Трудности диагностики миастенического синдрома Ламберта—Итона (МСЛИ) в первую очередь состоят в том, что у данного симптомокомплекса нет никаких признаков миастении, возможно, за исключением высокой чувствительности нервно-мышечного синапса к курареподобным миорелаксантам. В связи c этим возникает вопрос о том, правомочно ли называть его миастеническим? Важно, что, несмотря на жалобы пациентов на слабость, объективное тестирование мышечной силы не выявляет ее существенного снижения. Реакция на введение антихолинэстеразных препаратов более чем сомнительная. Нарушения нервно-мышечной передачи при электрофизиологическом исследовании также отличаются от таковых при миастении [1].

Примерно у ½ больных с МСЛИ выявляются признаки паранеопластического процесса. В результате длительного наблюдения за 63 больными с МСЛИ у 45% пациентов (из них 58% мужчин и 15% женщин) нами были выявлены признаки онкологического поражения, а в группе больных старше 40 лет это соотношение составило 75 и 22% соответственно [2]. Наиболее часто (около 85% случаев) выявляется мелкоклеточная карцинома легких, хотя имеются случаи сочетания с опухолью почек, острым лейкозом, ретикулосаркомой и даже злокачественной тимомой [3—5]. Вместе с тем МСЛИ — это не случайное сочетание миастении с онкологическим заболеванием [1].

В соответствии с современными представлениями, МСЛИ как с наличием, так и отсутствием бронхогенной карциномы относится к аутоиммунным заболеваниям, патогенез которого связан с наличием аутоантител к потенциалзависимым кальциевым каналам (ПКК) пресинаптической мембраны нервно-мышечного соединения [6, 7].

В сыворотке крови примерно 90% больных МСЛИ выявляются антитела к ПКК типа P/Q [2, 6, 8, 9]. Однако ряд исследователей [10, 11] обнаруживали и антитела к N- и L-типам каналов. У больных с МСЛИ как с признаками паранеопластического процесса, так и без такового, помимо специфических аутоантител, выявляются антитела, направленные как против различных антигенных мишеней нервно-мышечного соединения, так и других, например слизистой оболочки желудка, ткани щитовидной железы, клеткам Пуркинье и другим нейрональным структурам [12—18]. Большинство исследователей [6, 13, 14, 19] не выявляют у больных с МСЛИ типичных для миастении аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам. Вместе с тем в литературе описана [1, 20] группа больных, имеющих комбинацию миастении и МСЛИ (англ.: «overlap myasthenic syndrome»), у которых в различные периоды течения болезни могут преобладать клинические признаки либо миастении, либо МСЛИ и соответственно выявляться антитела и к ацетилхолиновым рецепторам, и к ПКК.

Важно, что клинические проявления миастенического синдрома и электрофизиологические характеристики нарушений нервно-мышечной передачи у больных с МСЛИ с наличием и отсутствием паранеопластического процесса не отличаются. По мнению большинства исследователей [6, 7, 9], не отличаются они и по особенностям иммунного ответа, в частности по уровню антител к ПКК. В проведенных нами ранее исследованиях [8, 19] также не было выявлено существенных отличий в этих группах больных. Однако, несмотря на высокую диагностическую значимость исследования уровня антител к ПКК, у двух пациентов повторные исследования не выявили антител типа P/Q. Трудности диагностики серонегативного непаранеопластического миастенического синдрома представлены в следующих клинических наблюдениях.

Больной Р., 52 лет, впервые обратился в апреле 2004 г. с жалобами на слабость в ногах, больше в проксимальных отделах (трудно подниматься по лестнице), сухость во рту, а также слабость в руках. Болен с июля 2003 г., когда впервые заметил слабость в ногах и затруднение при ходьбе. Незадолго до этого стал отмечать выраженную сухость во рту и сухость кожи. По месту жительства (Тамбов) была диагностирована полинейропатия, по поводу которой лечился амбулаторно и стационарно — без эффекта. В декабре 2003 г. отметил ухудшение состояния — усилилась слабость в ногах и присоединилась слабость в руках (проксимальная и менее выраженная дистальная).

Объективно при осмотре в апреле 2004 г. в неврологическом статусе глазодвигательных и бульбарных нарушений нет. Сила мимической мускулатуры — нормальная. Сила в дистальных отделах рук 4 балла, в проксимальных отделах ног — 3 балла (со стула встает с опорой на руки, не может встать с корточек), в дистальных отделах ног — 4 балла. Плохо стоит на носках и пятках. Походка «утиная». Сухожильные рефлексы с рук и коленные снижены, ахилловы — не вызываются. Патологических стопных знаков, нарушений чувствительности, статики и координации нет. Положительный симптом «врабатывания» — увеличения силы при физической нагрузке.

При исследовании нервно-мышечной передачи методом непрямой ритмической стимуляции снижена амплитуда негативной фазы М-ответа. Выявлен декремент амплитуды М-ответа при стимуляции частотой 3 имп/с –32% (норма менее –10%). При стимуляции частотой 40 имп/с выявлен инкремент амплитуды М-ответа до 5,9 мв (247% по амплитуде, 151% по площади, –32% по длительности). В период посттетанического облегчения (ПТО) амплитуда М-ответа увеличилась до 4,76 мв (200%), декремент амплитуды М-ответа составлял –38%. В период посттетанического истощения (ПТИ) декремент амплитуды М-ответа составил –26%. Полученные данные характерны для пресинаптического типа нарушений.

Анализ параметров потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) и спонтанной активности мышечных волокон с помощью концентрических игольчатых электродов выявил снижение средней длительности ПДЕ. Амплитуда ПДЕ была увеличена, отмечались повышенное количество полифазных потенциалов, а также спонтанная активность в виде единичных потенциалов фибрилляций (ПФ) и положительных острых волн (ПОВ).

После введения 40 мг нейромидина через 1 ч у пациента отмечалось нарастание мышечной силы на 1 балл. После введения нейромидина при исследовании состояния нервно-мышечной передачи увеличилась амплитуда М-ответа и уменьшился декремент при низкочастотной стимуляции, а при исследовании потенциалов двигательных единиц несколько увеличились параметры ПДЕ.

Таким образом, данные клинического и результаты электрофизиологического исследования не выявляли признаков полинейропатии, а указывали на наличие МСЛИ.

В связи с этим больному было проведено тщательное обследование по органам с целью исключения паранеопластического процесса, было начато лечение нейромидином в дозе 30 мг 3 раза в день и препаратами кальция, а также начата глюкокортикоидная терапия (перорально метилпреднизолон по 64 мг через день). На фоне проводимой терапии отмечена положительная динамика в виде уменьшения мышечной слабости, «сухого синдрома» и симптома «врабатывания», появления сухожильных рефлексов в руках. Обследование по органам не выявило паранеопластического процесса.

Антитела к ПКК типа P/Q (характерные для МСЛИ) выявлены не были. Концентрация антител к ацетилхолиновым рецепторам — 0,29 нмоль/л (норма не более 0,5 нмоль/л).

На фоне лечения глюкокортикоидными препаратами прибавил в весе около 10 кг, также появилась катаракта (впоследствии удалена). Было рекомендовано уменьшение дозы метипреда, однако при снижении дозы менее 24 мг увеличилась мышечная слабость в ногах и усилился «сухой» синдром», что вновь потребовало увеличения дозы глюкокортикоидных препаратов. В 2011 г. в течение 6 мес принимал 3,4 диаминопиридины (фирдапс) — без значительного эффекта.

В январе 2013 г. на фоне продолжающегося лечения (32 мг метипреда через день, а также ежедневно 4—5 таблеток нейромидина и препаратов кальция) отмечается «лунообразное» лицо. В неврологическом статусе сохраняется снижение мышечной силы в проксимальных и дистальных отделах ног до 4 баллов. Сухожильные рефлексы с рук средней живости, коленные и правый ахиллов рефлекс резко снижены. Левый ахиллов рефлекс не вызывается. Сохраняется минимальная сухость языка и сухость кожных покровов. Положительный синдром «врабатывания».

Больной Ц., 54 лет. Впервые обратился осенью 2011 г. с жалобами на слабость в ногах и руках, эпизоды двоения и сухость слизистых и кожи. Болен с октября 2006 г., когда после операции на коленном суставе стал отмечать слабость в ногах, затем постепенно слабость в руках, периодическое двоение. С этого же периода отмечает сухость слизистых, нарастающую при физической нагрузке. Учитывая слабость и утомляемость, а также повышение креатинфосфокиназы, был поставлен диагноз воспалительной миопатии, что подтверждалось результатами электромиографии, выявившими снижение средней длительности ПДЕ с минимальной спонтанной активностью. На основании обследования было высказано предположение о МСЛИ. В неврологическом статусе птоза и офтальмопареза нет. Диплопия при крайних отведениях глазных яблок. Нечеткие нарушения глотания. Мягкое небо подвижно. Голос нормальный. Слабость мимической мускулатуры, а также в проксимальных отделах рук, в большей степени — ног; в дельтовидных, дву-, трехглавых и пояснично-подвздошных мышцах — 3 балла. Сила мышц шеи — 4 балла. Синдром патологической мышечной утомляемости после физической нагрузки в виде увеличения слабости. Вместе с тем отмечается синдром «врабатывания». Кашлевой толчок и экскурсия грудной клетки достаточные. Сухожильные рефлексы на руках резко снижены, на ногах отсутствуют. Нарушений чувствительности, координации и статики нет.

После введения 2,0 мл 0,05% раствора прозерина отмечалось исчезновение диплопии и увеличение силы в конечностях на 2 балла. Проба расценена как позитивная.

При электромиографии амплитуда М-ответа мышцы, отводящей V палец кисти, снижена — 0,4 мв. Декремент при стимуляции с частотой 3 имп/с — 29%. Феномен инкремента при высокочастотной стимуляции с увеличением амплитуды М-ответа до 2,5 мв (400%); феномен ПТО — 147% и ПТИ — 49%.

В последующем принимал сочетание калимина с нейромидином с некоторым улучшением состояния. С ноября 2012 г. — глюкокортикоидные препараты (медрол) 64 мг через день. На фоне проводимого лечения отметил постепенное улучшение состояния с регрессом глазодвигательных и бульбарных расстройств, увеличением мышечной силы в проксимальных отделах конечностей. Уменьшилась сухость кожи и слизистых, появились сухожильные рефлексы. К февралю 2013 г. доза медрола была уменьшена до 36 мг через день.

При повторном обследовании отмечено значительное увеличение амплитуды М-ответа — 2,9 мВ. Декремент при стимуляции с частотой 3 имп/с — 37%. Феномен инкремента при высокочастотной стимуляции с увеличением амплитуды М-ответа до 6,2 мв (200%); феномен ПТО — 214% и ПТИ — 48% (см. рисунок).

Антитела к ПКК типа P/Q (характерные для МСЛИ) не выявлены. Уровень антител к ацетилхолиновому рецептору 0,46 нмоль/л (норма — менее 0,5 нмоль/л).

МСЛИ, описанный в начале 60-х годов прошлого века как миастенический синдром, иногда сочетающийся с бронхогенной карциномой у злоупотребляющих курением табака пожилых мужчин, по мере накопления клинических наблюдений изменялся с появлением большего числа пациентов без признаков паранеопластического процесса, женщин, а также ранних и даже врожденных форм болезни [21]. Детальное изучение частоты отдельных клинических симптомов у большой группы больных с МСЛИ позволило выявить характерный паттерн болезни, позволяющий дифференцировать МСЛИ от миастении и других нервно-мышечных болезней [2]. У больных с МСЛИ крайне редко выявляется поражение глазодвигательной и бульбарной мускулатуры. Несмотря на жалобы на слабость, объективное снижение силы может быть очень незначительным, а при повторных движениях сила увеличивается в противоположность тому, что наблюдается у больных миастенией. Характерными симптомами МСЛИ являются угнетение сухожильных рефлексов, выраженные нарушения со стороны вегетативной нервной системы, а также так называемый синдром «врабатывания» — увеличение силы или появление рефлексов в процессе максимального произвольного усилия [2, 4, 5]. Так же как и другие исследователи, мы не выявили [2] достоверных клинических, электрофизиологических и иммунологических критериев, позволяющих дифференцировать пациентов с наличием и отсутствием паранеопластического процесса. Изучение концентрации аутоантител к ПКК типа P/Q также не выявило корреляции между уровнем антител и тяжестью клинических проявлений МСЛИ [8].

Приведенные два клинических случая серонегативного непаранеопластического МСЛИ представляют несомненный интерес, поскольку вызывали трудности диагностики. Клинический анализ представленных наблюдений показал, что даже пациенты с отсутствием типичных аутоантител могут существенно отличаться по выраженности и локализации двигательных расстройств. Так, в первом случае, более типичном для классических клинических проявлений МСЛИ, проведенное дважды исследование не выявило антител к ПКК типа P/Q. Во втором случае клинические проявления болезни сопровождались хоть и незначительными, но все же более типичными для миастении экстраокулярными и бульбарными нарушениями. Следует отметить, что выполненные в нашей клинике и одном из специализированных центров в Германии исследования антител к ПКК типа P/Q и ацетилхолиновому рецептору были негативными. Эти обстоятельства привели к неправильной диагностике в первом случае полинейропатии, во втором — миопатии. Важно, что оба наблюдения проявлялись несомненным, хотя и неверифицированным аутоиммунным характером поражения, на что указывает эффективность терапии глюкокортикоидными препаратами.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.