Резистентные к терапии состояния при психической патологии встречаются почти у каждого третьего пациента [1—3]. Способы восстановления чувствительности к фармакотерапии могут разделяться на лекарственные (изменения режима назначения препаратов или использование комбинированного лечения) и нелекарственные. К последним относятся процедуры, направленные на разрушение сложившихся нейрофизиологических механизмов, определяющих патологическое взаимодействие нейронов в нейрональных сетях.

Одновременное функционирование множества нейрональных сетей в ЦНС определяет сложность их взаимодействия между собой, соотносимую с текущим потоком поступающей информацией и ее параллельной обработкой, обеспечивая интегративную деятельность мозга в рамках эволюционно детерминированных процессов и адаптации витальных форм поведения (пищевое, половое, защитное, социальное) [4—9].

Очевидно, что как патологическое, так и физиологическое функционирование мозга представляет собой достаточно стабильную систему оптимально сбалансированного взаимодействия нейронов между собой. Последнее касается организации взаимодействия нейронов в локальных сетях, занятых обработкой специфической информации, поступающей со стороны внутренних и внешних сенсорных систем (интеро- и экстерорецепции), а также анализом данных и включением команд на реализацию ответа [10—12]. С позиций электрофизиологической деятельности отдельных нейронов (возбуждение/торможение) качественных отличий в их функционировании быть не может. Физиологическая (в рамках известного «все или ничего») деятельность нервной клетки неизменна [13]. С подобных позиций поиск специфических эндогенных биологических маркеров патологического состояния (задействованных нейрональных сетей) представляется весьма эфемерным занятием даже при использовании современных методов нейровизуализационного обследования.

Любые изменения интегративных системных функций мозга опосредованы качеством функционирования и числом активных нейрональных сетей [14]. Различия, касающиеся частоты разрядов нейронов (интенсивность активности), определяются их функциональной ролью в деятельности локальных сетей. Работа нейронов в нейрональных сетях в рамках физиологической работы мозга фактически ничем не отличается от функционирования тех же нейронов при патологическом функционировании системы [15]. Однако, в отличие от стабильного механизма электровозбудимости, при включении клеток в работу активных нейрональных сетей возможны качественные перестройки синаптического аппарата [16]. Постоянное функционирование нейрональных сетей приводит к фиксации качества нейронального взаимодействия на уровне участия медиаторных систем. Модуляция нейромедиаторных процессов, например психотропными препаратами, меняет чувствительность нейронов к медиаторам, что отражается на активности функционирования нейрональных сетей и, возможно, даже системной реструктуризации внутрицентральных взаимодействий [10, 17]. Длительное фармакогенное воздействие ведет к фиксации механизмов межнейрональных взаимодействий, что можно рассматривать как фактор формирования устойчивого нейрохимического/лекарственного гомеостаза. Резистентность к действию психотропных препаратов характеризуется не всегда заметными клинически, но очевидными изменениями качества химической передачи в ЦНС.

В свете изложенного есть основание считать, что борьба с резистентными состояниями определяется двумя основными процессами, протекающими в рамках общей физиологии мозга, — разрушением (дестабилизация, диссолюция) нейрональных сетей, участвующих в формировании патологии, и реконструкцией/реструктуризацией нейрональных сетей.

Любые приемы, применяемые в качестве дестабилизирующего воздействия, носят неспецифический характер и могут рассматриваться как мощный неспецифический стрессор. В качестве последнего могут выступать физическое воздействие (электрический ток, магнитное поле), фармако- и психогенный факторы. Дестабилизирующая способность любого воздействия потенциально оценивается силой стрессора и продолжительностью его повреждающего/подавляющего действия на систему функциональной организации патологических нейрональных сетей. Короткодействующее влияние вызывает электрический ток. Параметры разрушающего действия электрического тока сравнительно легко могут меняться, предоставляя широкие возможности выбора по частоте и силе воздействия. По этой причине и благодаря безопасности действия электросудорожная терапия (ЭСТ) до настоящего времени сохраняет свои ведущие позиции среди основных методов, применяемых для преодоления резистентных состояний [18, 19]. По понятным причинам действие ЭСТ ограничено временем и с увеличением его продолжительности чревато увеличением потенциальных факторов риска. В противоположность ЭСТ электрическая и магнитная транскраниальная стимуляция мозга могут, по-видимому, применяться неограниченно длительное время, но механизмы терапевтического действия этих процедур различны, как и показания к их использованию. Как разновидность дестабилизирующего фактора можно рассматривать и глубокую стимуляцию структур мозга, вагусную электростимуляцию и навигационную магнитостимуляцию или локальное разрушение отдельных областей мозга.

В качестве фармакогенных факторов дестабилизации предложены различные стратегии применения препаратов, дающие мощные неспецифические эффекты, из арсенала ранее применявшихся методов коматозной терапии (инсулин, атропин, тропацин и т. п.), гипертермии [20—22] (малярийный токсин, пирогенал, сульфозин) или модификации терапии на основе фармакодинамического действия препаратов [23]. Спонтанно развившаяся острая соматическая патология также может рассматриваться в качестве мощного фактора, дестабилизирующего работу ЦНС. Факторами дестабилизации могут быть и психогенные факторы [17], в том числе случайные, высокоагрессивные, выходящие за пределы предыдущего жизненного опыта пациента.

Необходимой особенностью дестабилизирующих факторов является обратимость действия с сохранением витальных функций мозга и жизнеобеспечения (либо с возможностью их контролируемого включения).

Обычно вслед за функциональным разрушением связей между нейронами наступает период их восстановления. Без этих процессов в мозге отключились бы многие функции, включая витальные, что привело бы к фатальным последствиям. В гипотетической ситуации выключение всех биологических систем взаимодействия между нейронами, кроме витального контроля, можно было бы рассматривать как идеальный вариант, выставляющий развитие функции на default (по умолчанию) с перспективой восстановления de novo связей между нейронами. При этом существует риск, связанный с тем, что по умолчанию при психической патологии работают нейрональные сети, имеющие, вероятно, предустановленный генетический контроль развития нейрональных систем, определяющий в том числе развитие патологической системы [7, 24]. В такой ситуации критично отсутствие технологий, способных «подправить» испорченный генетический код. В то же время в рамках рассмотрения концепции устойчивого патологического состояния при психических заболеваниях мозга, по мнению Н.П. Бехтеревой [25], ведущая роль в восстановлении патологического состояния может принадлежать патологической энграмме памяти, в которой консолидированы все нейроморфологические условия развития заболевания [26].

Если реструктуризация функционирования нейрональных систем мозга определяется процессами памяти, фиксирующими информацию о морфофункциональной организации локальных нейрональных сетей (в патологической энграмме) [25], то пластические процессы в мозге [27] выступают как ведущий патологический фактор, способствующей восстановлению патологии по умолчанию. Вероятно, метод микрополяризации головного мозга [28] может иметь отношение к неспецифической стимуляции пластических функций мозга, не затрагивающей основные физиологические процессы, связанные с возбудимостью нервной ткани [26, 29].

Все приемы, призванные дестабилизировать устойчивое состояние, в той или иной мере способны влиять на функции «нейрогенной памяти», и чем сильнее их влияние, тем более выраженный эффект возможно получить при их использовании [30]. Определенные перспективы могут иметь лекарственные препараты, способные ингибировать синтез нейроспецифичных белков (антибиотики), и препараты с холинолитической активностью [31] (атропин, циклодол, скополамин, применяемые в эксперименте в качестве «амнезирующих» стандартов), участвующие в формировании долговременной памяти.

Высочайшие пластические способности мозга [27, 29], которые, с одной стороны, препятствуют полному уничтожению следов «предыдущей работы мозга», а с другой, предопределяют de novo реконструкцию нейрональных сетей, компенсируя функции мозга при локальных повреждениях ЦНС [32], могут быть экстраполированы и на системную организацию деятельности ЦНС. Подобный эффект, вероятно, может воспроизводиться и в случае искусственной депривации эволюционно детерминированных систем, уже не играющих ключевой роли в жизнедеятельности организма. Подавление деятельности таких систем способно снизить афферентный вход на нейроны, находящиеся с ними в непосредственном синаптическом взаимодействии. Это вторично может сказаться на качестве всех межнейрональных связей, установленных по умолчанию [33, 34].

Подобный подход реструктуризации нейрональных сетей был предложен А.Г. Нарышкиным и соавт. [35]. В его основу был положен вызванный феномен необратимой вестибулярной депривации. В ходе эволюции [6] роль этой системы в значительной степени оказалась компенсирована «работой» других систем (проприоцептивной и мозжечковой), поэтому вестибулярная деафферентация в значительной мере способна «освободить» общий афферентный вход интернейронов, способствуя процессам диссолюции патологического состояния по Джексону [36] и формированию новых нейрональных сетей. Метод выключения вестибулярных афферентов был назван «транстимпанальная хроническая вестибулярная дерецепция». Сущность метода определяется тем, что инициируется необратимая дегенерация специфических волосковых клеток-рецепторов оттолитовой мембраны локальной инъекцией ототоксического антибиотика в среднее ухо, откуда препарат диффундирует к полукружным каналам вестибулярного органа. Нейродегенерация рецепторного аппарата приводит к прекращению тонической импульсной активности волосковых клеток, несущих информацию о пространственной ориентации тела. Выключение периферического звена вестибулярной чувствительности не создает «витальной» угрозы. Недостаточность информации, поступающей по этому сенсорному каналу, с течением времени практически полностью компенсируется [37]. Подобное воздействие потенциально может вызывать диссолюцию нейрональных сетей [36] и реструктуризацию [33] за счет высвобождения афферентных входов на нейроны, ранее задействованные в обработке тонической импульсации со стороны вестибулярного входа. Дегенерация периферических вестибулярных клеток, по-видимому, на начальных этапах компенсируется проприоцептивной чувствительностью (компенсация вестибулярной недостаточности). При этом в соответствии с известным феноменом Кенонна—Розенблюта [38] неспецифически повышается чувствительность центральных нейронов к другим афферентным потокам в рамках сетевой функциональной межнейрональной активности. Это может лежать в основе положительного терапевтического действия, выявленного в предварительных исследованиях при целом ряде патологических состояний у пациентов с психической патологией [39—41]. Нечто подобное наблюдается и при проведении глубокой стимуляции мозговых структур, с той разницей, что искусственно созданный очаг детерминантного возбуждения [42] принудительно формирует новые связи между нейронами и активными нейрональными сетями. Причем, чем длительнее проводится стимуляция, тем стабильнее фиксируются связи. В конечном счете формируется устойчивое физиологическое состояние, определяющее иное качество реакций интегративнного межструктурного взаимодействия нейронов в ЦНС и изменение системного физиологического ответа. Но, в отличие от глубокой стимуляции структур мозга, депривация не формирует очага активности, а задействует эндогенные механизмы компенсации функций. Последнее имеет отношение и к неинвазивным методам электро- и магнитной стимуляции ЦНС.

Нейротрансплантация также имеет отношение к преодолению функциональной резистентности текущих процессов в мозге. Начавшееся в 60—80 годы прошлого столетия направление трансплантации нейронов мозга предполагает, что из незрелых стволовых клеток после дифференцировки вновь образованные нейроны способны восполнить «потерянную мощность», соответствующей специфической импульсации [43]. Однако, аспекты изучения функциональной миелоархитектоники трансплантатов ограничены исследованиями локальных перестроек (в рамках отдельных структур) и практически мало исследованы в рамках модуляции системного ответа мозга. Неоднозначность результатов при использовании методов нейротрансплантации связана с различными вариантами последующей дифференцировки клеток in situ и поиском механизмов специализации клеток по нейрохимическому фенотипу. Последнее открывает пути потенциально успешного воздействия на функционально консолидированные системы. В то же время к перечисленному имеет отношение то, что разрушение устойчивых патологических связей может внести и значительные ограничения в процессы реструктуризации, воссоздавая «прежнюю миелоархитектонику по умолчанию». Однако механизмы системной организации форм высшей физиологической деятельности обусловливают то, что данный метод в большей мере ориентирован на терапию скорее локальных поражений, чем на перестройку системной организации исполнения высших форм поведения.

Таким образом, резистентное функциональное состояние мозга в равной мере ассоциировано как с нормальной, так и с патологической деятельностью ЦНС. В 70—80-е годы прошлого века было высказано предположение о том, что поддержание устойчивого состояния функциональной активности мозга может быть обусловлено сформировавшейся за время болезни матрицей «патологической памяти» [25]. В связи с наличием патологической матрицы крайне важными являются моменты, связанные как с формированием памятного следа, так и с его извлечением для адекватного считывания/восстановления и воспроизведения к исходному морфофункциональному состоянию структур. Несмотря на гипотетический характер положения, постулирующего морфофункциональную основу воспроизводства патологического состояния (белковых молекул и латентного сохранения их в РНК), оно, вероятно, играет ключевую роль в возвращении статуса нейрональных сетей, препятствуя их реструктуризации.

Положение, постулирующее наличие патологической энграммы памяти при заболеваниях мозга, является, по мнению Н.П. Бехтеревой, основой поддержания патологического гомеостаза при устойчивых состояниях.

Таким образом, рассматривая резистентные состояния при психической патологии, можно выделить важные этапы формирования и поддержания активности нейрональных систем, связанных с их «жизнеспособностью»: функциональный этап (функциональное образование) построения артификационных (генетически недетерминированных путей) связей, образованных на основе электрических/нейромедиаторных взаимодействий клеток, в результате чего формируется патологическая система межнейрональных связей. Фиксация «патологического мнестического следа» предопределяет возможность возвращения предшествующего состояния системы (на основе «функциональной копии» патологического морфофункционального состояния) после распада патологической функциональной системы.

Лекарственная резистентность, сформированная на основе нейрохимического гомеостаза и функциональных перестроек нейрональных сетей, в зависимости от характера проводимой базовой терапии вызывает реструктуризацию ранее стабильных нейрональных сетей. Однако, в ответ на изменение физиологических ответов нейронов при лекарственной модуляции наступающая нейрохимическая реструктуризация системы во многом случайна [44]. Она зависит от многих эндо- и экзогенных факторов (генетических механизмов и средовых условий восприятия информации, ее переработки и механизмов формирования системных ответов). Несмотря на это, в соответствии с фармакодинамикой для препаратов разных классов можно предполагать развитие различных вариантов формирования активного гомеостаза. В случае «неудавшейся терапии» велик риск формирования устойчивого нейрохимического состояния, фиксированного в патологической энграмме.

По сути, при коррекции психической патологии на фоне лекарственного лечения качество проведения синаптической передачи в нейрональных сетях может меняться многократно в соответствии с видом и длительностью терапии. Имеет ли это значение для реорганизации работы мозга, если сохранной остается исходная матрица функционального состояния по default? Имеются ли при этом «дополнения» в рамках существования исходной матрицы и новых вариантов функционирования нейрональных сетей (кодирующих текущий опыт патологического состояния или лекарственного гомеостаза)? Эти вопросы во многом гипотетичны, хотя теоретическое предположение существования энграммы «лекарственного гомеостаза» при модуляции механизмов ее извлечения может рассматриваться в качестве перспективного терапевтического направления.

Безусловный и условный рефлексы по И.П. Павлову сами по себе подтверждают наличие нейрональных сетей, как работающих по умолчанию, так и включающих новые приобретенные реакции (с новыми нейрональными сетями); последние часто оказываются столь же стойкими, как и некоторые врожденные рефлексы, сохраняющиеся на протяжении всей жизни.

К сожалению, все аспекты, определяющие системное функционирование ЦНС в рамках одновременного согласованного взаимодействия множества нейрональных сетей, остаются малоисследованными. Привлечение «математического» моделирования функционально активных нейрональных сетей для прогнозирования и коррекции психических нарушений является крайне отдаленным способом этого фундаментального направления. Но это перспективный путь решения многих обсуждаемых здесь вопросов. Успешность этого направления во многом определяется исследованиями механизмов «медиаторных взаимодействий» в нейрональных сетях при условии постоянно текущих пластических процессов в мозге и изменениях межсетевой координационной деятельности.

Все изложенное может явиться предметом для обсуждения возможности потенциального возрождения методов активного нелекарственного воздействия на резистентные состояния наряду с методами традиционной фармакотерапии. Имеется значительное число приемов нелекарственного воздействия, способных в той или иной мере оказывать преимущественное влияние на основные процессы в активных нейрональных сетях. Однако отсутствие должной дифференциации, базирующейся на принципе соответствия «мишень—эффективность действия», на разных этапах развития болезни ограничивает их прикладное использование, что в еще большей мере усугубляется крайне незначительным числом фундаментальных исследований по изучению механизмов воздействия на нейроны, нейрон-глиальные отношения и функционирование заинтересованных нейрональных сетей. В соответствии с изучением механизмов аутокомпенсации внутримозговой межнейрональной активности, формирующейся как при эндогенной психической патологии, так и в ходе фармакотерапии, процессы, лежащие в основе развития устойчивого патологического состояния, могут быть рационально дифференцированы при выборе методов преодоления резистентности. Адекватность применения описанных способов основывается на клинических факторах течения болезни (острота и хронификация, генетическая предустановка психопатологических проявлений), реакциях на проводимую терапию (трансформация симптомов), уровне потенциально возможных компенсаторных ответов мозга, определяемых в результате комплексного обследования пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

e-mail: spbinstb@bekhterev.ru