Результаты многоцентрового исследования эффективности и безопасности применения препарата диваза при астенических и легких или умеренных когнитивных расстройствах в пожилом и старческом возрасте

Авторы:
  • В. А. Парфенов
    ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
  • П. Р. Камчатнов
    ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
  • О. В. Воробьева
    НУЗ «Центральная клиническая больница №2 им. Н.А. Семашко» ОАО «Российские железные дороги», Москва, Россия
  • А. В. Густов
    ГБУЗ Нижегородской области «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», Нижний Новгород, Россия
  • К. С. Глушков
    ООО «Семейная поликлиника №4», Королев, Россия
  • О. Б. Доронина
    ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Новосибирск, Россия
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(9): 43-50
Просмотрено: 2051 Скачано: 1083

Согласно концепции ВОЗ, большинство людей в настоящее время могут рассчитывать на то, что доживут до 60 лет и более [1]. Почти во всех странах мира происходит значительное увеличение численности пожилого населения: 1/5 часть населения планеты старше 60 лет [2]. По прогнозам с 2015 по 2050 г. число людей в возрасте 60 лет и старше возрастет с 900 млн до 2 млрд (или 22% от общей численности населения). Разнообразие возможностей, доступное в пожилом и старческом возрасте, в значительной степени зависит от такой ключевой характеристики, как здоровье [1]. К сожалению, здоровье пожилых людей отстает от роста продолжительности их жизни, что ставит серьезные задачи перед практическим здравоохранением [3, 4].

Неблагоприятным вариантом старения является развитие старческой астении. Согласно опубликованному в 2013 г. консенсусу [5], старческая астения представляет собой мультифакториальный синдром, характеризующийся снижением силы, выносливости и физиологических функций, что приводит к повышенной уязвимости пациента в отношении развития зависимости от окружающих и/или смерти [5, 6].

Жалоба на снижение памяти — одна из частых причин обращений за медицинской консультацией у людей пожилого и старческого возраста [7]. В настоящее время в мире 25—35 млн человек страдают деменцией, и каждый год регистрируется от 5 до 7 млн новых случаев деменции; число больных с деменцией может увеличиться в 2 раза к 2030 г. и в 3 раза к 2050 г., поэтому предупреждение развития и прогрессирования когнитивных расстройств расценивается как приоритетная проблема здравоохранения [8]. Если какой-либо метод профилактики замедлит развитие деменции на 1 год, ее частота снизится на 7—10%, если на 5 лет, — то на 40—50% [9].

Профилактика деменции наиболее актуальна у пациентов с умеренными когнитивными расстройствами (УКР), которые обнаруживаются примерно у каждого пятого (в среднем в 21,3%) в возрасте 60 лет и старше [10]. В течение года у 3—26% пациентов наблюдается прогрессирование УКР с развитием деменции [11]. В настоящее время возможности медикаментозного предупреждения развития деменции ограничены, важная роль отводится нелекарственным методам (регулярная физическая активность, богатое антиоксидантами питание, активная умственная деятельность) и контролю основных факторов сердечно-сосудистого риска (нормализация артериального давления, применение антитромбоцитарных средств, статинов) [12].

В этой связи представляет интерес отечественный комбинированный препарат нового поколения диваза, который разработан и производится ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» (РУ №ЛСР-006646/10) в форме таблеток для рассасывания на основе аффинно очищенных антител к мозгоспецифическому белку S100 (релиз-активных антител к мозгоспецифическому белку S100 (PA AT S100)) и эндотелиальной NO-синтазе (релиз-активных антител к эндотелиальной NO-синтазе (PA AT eNOS)). Препарат обладает широким спектром нейротропных эффектов, включая антиоксидантный, антигипоксантный, нейропротективный [13—19].

Цель исследования — оценка эффективности и безопасности препарата диваза в коррекции астенических и когнитивных расстройств у лиц пожилого и старческого возраста.

Материал и методы

Многоцентровое открытое клиническое исследование проводилось в течение 2014—2016 гг. в 6 медицинских центрах Российской Федерации. Для реализации поставленной цели был выбран открытый дизайн исследования, в ходе которого оценивалось изменение выраженности расстройств в процессе лечения по сравнению с исходным состоянием, что допускается для исследований IV фазы, оценивающих эффективность терапевтического применения препарата при конкретной патологии у больных особых возрастных групп [20].

Полностью завершили все процедуры исследования в соответствии с протоколом 128 пациентов (средний возраст 72,6±8,1 года) пожилого (54 женщины 56—74 лет и 8 мужчин 61—74 лет) и старческого (50 женщин и 16 мужчин 75—90 лет) возраста с легкими когнитивными расстройствами или УКР с клинически значимыми проявлениями астении. Было обеспечено равномерное включение пациентов в соответствии с их принадлежностью к той или иной возрастной группе. Все пациенты подписали информированное согласие.

Наличие и выраженность астении оценивали по субъективной шкале оценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory — MFI-20) [21]. Состояние ночного сна изучали с помощью полуколичественной анкеты оценки субъективных характеристик сна, разработанной в Сомнологическом центре Минздрава России [22].

Когнитивные функции оценивали по краткой шкале оценки психического статуса (КШОПС) [23], тесту рисования часов [24], вербальных (литеральных и категориальных) ассоциаций [24]. Качество жизни определяли с помощью опросника SF-36 [25].

У большинства (99,2%) пациентов астенические и когнитивные расстройства были ассоциированы с хроническими заболеваниями, типичными для пациентов пожилого и старческого возраста; большинство больных имели 2 и более заболеваний, в том числе: 45% — атеросклеротическое поражение экстра- и интракраниальных артерий, 80% — артериальную гипертензию, 22% — ишемическую болезнь сердца. У основной части (78%) пациентов выявленные когнитивные нарушения расценивались врачами как проявления хронической ишемии головного мозга.

В соответствии с имеющимися заболеваниями все пациенты принимали лекарственные средства для профилактики инсульта и деменции: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина, β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, тиазидные и тиазидоподобные диуретики, антитромбоцитарные средства, статины, сахароснижающие и другие препараты. В ходе проведения исследования был запрещен прием периферических вазодилататоров, препаратов, влияющих на центральную нервную систему, нитратов и нитратоподобных средств пролонгированного действия.

Все пациенты получали препарат диваза по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 12 нед. Обследование проводили до начала лечения, через 4 и 12 нед. Изучали выраженность астении, нарушений сна и состояние когнитивных функций. Через 12 нед оценивали эффективность и безопасность (выраженность побочных эффектов) терапии с подсчетом индекса эффективности по шкале общего впечатления (Clinical Global Impression Scale Efficiency Index — CGI-EI) [26], приверженность пациентов лечению (комплаентность) и качество их жизни.

Критериями эффективности терапии считали уменьшение выраженности астении и когнитивных расстройств через 4 и 12 нед лечения по сравнению с исходным уровнем. Оценивали доли пациентов со снижением тяжести астении (по шкале MFI-20), выраженность нарушений сна, динамику когнитивных расстройств по отдельным тестам (КШОПС, тесту рисования часов и тесту вербальных ассоциаций), результаты объединенного (агрегированного) показателя астенических и когнитивных нарушений, изменение качества жизни пациентов и показатели общего клинического впечатления (по шкале CGI-EI) в процессе лечения.

Оценку безопасности применения дивазы проводили с учетом рекомендаций ВОЗ и Международной конференции по гармонизации. Регистрировали частоту нежелательных явлений (НЯ), оценивали их характеристики, связь с приемом препарата.

Эффективность лечения анализировали на основании данных ITT (Intention-to-Treat, намерение лечиться) (126 пациентов) и РР (Per Protocol, в соответствии с протоколом) популяций (116 пациентов). В настоящей работе, в том числе в рисунках, представлены данные ITT-анализа в связи с тем, что они совпадали с результатами РР-анализа.

Обработку данных проводили с использованием статистического пакета SAS-9.4. Анализ эффективности и безопасности терапии включал следующие статистические методы: 1) двухфакторный дисперсионный анализ с повторными измерениями (факторы: Группа — 2 уровня; Визит — 3 или 2 уровня), включающий сравнение данных между исходным состоянием и через 4 нед, между исходным состоянием и через 12 нед, между 4-й и 12-й неделями; 2) построение 95% доверительных интервалов (для показателя, динамика которого оценивалась в качестве первичного критерия), что позволило доказать эффективность терапии, т. е. значимость положительных изменений, полученных на фоне лечения (по сравнению с исходным состоянием); 3) дополнительный дисперсионный анализ с повторными измерениями в двух возрастных подвыборках (56—74 года и 75 лет и старше). Во всех случаях, когда проводились множественные сравнения, для контроля ошибки первого рода использовался метод численного моделирования; при описании результатов приводилось скорректированное по данному методу значение p (величины ошибки первого рода).

Результаты

Средний суммарный балл астении в общей выборке пациентов снизился с 67,8±11,2 до 60,3±13,9 балла через 4 нед и до 56,4±14,8 балла через 12 нед лечения (фактор Визит: F=61,7; p<0,0001) (рис. 1). Достоверные различия показателей астении отмечены на всем протяжении терапии, т. е. между исходным состоянием и через 4 нед (р0—4<0,0001), а также между 4-й и 12-й неделями (p4—12<0,0001). Дополнительный анализ данных в двух возрастных подгруппах (пожилого и старческого возраста) также выявил значимую положительную динамику астенических расстройств на фоне терапии. Средние значения по шкале MFI-20 у пациентов 56—74 лет снизились по сравнению с исходными с 66,9±11,5 до 58,5±13,5 балла через 4 нед и до 55,0±14,6 балла через 12 нед лечения (F=33,0; p<0,0001). Аналогичные изменения отмечены у пациентов 75 лет и старше, что выражалось в значимом снижении показателя по шкале MFI-20 с 68,7±10,9 до 61,9±14,2 и 57,7±15,0 балла через 4 и 12 нед терапии соответственно (F=28,7; p<0,0001). Результаты анализа данных по фактору Группа и взаимодействию факторов Визит—Группа свидетельствовали об отсутствии различий в результатах лечения между двумя возрастными подгруппами (в обеих группах тяжесть астении снижалась примерно одинаково).

Рис. 1. Динамика суммарного балла астении по данным шкалы MFI-20 в течение 12 нед лечения. Здесь и на рис. 2: по оси ординат — суммарный балл MFI-20; по оси абсцисс — недели лечения. Вертикальные отрезки обозначают границы 95% доверительного интервала для всей выборки пациентов.

Значения доверительного интервала относительных изменений суммарного балла астении MFI-20, отличающиеся от 0 минимум на 4 (максимум на 18) баллов, подтверждали достоверные различия результатов, полученных через 4 и 12 нед терапии, по сравнению с исходным состоянием во всех анализируемых подвыборках.

Снижение выраженности астении в течение 12 нед лечения отмечено у всех участников исследования, в том числе снижение на 10—19% выявлено у 20% пациентов, на 20—29% — у 17%, на 30% и более — у 24% пациентов. Таким образом, существенное снижение астении (на 10% и более) имело место у 61% пациентов, в том числе у ¼ из них астения снизилась более чем в 3 раза.

Об улучшении качества ночного сна на фоне терапии свидетельствовало значимое увеличение среднего балла анкеты субъективных характеристик сна у пациентов общей выборки: с 17,9±4,2 до 19,1±4,2 балла через 4 нед (р0—4<0,0001) и до 19,9±4,4 балла к окончанию 12-й недели (F=50,0; p<0,0001). Достоверное увеличение средних суммарных баллов характеристик сна через 4 и 12 нед было отмечено в обеих возрастных подгруппах: у пациентов пожилого (F=30,5; p<0,0001) и старческого (F=22,3; p<0,0001) возраста (без значимых различий в двух подгруппах).

Оценка когнитивных функций с помощью КШОПС показала, что средний суммарный балл в общей группе пациентов достоверно вырос от исходных 26,0±1,0 до 27,2±1,6 балла через 4 нед лечения и до 27,6±1,6 балла через 12 нед (F=60,3; p<0,0001) (рис. 2). Значимое улучшение когнитивных функций по КШОПС было получено как через 4 нед (р0—4<0,0001), так и в последующие 8 нед терапии (p4—12<0,0002). Средний балл КШОПС у пожилых пациентов увеличился от 26,1±1,0 до 27,4±1,4 балла через 4 нед и до 27,8±1,5 балла через 12 нед терапии (F=29,9; p<0,0001), у пациентов старше 75 лет — от 25,9±0,9 до 26,9±1,8 балла и 27,4±1,7 балла через 4 и 12 нед соответственно (F=31,0; p<0,0001).

Рис. 2. Динамика суммарного балла КШОПС в течение 12 нед лечения.

Средний результат выполнения теста рисования часов у пациентов общей выборки повысился с 8,8±1,6 до 9,0±1,5 балла через 4 нед и 9,0±1,6 балла через 12 нед лечения (F=6,9; p=0,0014). Прием дивазы способствовал значимому повышению среднего балла в подгруппах пациентов 56—74 лет (F=4,1; p=0,02) и 75 лет и старше (F=4,0; p=0,02) без существенных различий между подгруппами.

Лечение дивазой способствовало достоверному улучшению показателей беглости речи и состояния семантической памяти пациентов (F=23,6; p<0,0001), оценка которых по всей выборке с помощью теста вербальных ассоциаций увеличилась от исходных 25,6±6,8 до 27,1±7,0 балла спустя 4 нед (p<0,0001). Улучшение показателей продолжалось в течение последующих 8 нед, достигая 28,7±7,6 балла к окончанию 12-недельного курса лечения. Значимое увеличение среднего суммарного балла теста вербальных ассоциаций отмечено в каждой возрастной подгруппе без существенных различий между ними.

Достоверное уменьшение тяжести астенических и когнитивных нарушений в общей выборке пациентов выражалось в значимом снижении интегрального показателя на 10,8±10,2% к концу 12-й недели лечения и подтверждалось данными дисперсионного анализа (F=42,6; p<0,0001; р0—4<0,0001; р0—12<0,0001; р4—12<0,0001). Интегральный показатель значимо снизился в каждой возрастной подгруппе: у пациентов пожилого возраста на 11,4±9,7%, у больных 75 лет и старше на 10,2±10,7% (без значимых различий между подгруппами).

Положительная динамика нейропсихологических функций, улучшение самочувствия и сна отразились на качестве жизни пациентов. Среднее значение психологического компонента здоровья по опроснику SF-36 в общей выборке возросло от исходных 40,0±5,7 до 42,4±6,1 балла, физического компонента — от 38,9±7,4 до 41,0±7,0 балла к концу периода лечения. Двухфакторный дисперсионный анализ подтвердил достоверное изменение психологической (F=11,8; p<0,0001) и физической (F=13,8; p<0,0001) составляющих здоровья к концу периода лечения по сравнению с исходным состоянием.

Выявлены особенности изменения качества жизни через 12 нед лечения в зависимости от возраста участников исследования. Исходная оценка физического компонента здоровья была закономерно выше у больных 56—74 лет по сравнению с пациентами 75 лет и старше (40,7±7,6 балла против 37,1±6,8 балла; фактор Группа: F=4,1; p=0,04). В процессе лечения уровень физической самооценки в двух возрастных подгруппах выровнялся и составил 41,8±7,2 и 40,2±6,8 балла соответственно. Таким образом, относительно больший прирост баллов физического здоровья имел место у пациентов моложе 75 лет, причем улучшение шло по нарастающей в течение всех 12 нед терапии (р0—4=0,02; р4—12=0,004; р0—12<0,0001). Психологический компонент здоровья у пациентов 56—74 лет значимо улучшился уже через 4 нед лечения (р0—4=0,0006). В подгруппе больных 75 лет и старше положительная динамика когнитивного статуса была более медленной; достоверные отличия были зарегистрированы через 12 нед лечения (р0—12=0,03).

По мнению врачей, терапевтический эффект дивазы проявлялся в выраженном либо умеренном улучшении, побочные эффекты были минимальными. Распределение пациентов в зависимости от значений индекса эффективности CGI-EI представлено на рис. 3.

Рис. 3. Распределение пациентов по значениям индекса эффективности (CGI-EI) к концу периода лечения.

У 86% пациентов значения CGI-EI составили от 2,0 до 4,0 (среднее значение 2,4±0,9) балла. Результаты анализа 95% доверительного интервала для медианы показателя CGI-EI также свидетельствовали об эффективности терапии. В ходе исследования был отмечен высокий (100%) уровень приверженности пациентов к данной схеме лечения.

Препарат диваза не оказывал отрицательного влияния на витальные функции участников исследования, в том числе частоту сердечных сокращений (ЧСС), систолическое артериальное давление (САД) и диастолическое АД (ДАД). Средние в подвыборках и индивидуальные показатели САД и ДАД на протяжении всего исследования соответствовали нормальным (хорошо контролируемым) значениям.

Всего было выявлено 17 НЯ у 15 пациентов. Из 17 НЯ 10 случаев были расценены как нежелательные реакции, т. е. имели связь с терапией: в 1 случае — возможную, в 3 — вероятную, в 6 — определенную (в 3 случаях неприятный вкус во рту, в 3 — транзиторная тошнота). Не было получено данных о взаимодействии препарата диваза с лекарственными средствами, применявшимися в качестве основной терапии.

Обсуждение

Результаты многоцентрового исследования показали, что применение дивазы приводит к улучшению показателей астении, когнитивных функций, сна, качества жизни и безопасно при лечении пациентов пожилого и старческого возраста с астеническими и когнитивными расстройствами.

Выраженность астении в процессе лечения снижалась, по данным суммарного балла шкалы MFI-20, включающего оценку общей, физической и психической астении, пониженной активности, сниженной мотивации. Установлены улучшение качества ночного сна, уменьшение выраженности когнитивных расстройств, улучшение памяти, внимания, счета, речевых функций у пациентов пожилого и старческого возраста. Положительные изменения отмечены через 4 нед лечения и стали более значительными через 12 нед. Показано повышение качества жизни пациентов, в том числе психологической и физической ее составляющих. Терапевтический эффект препарата диваза в отношении снижения выраженности астенических и когнитивных нарушений у пациентов пожилого и старческого возраста врачи оценивают как умеренный. Безопасность препарата диваза подтверждена отсутствием зарегистрированных серьезных НЯ в ходе исследования. Не выявлено случаев негативного взаимодействия препарата с лекарственными средствами различных классов (антигипертензивные, антитромбоцитарные, сахароснижающие, статины), которые составляют основу ведения пожилых пациентов с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Прием препарата диваза по лечебной схеме (2 таблетки 3 раза в день в течение 12 нед) хорошо переносится пациентами пожилого и старческого возраста и характеризуется высоким уровнем приверженности к терапии.

Полученные результаты согласуются с данными предыдущих клинических исследований, показавших положительные эффекты дивазы в лечении астенических и когнитивных нарушений, эмоциональной лабильности и повышенной тревожности у пациентов, которым ставился диагноз «хроническая ишемия головного мозга» [13, 15—19]. Прием дивазы в течение 12 нед приводит к постепенному уменьшению астенических, а также когнитивных расстройств, развивающихся, как правило, параллельно у больных пожилого и старческого возраста. Терапевтический эффект препарата объясняется сочетанием двух активных ингредиентов. Первый компонент (PA AT S100) модулирует функциональную активность белка S-100, осуществляющего в головном мозге сопряжение информационных и метаболических процессов [14, 15, 27, 28]. Второй компонент (PA AT eNOS) повышает активность фермента NO-синтазы и продукцию оксида азота, воздействующего на функциональное состояние сосудистого эндотелия [14, 15, 17, 18]. Совместное использование двух компонентов препарата сопровождается усилением нейропротективной активности PA AT S100, синергичным влиянием на нейрональную пластичность и интегративную деятельность мозга [14, 17, 18].

Следует отметить хорошую переносимость и приверженность терапии препаратом диваза без развития побочных эффектов, типичных для некоторых психотропных лекарственных средств. Например, длительный прием транквилизаторов пожилыми людьми, имеющими тревожные и астенические нарушения, может осложняться усугублением расстройств внимания и других когнитивных функций. Лечение транквилизаторами увеличивает риск падений в пожилом и старческом возрасте.

Ограничением данного исследования служат отсутствие плацебо-контроля и рандомизации. Положительные данные об эффективности и безопасности дивазы у пациентов пожилого и старческого возраста указывают на целесообразность проведения более крупного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования, что имеет особую актуальность с учетом необходимости поиска лекарственных средств, действующих на нервную систему и способных замедлить прогрессирование когнитивных расстройств [12].

У большинства пациентов, включенных в настоящее исследование, ранее был установлен диагноз хронического цереброваскулярного заболевания (дисциркуляторная энцефалопатия, хроническая ишемия головного мозга) как объяснение имеющихся астенических и когнитивных нарушений, что отражает типичную для нашей страны гипердиагностику хронического цереброваскулярного заболевания при низкой диагностике болезни Альцгеймера (БА) и некоторых других нейродегенеративных заболеваний [7]. Согласно данным аутопсии, при выраженных когнитивных нарушениях чисто сосудистый генез обнаруживается в 8—10% случаев, БА — в 60—70% [29]. Однако у многих пациентов с БА отмечаются признаки цереброваскулярного заболевания, поэтому сочетание причин лежит в основе более 60% случаев деменции [30]. Сосудистые когнитивные нарушения и БА могут взаимно отягощать проявления заболевания, имеют одни и те же факторы риска развития и прогрессирования (артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, заболевания сердца) [31], в связи с чем терапевтические подходы во многом однонаправленны.

Таким образом, результаты исследования показали, что применение препарата диваза улучшает показатели астении, когнитивных функций, сна, качества жизни при астенических и когнитивных расстройствах в пожилом и старческом возрасте. Минимальное количество транзиторных НЯ в процессе лечения подтверждает благоприятное соотношение пользы и риска терапии. Изученная схема приема (по 2 таблетки 3 раза в день в течение 12 нед) хорошо переносится и сочетается с лекарственными средствами различных классов (антигипертензивные, антитромботические, статины), которые составляют основу профилактики инсульта и деменции. Целесообразно проведение многоцентрового плацебо-контролируемого исследования применения дивазы при астенических и умеренных когнитивных расстройствах у больных пожилого и старческого возраста.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы:

  1. World Economic and Social Survey. 2007: development in an aging world. New York: United Nations Department of Social and Economic Affairs; 2007 (Report No. E/2007/50/Rev.1ST/ESA/314). http://www.un.org/en/development/desa/policy/wess/wess_archive/2007wess.pdf
  2. Crimmins EM, Beltran-Sanchez H. Mortality and morbidity trends: is there compression of morbidity? J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci. 2011;66(1):75-86. https://doi.org/10.1093/geronb/gbq088
  3. Chatterji S, Byles J, Cutler D, Seeman T, Verdes E. Health, functioning, and disability in older adults — present status and future implications. Lancet. 2015;385(9967):563-575. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61462-8
  4. Лебедева В.Ф., Семке В.Я. Клинические особенности психических расстройств у лиц пожилого возраста в общемедицинской практике. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2005;3:81-84.
  5. Morley JE, Vellas B, Van Kan GA, Anker SD, Bauer JM, Bernabei R, Cesari M, Chumlea WC, Doehner W, Evans J, Fried LP, Guralnik JM, Katz PR, Malmstrom TK, McCarter RJ, Robledo LMG, Rockwood K, von Haehling S, Vandewoude MF, Walston J. Frailty consensus: a call to action. J Amer Med Dir Ass. 2013;14(6):392-397. https://doi.org/10.1016/j.jamda.2013.03.022
  6. Остапенко В.С., Рунихина Н.К., Ткачева О.Н., Шарашкина Н.В. Инструменты скрининга синдрома старческой астении в амбулаторной практике. Успехи геронтологии. 2016;29(2):306-312. http://pressa.ru/ru/reader/#/magazines/uspehi-gerontologii/issues/02-2016/pages/2/
  7. Парфенов В.А., Захаров В.В., Преображенская И.С. Когнитивные расстройства. М.: Ремедиум; 2014. http://www.remedium.ru/upload/iblock/23e/k_rasstroistva_sod.pdf
  8. World Health Organization. Dementia: A Public Health Priority. Geneva: WHO; 2012. http://www.who.int/mental_health/publications/dementia_report_2012/en/
  9. Reiman EM, Langbaum JBS, Tario PN. Alzheimer’s Prevention Initiative: a proposal to evaluate presymptomatic treatments as quickly as possible. Biomark Med. 2010;4:3-14. https://doi.org/10.2217/bmm.09.91
  10. Xu S, Xie B, Song M, Yu L, Wang L, An C, Zhu Q, Han K, Zhao X, Zhang R, Dong L, Chai N, Gao Y, Zhang Q, Wang X. High prevalence of mild cognitive impairment in the elderly: a community-based study in four cities of the Hebei province, China. Neuroepidemiology, 2014;42(2):123-130. https://doi.org/10.1159/000357374
  11. Gorelick PB. Blood Pressure and the Prevention of Cognitive Impairment. JAMA Neurol. 2014;71(10):1211-1213. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2014.2014
  12. Gorelick PB, Scuteri A, Black SE, Decarli C, Greenberg SM, Iadecola C, Launer LJ, Laurent S, Lopez OL, Nyenhuis D, Petersen RC, Schneider JA, Tzourio C, Arnett DK, Bennett DA, Chui HC, Higashida RT, Lindquist R, Nilsson PM, Roman GC, Sellke FW, Seshadri S; American Heart Association Stroke Council, Council on Epidemiology and Prevention, Council on Cardiovascular Nursing, Council on Cardiovascular Radiology and Intervention, and Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia. Vascular Contributions to Cognitive Impairment and Dementia: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011;42(9):2672-2713. https://doi.org/10.1161/STR.0b013e3182299496
  13. Воробьева О.В., Фатеева В.В. Диваза в терапии цереброваскулярной болезни: механизм действия и показания к назначению препарата. Психиатрия. 2015(2):48-45. http://www.psychiatry.ru/siteconst/userfiles//file/psy/psy66abs.pdf
  14. Эпштейн О.И., Дыгай А.М., Шерстобоев Е.Ю., Сергеева С.А., Агафонов В.И., Боровская Т.Г., Ветошкина Т.В., Зуева Е.П., Жданов В.В., Суслов Н.И., Фомина Т.И., Гольдберг Е.Д. Экспериментальное исследование фармакологических эффектов сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. Бюл экспер биол и мед (Приложение 2). 2008;82-88. http://www.iramn.ru/journal/bebm/2008/bbm08pr2.htm
  15. Фатеева В.В., Шумахер Г.И., Воробьева Е.Н., Хорева М.А., Восканян Л.Р. Эффективность и безопасность применения препарата диваза в терапии пациентов с хронической ишемией головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(2):32-37. https://doi.org/10.17116/jnevro20171172132-37
  16. Воробьева О.В., Камчатнов П.Е., Рачин А.П. Эффективность и безопасность нового нейротропного лекарственного препарата Диваза в комплексной терапии хронической ишемии головного мозга. Эффективная фармакотерапия. 2014;31:42-48. http://umedp.ru/magazines/effektivnaya_farmakoterapiya_nevrologiya_i_psikhiatriya_3_2014.html
  17. Мудрова О.А., Щеколова Н.Б., Бориков Ф.А. Эффективность препарата диваза в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(3):48-54. https://doi.org/10.17116/jnevro20161163248-53
  18. Чуканова Е.И., Боголепова А.Н., Чуканова А.С. Опыт применения препарата диваза в терапии цереброваскулярной недостаточности. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;115:6:110-114. https://doi.org/10.17116/jnevro20151156117-23
  19. Камчатнов П.Р., Воробьева О.В., Рачин А.П. Коррекция эмоциональных и когнитивных нарушений у пациентов с хронической ишемией головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114(4):52-56. https://www.mediasphera.ru/issues/zhurnal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsakova/2014/4/downloads/ru/031997-7298201449
  20. ICH Harmonised Tripartite Guideline «General Considerations for Clinical Trials», E8, 1997. http://www.ich.org/products/guidelines/efficacy/efficacy-single/article/general-considerations-for-clinical-trials.html
  21. Smets EM, Garssen B, Bonke B, De Haes JC. The Multidimensional Fatigue Inventory (MFI) psychometric qualities of an instrument to assess fatigue. J Psychosom Res. 1995;39:315-325. https://doi.org/10.1016/0022-3999(94)00125-O
  22. Инсомния: современные диагностические и лечебные подходы. Под. ред. проф. Левина Я.И. М.: Медпрактика; 2005. http://bono-esse.ru/blizzard/RPP/M/Psich/Insomnija/in_som.html
  23. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini-mental state: A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res. 1975;12:189-198. https://doi.org/10.1016/0022-3956(75)90026-6
  24. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. Методическое пособие для врачей. М. 2005. http://www.kremlin-neurology.ru/library/Zaharov_VV_Kogn-narush.pdf
  25. Brazier JE, Harper R, Jones NM, O’Cathain A, Thomas KJ, Usherwood T, Westlake L. Validating the SF-36 health survey questionnaire: new outcome measure for primary care. BMJ. 1992;305(6846):160-164. https://doi.org/10.1136/bmj.305.6846.160
  26. Busner J, Targum SD. The Clinical Global Impressions Scale. Applying a Research Tool in Clinical Practice. Psychiatry (Edgmont). 2007;4(7):28-37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2880930/
  27. Полетаев А.Б., Алферова В.В., Абросимова А.А. Естественные нейротропные аутоантитела и патология нервной системы. Нейроиммунология. 2003;1(1):11-17. http://www.immunculus.ru/sites/immunculus.ru/files/Neiroimmunology%20%231%202003.pdf
  28. Stein TD, Fedynyshyn JP, Kalil RE. Circulating autoantibodies recognize and bind dying neurons following injury to the brain. J Neuropathol Exp Neurol. 2002;61(12):1100-1108. https://academic.oup.com/jnen/article/61/12/1100/2610066/Circulating-Autoantibodies-Recognize-and-Bind
  29. Jellinger KA. The enigma of vascular cognitive disorder and vascular dementia. Acta Neuropathol. 2007;113(4):349-388. https://doi.org/10.1007/s00401-006-0185-2
  30. Schneider JA, Arvanitakis Z, Bang W, Bennett DA. Mixed brain pathologies account for most dementia cases in community-dwelling older persons. Neurology. 2007;69:2197-2204. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000271090.28148.24
  31. Benedictus MR, van Harten AC, Leeuwis AE, Koene T, Scheltens P, Barkhof F, Prins ND, van der Flier WM. White Matter Hyperintensities Relate to Clinical Progression in Subjective Cognitive Decline. Stroke. 2015;46:2661-2664. https://doi.org/10.1002/acn3.343