетались признаки демиелинизирующей полинейропатии и проксимальной миопатии. Мы предположили наличие двух болезней — НМСН и ПКМД — и начали ДНК-диагностику частых форм обеих гетерогенных групп. Одновременно по нашей рекомендации обследован отец: уровень КФК в норме; изменения ЭНМГ те же, что у дочери: невральный уровень поражения, скорость распространения возбуждения по n. medianus 17,1 м/с; это не противоречило сочетанию у больной семейной доминантной НМСН демиелинизирующего характера и несемейной, вероятно, рецессивной ПКМД.

При ДНК-диагностике НМСН1А методом полимеразной цепной реакции — полиморфизма длин амплифицированных фрагментов (ПДАФ) в гене PMP22 обнаружена дупликация. ДНК-диагностику мышечной дистрофии начали с поиска частых мутаций 4 основных генов аутосомно-рецессивной ПКМД методами мультиплексной лигазазависимой амплификации MLPA и ПДАФ. В гене CAPN3, ответственном за ПКМД2А, найдена частая мутация с.550delA (p.Thr184Argfs*36) в гетерозиготном состоянии. Для поиска аллельной мутации проведено прямое автоматическое секвенирование «горячих» экзонов (т.е. тех, в которых сконцентрированы мутации) гена CAPN3: кроме уже найденной, обнаружена ранее не описанная миссенс-мутация с.575C>G (p.Thr192Ser) в компаунд-гетерозиготном состоянии с первой, обе локализованы в 4-м экзоне.

Таким образом, диагностированы НМСН1А, аутосомно-доминантная семейная болезнь, и ПКМД2А, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу. Лечение обеих болезней симптоматическое. Клинический прогноз НМСН1А более благоприятен, чем ПКМД2А. Что касается интересовавшего женщину генетического прогноза для потомства, риск НМСН1А — 50%, при желании семьи возможна дородовая (на сроке беременности 10—11 нед) или доимплантационная (с использованием экстракорпорального оплодотворения) ДНК-диагностика, риск ПКМД2А низкий.

Неврологи, особенно нейрогенетики, обычно стремятся свести симптоматику больного, даже атипичную, к общему диагнозу, тем более что многие наследственные нервные болезни действительно имеют необычные комбинации признаков и могут протекать нестандартно. Мы рассматривали возможность редкой патологии, включающей миопатию и полинейропатию, в семье М. Такое сочетание наблюдается при ряде митохондриальных болезней, причем возможны внутрисемейные различия [1]. В данном случае болезнь отца исключала митохондриальное (материнское) наследование. Митохондриальной болезни с ядерным доминантным наследованием противоречили отсутствие других симптомов (в частности, птоза/офтальмопареза), демиелинизирующий (а не аксональный) характер нейропатии и атипично высокая активность КФК у больной. Сочетание миопатии и нейропатии описано в единичных семьях с мутациями гена LMNA [2] и другими редкими доминантными заболеваниями [3], но в целом клиническая картина в семье М. им не соответствовала и указывала на сочетание «обычных» наследственных нервно-мышечных болезней.

Обе формы, диагностированные у М., являются относительно частыми, что подтверждают выполнявшиеся на протяжении многих лет в МГНЦ клинико-молекулярные и генетико-эпидемиологические исследования. НМСН повсеместно преобладает в структуре нервно-мышечных болезней и по распространенности занимает одно из первых мест среди наследственных нервных болезней в целом. Чрезвычайно гетерогенная группа НМСН в настоящее время насчитывает более 60 форм с известными генами; доминантных форм значительно больше, чем рецессивных, и они гораздо более часты. Самой частой является НМСН1А: около 70% в структуре демиелинизирующих НМСН. Большинство случаев, как и наш, обусловлены дупликацией в гене PMP22, точечные мутации встречаются существенно реже [4, 5]. ПКМД (в прошлом мышечная дистрофия Эрба, мышечная дистрофия Эрба—Рота) тоже отличаются выраженной генетической гетерогенностью, рецессивные формы преобладают и по количеству, и особенно по частоте. Наиболее распространена ПКМД2A, связанная с мутациями кальпаина CAPN3. Мутация CAPN3 с.550delA (p.Thr184Argfs*36) — одна из найденных у М. — является самой частой в русской и других славянских популяциях [6]. Ген включает 24 экзона, но 85% мутаций содержатся в 9 «горячих» экзонах. Наличие частых мутаций и «горячих» экзонов позволяет проводить ДНК-диагностику поэтапно, как в нашем случае.

Независимое сочетание двух нервно-мышечных болезней, как у М., — редкое, но не уникальное явление. В англоязычной литературе наличие двух болезней (не только наследственных) часто называют «double trouble», в переводе — «двойная болезнь», «двойная проблема», «двойная беда».

Мы обобщили такие молекулярно верифицированные наблюдения, которых оказалось больше, чем предполагали. Они связаны с разными болезнями и разными ситуациями в семьях, многие касаются НМСН1А, но случаи с рецессивными ПКМД не встретились.

У 53-летнего мужчины сочетались НМСН1А семейного характера (дупликация в гене PMP22) и несемейная лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия (делеция в локусе D4Z4) [7]. У юноши с комбинированной картиной нейропатии и миотонии при анализе ДНК диагностированы НМСН1А (дупликация в гене PMP22, унаследованная от отца) и миотония Томсена (гетерозиготная мутация в гене CLNC1 материнского происхождения); родители были здоровы, субклинические признаки их болезней выявлены только при ЭНМГ [8]. Описано сочетание семейной НМСН1А (дупликация PMP22) и несемейной мышечной дистрофии Дюшенна у 24-летнего чеха (точечная мутация в гене DMD) [9] и 10-летнего китайца (делеция в гене DMD de novo) [10]. У 36-летнего итальянца без семейной отягощенности НМСН1А сочеталась с бульбоспинальной амиотрофией Кеннеди [11]. В турецкой семье у матери имелись НМСН1А и миотоническая дистрофия 1-го типа, у сына — только миотоническая дистрофия [12]. У 8-летней девочки из польской семьи сочетались НМСН1А, имевшаяся также у отца и брата, и спинальная амиотрофия III типа (Кугельберга—Веландер); обе болезни протекали нетяжело [13]. Мальчик 11 мес из испанской семьи страдал спинальной амиотрофией II типа, но ЭНМГ неожиданно выявила также демиелинизирующую полинейропатию; при уточнении генеалогических данных выяснилось, что у брата отца ранее диагностировали НМСН1А; анализ ДНК обнаружил дупликацию PMP22 у ребенка и 37-летнего отца, единственным симптомом у которого был высокий свод стоп [14].

У 12-летнего больного комбинировались лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия (мутация унаследована от отца с бессимптомным течением) и мышечная дистрофия Дюшенна (точечная мутация DMD, мать — носительница) [15]. В другом случае лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия у больного была вызвана мутацией, возникшей de novo, а от отца унаследована миотоническая дистрофия 1-го типа [16]. В наблюдении G. Ricci и соавт. [17] лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия сочеталась с редкой «болезнью пульсирующих мышц» (англ.: rippling muscle disease) — вариантом доминантной ПКМД, связанной с геном CAV3.

J. Hodapp и соавт. [18] описали 3 семьи. В одной из них братья 15 и 11 лет страдали одновременно НМСН1А, унаследованной от отца, и унаследованной от матери Х-сцепленной доминантной НМСН1Х с субклиническими признаками болезни. В другой семье у женщины 32 лет сочетались НМСН1А, которой болела мать, и миотоническая дистрофия 1-го типа, вероятно, унаследованная от отца (недоступного для обследования). В третьем случае у мужчины 39 лет без семейной отягощенности, с детства имевшего картину НМСН, присоединились пирамидные симптомы; при анализе ДНК найдены делеция в гене PMP22 и мутация в гене ABCD1, вызывающая адреномиелонейропатию (диагноз подтвержден также биохимически); родители не обследованы. Во всех трех семьях отмечено утяжеление клинической картины по сравнению с типичным течением каждой болезни в отдельности. Так, во втором наблюдении женщина уже с 26 лет пользовалась костылем, с 28 лет не ходила. Найденная в третьем случае делеция PMP22 характерна для нейропатии с подверженностью параличам от сдавления, т. е. с преходящими парезами, но у больного парез с детства был стойким [18]. То же имелось в итальянской семье, в которой независимо сегрегировали доминантная ПКМД1B, связанная с мутацией гена LMNA, и нейропатия с подверженностью параличам от сдавления, вызванная точечной мутацией гена PMP22: картина нейропатии у больных с обеими мутациями была тяжелее типичной и наблюдавшейся у носителей только мутации PMP22 [19].

Взаимное утяжеление болезней, а не простое суммирование их симптомов, отмечено во многих описаниях. Больной с семейной НМСН1Х и мышечной дистрофией Беккера имел тяжелую клиническую картину с выраженной проксимальной и дистальной амиотрофией, быстрым прогрессированием [20]. У больного 24 лет с НМСН1Х и миотонической дистрофией 1-го типа, которыми болели мать и отец соответственно, обе болезни протекали тяжелее, чем у родителей [21]. У мальчика с унаследованной от отца НМСН1А и лице-лопаточно-плечевой мышечной дистрофией, которой страдала мать, наблюдалось тяжелое течение с выраженной генерализованной слабостью и ранним летальным исходом, при том что обе болезни в отдельности не столь тяжелы и не влияют на продолжительность жизни [22]. В двух последних наблюдениях [21, 22] вероятны ассортативные браки родителей с нервно-мышечной патологией. В семье, где отец и дочь страдали НМСН1D (мутация в гене EGR2), у дочери обнаружили также мутацию de novo в гене GJB1, вызывающем НМСН1Х; симптоматика, изменения в биоптате нерва и при ЭНМГ у нее были более выражены, хотя НМСН1Х у женщин, как правило, течет нетяжело, часто субклинически [23]. У представленной нами больной клиническая картина в настоящее время не тяжелее типичной для НМСН1А и ПКМД2А; напротив, жалобы появились относительно поздно, в середине 3-го десятилетия, но обращает на себя внимание довольно быстрое прогрессирование: через 3 года после начала — ходьба по лестнице с опорой, частые падения.

Комбинированный фенотип может быть и нетяжелым [12, 13]. У отца и дочери в бразильской семье НМСН1А была вызвана двумя находящимися на одной хромосоме мутациями PMP22: дупликацией и миссенс-мутацией p. Ser72Leu, но клиническая картина у обоих была очень мягкой; авторы предполагают, что сочетания патогенных мутаций разных генов или разных мутаций одного гена могут не только усугублять, но и частично компенсировать действие друг друга [24].

Описаны комбинации нервно-мышечных и других моногенных болезней. У 3 неродственных больных диагностировали мышечную дистрофию Дюшенна (делеции в гене DMD), а еще раньше — наследственные болезни скелета: у 2-несовершенный остеогенез (мутации в гене COL1A1), у 3-го — псевдоахондроплазию (мутация в гене COMP) [25]. В большой итальянской семье сочетались лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия (крупная делеция в локусе D4Z4) и доминантная спастическая параплегия 4-го типа (мутация в гене SPAST): у 7 членов семьи была только лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия (у некоторых субклиническая), у 6 — только параплегия, у 4 — обе болезни; больные с сочетанной патологией имели более тяжелую картину, женщина-пробанд 56 лет не ходила, прежняя спастичность была «вытеснена» выраженной мышечной слабостью [26]. В другой итальянской семье ладонно-подошвенную кератодермию считали атипичным факультативным симптомом доминантной НМСН, но методами секвенирования нового поколения (англ.: next generation sequencing — NGS; синоним — англ.: massive parallel sequencing — MPS) были найдены мутации в двух генах и доказано сочетание двух самостоятельных болезней [27]. Больной с унаследованной от отца НМСН, вызванной делецией в гене PMP22, с 12 лет страдал тяжелой ортостатической гипотонией, что заставило искать генетическую причину вегетативных расстройств: при NGS найдены две ранее не описанные мутации в гене дофамин-β-гидроксилазы DBH, дополнительными исследованиями доказано их диагностическое значение [28].

Таким образом, описания «double trouble», в частности связанные с нервно-мышечными болезнями, достаточно многочисленны. Такие верифицированные случаи были в нашей практике, например НМСН1А у девочки сочеталась с синдромом Ретта, у юноши — с рецессивной несиндромальной нейросенсорной глухотой, связанной с геном GJB2. У девочек — монозиготных близнецов 6 лет и их 32-летнего отца диагностировали две редкие доминантные болезни: НМСН1 В (мутация в гене MPZ) и множественные экзостозы, 2-й тип (мутация в гене EXT2), умерший дед, по описанию, также страдал обеими болезнями [29]. В нашем недавнем наблюдении у девочки 13 лет при NGS (панель «наследственные эпилепсии») были найдены две очень редкие болезни ЦНС со сходными фенотипами: доминантная ранняя эпилептическая энцефалопатия 42-го типа, вызванная ранее описанной мутацией в гене CACNA1, и рецессивная недостаточность комплекса I дыхательной цепи митохондрий, обусловленная компаунд-гетерозиготностью по ранее описанным мутациям в гене NDUFB3 [30]. Двойная находка, подтвержденная секвенированием по Сэнгеру в семье и согласующаяся с клинической картиной, была неожиданной — в отличие от целенаправленного поиска двух болезней в семье М. Вероятно, не все случаи сочетанной патологии выявляются, и за некоторыми «атипичными вариантами» диагностированной болезни в действительности стоят две болезни, одна из которых осталась нераспознанной. Иногда появление новых симптомов может изменить прежний, казалось бы, верифицированный диагноз [31].

Приведенные наблюдения показывают, что даже при установленном диагнозе, но явно атипичных симптомах или течении надо продолжать диагностическое обследование.

С развитием NGS сочетанная наследственная патология должна обнаруживаться чаще, ее выявление важно для клинического прогноза, медико-генетического консультирования и с точки зрения разрабатываемой специфичной терапии ряда болезней. Если бы у описанной нами больной ДНК-диагностика основных форм НМСН и ПКМД не дала результата, мы предложили бы NGS. Однако, планируя проведение NGS, надо иметь в виду его существенные ограничения. В диагностике многих нервно-мышечных и других наследственных нервных болезней, в том числе самых частых, методы NGS неинформативны. Не выявляются динамические мутации (т.е. хорея Гентингтона, большинство случаев миотонической дистрофии 1-го и 2-го типов, бульбоспинальной амиотрофии Кеннеди, окулофарингеальной мышечной дистрофии, болезни Фридрейха, миоклонус-эпилепсии Унферрихта—Лундборга), крупные делеции и дупликации генов (т.е. большинство случаев мышечной дистрофии Дюшенна/Беккера, НМСН1А, нейропатии с подверженностью параличам от сдавления, спинальной амиотрофии I—IV типов, лице-лопаточно-плечевой мышечной дистрофии, болезни Пелицеуса—Мерцбахера, часть случаев многих других болезней). Поиск таких мутаций проводится другими методами ДНК-анализа целенаправленно для конкретной болезни. Надо также учесть, что данные NGS (особенно при двух или более предположительно значимых находках) обычно требуют проверки секвенированием по Сэнгеру, при возможности семейным, и тщательного сопоставления с фенотипом [32].

Работа выполнена по госзаданию.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: rudenskaya@med-gen.ru
https://orcid.org/0000-0002-8244-9367