L-2-гидроксиглутаровая ацидурия [MIM#236792] — редкое аутосомно-рецессивное метаболическое заболевание из группы органических ацидурий. Ее биохимическим маркером является накопление в биологических жидкостях организма (особенно в моче) L-2-гидроксиглутаровой кислоты (L2HG) [1]. Известны еще два заболевания, возникающие вследствие нарушения обмена 2-гидроксиглутаровой кислоты: D-2-гидроксиглутаровая ацидурия [2] и комбинированная D, L-2-гидроксиглутаровая ацидурия [3]. Причиной L2HG-ацидурии (L2HG-А) являются биаллельные мутации в гене L-2-гидроксиглутаратдегидрогеназы (L2HGDH), локализованном на длинном плече 14-й хромосомы [4, 5]. Продукт гена — дегидрогеназа L2HG (L2HGDH) — мембраносвязанный фермент митохондрий катализирует реакцию превращения L2HG в 2-кетоглутаровую кислоту. Ген L2HGDH экспрессируется во многих тканях, но наиболее высокий уровень его экспрессии наблюдается в головном мозге, мышцах и тестикулах [5]. Какую функцию выполняет L2HG в клетках неизвестно, поэтому механизмы патогенеза заболевания, связанного с ее накоплением, недостаточно понятны.

Клинические проявления L2HG-A обычно начинаются с детского возраста и характеризуются преимущественно неврологическими симптомами, включающими отставание в моторном, психоречевом развитии, эпилепсию, двигательные нарушения в виде мозжечковой атаксии [6—9]. Некоторые исследователи обратили внимание на повторяющиеся случаи развития опухолей головного мозга у пациентов с L2HG-A [10—12], что позволило предположить ее связь с канцерогенезом. Данное предположение требует дальнейшего изучения.

В настоящей работе представлен клинический случай L-2-гидроксиглутаровой ацидурии у девочки из семьи марийцев, проживающей в Республике Башкортостан.

Проведено клинико-неврологическое обследование пробанда и членов ее семьи (сестра и родители), находящихся под наблюдением нейрогенетиков медико-генетической консультации Республиканского перинатального центра (Уфа). МРТ головного мозга пробанда осуществляли на аппарате Siemens Espree (1,5 Тл) с использованием стандартных программ в Т2- (TR 4000, TE 97), Т1- (TR 1910, TE 3,5) взвешенных изображениях (ВИ), FLAIR (TR 10500, TE 84), DWI (b=0, b=1000) с построением ADS карт, а также проведением мультивоксельной МР-спектроскопии (ТЕ 30, ТЕ 135). Биохимическую и молекулярно-генетическую диагностику заболевания проводили в лаборатории наследственных болезней обмена веществ ФГБНУ МГНЦ. Органические кислоты мочи определяли методом газовой хроматографии с масс-спектрометрической детекцией (ГХ-МС) в виде триметилсилиловых эфиров. Анализ выполняли на приборе 7890А/5975С («Agilent Technologies», США). Пробы подготавливали стандартным методом [13]. Исследование гена проводили методом полимеразно-цепной реакции с последующим прямым секвенированием на приборе ABI Prism 3500 («Applied Biosystems», США). Праймеры ко всем кодирующим экзонам гена и прилегающим к ним участкам интронов были подобраны в соответствии с референсной последовательностью гена L2HGDH (NM_024884.2).

В семье марийской этнической принадлежности пробанд — девочка 13 лет является единственной больной. Девочка при осмотре жалуется на редкие головные боли, утомляемость, шаткость при ходьбе, неловкость при выполнении целенаправленных движений руками; родители также отмечают трудности обучения дочери, связанные с ее неусидчивостью и нарушением запоминания материала.

Девочка родилась от первой беременности, протекавшей на фоне анемии и угрозы прерывания, в срок с оценкой по шкале Апгар 7—8 баллов, роды характеризовались длительным безводным периодом. Уже при рождении врачами была отмечена макроцефалия. Моторное развитие на 1-м году соответствовало срокам: устойчиво удерживать голову начала с 2 мес, сидеть — с 6 мес, ходить — с 12 мес. В годовалом возрасте появились повторные фебрильные судороги, для лечения которых были назначены вальпроаты. После года родители стали отмечать отставание в психоречевом развитии дочери. Неоднократно проведенное (в период 2003—2014 гг.) нейровизуализационное исследование головного мозга показывало поражение субкортикального белого вещества, подкорковых ядер, зубчатых ядер мозжечка, что было расценено в одном случае как вариант демиелинизирующего заболевания, в других — как последствия перинатального поражения головного мозга. По результатам клинического и биохимического анализов крови и мочи, ультразвукового исследования внутренних органов значимых отклонений не отмечалось. В 5-летнем возрасте было отменено противоэпилептическое лечение, так как приступы не повторялись. В связи с отставанием в развитии обучение в коррекционном классе началось с 8 лет. Из семейного анамнеза выяснилось, что родители состоят в кровнородственном браке 4-й степени, подобного заболевания среди родственников не отмечают.

При объективном исследовании пробанда: рост 152 см, вес 36 кг, макроцефалия (окружность головы 58 см). Состояние удовлетворительное, сознание ясное. Соматической патологии нет. На вопросы отвечает односложно, речь изменена по типу мозжечковой дизартрии. Сила мышц рук и ног достаточная. Мышечный тонус в руках изменен по пластическому типу, в ногах — по спастическому. Сухожильные рефлексы повышены, патологические стопные знаки. Интенционный тремор при выполнении координаторных проб, в пробе Ромберга неустойчива. Походка спастико-атактическая. Интеллект ниже возрастной нормы.

На МРТ головного мозга визуализируется билатеральное симметричное поражение субкортикального белого вещества в лобных, теменных и височных долях, имеющее патологический МР-сигнал: в Т2 ВИ — гипер-, в Т1 ВИ и FLAIR — гипоинтенсивный (см. рисунок). Базальные ядра, зубчатые ядра мозжечка также вовлечены в патологический процесс. Бледный шар имеет более гиперинтенсивный МР-сигнал в Т2 ВИ по сравнению со скорлупой, высокий — на DWI (b=1000) и пониженный коэффициент диффузии на ADS картах. На Т2 ВИ виден гиперинтенсивный ободок высокого МР-сигнала вокруг скорлупы по сравнению с центром ядра. Центральные ядра таламуса также имеют патологический гиперинтенсивный МР-сигнал в Т2 В.И. Периваскулярные пространства расширены в лобных долях. Отмечается расширение конвекситального субарахноидального пространства лобных и височных долей, борозд червя мозжечка. При МР-спектроскопии (МРС) в пораженных участках отмечается снижение содержания N-ацетиласпартата (NAA) и соотношения NAA/Cr, увеличение содержания миоинозитола (ins), а также появление лактатного комплекса (Lac).

На основании клинических данных и результатов инструментальных обследований была заподозрена L2HG-A. При проведении анализа органических кислот мочи была выявлена повышенная экскреция L-2-гидроксиглутаровой кислоты — 544 ммоль/моль креатинина (норма до 12 ммоль/моль). При проведении молекулярно-генетического обследования была обнаружена не описанная ранее в литературе нонсенс-мутация c.971G>A, приводящая к образованию стоп-кодона (p.Trp324*) в гомозиготном состоянии. Уточнение генетической причины заболевания у пробанда позволило рекомендовать семье проведение пренатальной ДНК-диагностики при следующей беременности, что и было осуществлено. У плода было выявлено гетерозиготное носительство данной мутации, не приводящее к заболеванию.

После описания первого клинического случая L2HG-A в 1980 г. [1] в последующие годы были представлены подробные клинические, молекулярно-генетические и нейровизуализационные характеристики болезни. Однако в мире описано не более 100 случаев с данной патологией. Клинический фенотип у больных был сходен: у большинства манифестация болезни отмечалась в детском возрасте, основными симптомами были задержка развития, эпилепсия, мозжечковая атаксия. Заболевание характеризуется медленно прогрессирующим течением, поэтому у некоторых пациентов диагноз устанавливался только в юношеском или даже взрослом возрасте. По мере развития болезни у всех пациентов выявлялись нарушение психоречевого развития и признаки мозжечковой дисфункции, в 2/3 случаев отмечался эпилептический синдром, в 1/3 — подкорковая симптоматика (тремор и/или дистония). Все исследователи, наблюдавшие пациентов с L2HG-A, описали характерное поражение вещества головного мозга: поражения подкоркового белого вещества, зубчатых ядер мозжечка, бледных шаров, скорлупы и хвостатых ядер. Патогенез изменений головного мозга до конца не изучен. Клинические и нейровизуализационные данные наблюдаемой нами пациентки соответствовали результатам, приведенным другими исследователями.

Концентрация L2HG была повышена у всех пациентов, ее значения составляли от 350 до 3357 ммоль/моль креатинина (референсные значения 1,3—18,9 ммоль/моль) [14]. У нашей пациентки уровень этого метаболита также был повышен и составил 544 ммоль/моль креатинина, что явилось основанием для лабораторного подтверждения диагноза. В гене L2HGDH описано более 60 различных мутаций, большинство из них — миссенс-мутации. Они практически равномерно распределены по всему гену [15]. Выявленная нами мутация p. Trp324* является новой, не описанной ранее. Патогенность выявленной замены не вызывает сомнений, поскольку приводит к образованию стоп-кодона и преждевременной терминации синтеза белка. Наличие редкой мутации в гомозиготном состоянии у пациентки свидетельствует о близкородственных связях между родителями. В рамки данного исследования не входило изучение эпидемиологии L2HG-A, но в перспективе это может представлять определенный интерес.

При анализе отечественной литературы нами не было найдено других описаний подтвержденных случаев этого заболевания. Представленную публикацию можно отнести к первому описанию L-2-гидроксиглутаровой ацидурии у пациента в Российской Федерации.

Описанная патология относится к числу редких наследственных заболеваний. Возможно, истинная частота заболевания остается недооцененной, поскольку оно характеризуется не только клиническим полиморфизмом, но и медленным прогрессированием, что во многих случаях не позволяет своевременно предположить диагноз на основании клинического осмотра. Такие неспецифические симптомы, как нарушение психоречевого развития, редкие эпилептические приступы, атаксия, могут являться проявлениями других болезней нервной системы. Трудность клинической диагностики состоит еще и в том, что для L2HG-A в отличие от других болезней из подкласса органических ацидурий не характерны эпизоды метаболической декомпенсации, позволяющие заподозрить врожденное нарушение обмена веществ и назначить анализ на определение органических кислот мочи. Данный случай L2HG-A является третьим в лаборатории наследственных болезней обмена веществ за более чем 15-летнюю практику проведения анализа органических кислот мочи.

Чаще всего диагноз L2HG-A становится очевидным после проведения МРТ головного мозга. Нейровизуализационная картина болезни является до такой степени характерной, что вполне может быть отнесена к диагнозу «с первого взгляда». L2HG-A по своим нейрорадиологическим характеристикам относится к категории лейкоэнцефалопатий/лейкодистрофий. Среди этой группы заболеваний преимущественное поражение субкортикального белого вещества без вовлечения перивентрикулярных отделов встречается редко. Сходные изменения описаны у отдельных пациентов с синдромом Кернса—Сейера, галактоземией, пропионовой ацидурией и ранней стадией болезни Канавана [16]. Однако МРТ-характеристики L2HG-A врачам-неврологам и врачам лучевой диагностики известны мало; нашей пациентке данный диагноз, несмотря на неоднократное проведение МРТ головного мозга, установлен не был.

Несмотря на то что эффективные подходы к терапии данного заболевания в настоящее время не разработаны, правильный диагноз позволяет определить тактику ведения пациента, в том числе проведение медико-генетического консультирования семьи и назначение пренатальной ДНК-диагностики.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.