Критерии ранней диагностики эпилепсии, обусловленной дефицитом биотинидазы

Дефицит биотинидазы (ДБ) — наследственная болезнь обмена (НБО) из группы органических ацидемий с аутосомно-рецессивным типом наследования [1]. Хотя частота ДБ составляет 1:40 000—1:50 000 новорожденных, т. е. сопоставима с частотой галактоземии, неонатальный скрининг на данную НБО в Российской Федерации отсутствует.Поздняя диагностика заболевания приводит к инвалидизации и даже смерти больных в младенческом возрасте, чаще при явлениях эпилептического статуса. В связи с этим выделение базовых критериев ранней диагностики ДБ весьма актуально.

В неврологическом отделении Городской детской клинической больницы им. П.И. Пичугина Перми за 4 года (2009—2012) было диагностировано три случая ДБ, которые продемонстрировали достаточную осведомленность врачей об основных признаках этой НБО. Если в первом наблюдении для постановки правильного диагноза потребовалось почти 4 мес, то в последнем — он был заподозрен уже при первичном осмотре и клинически подтвержден прекращением приступов после приема первой таблетки биотина через 1 сут от поступления.

Цель настоящей работы — попытка проанализировать основные клинические и параклинические проявления НБО, обусловленной ДБ, для выделения наиболее значимых из них.

Обследовали 3 детей в возрасте 3 нед, 1 и 1,5 мес с помощью принятых в микропедиатрии клинических, лабораторных и инструментальных методов.

Основные результаты обследования наблюдавшихся младенцев представлены в табл. 1 и 2ф>.

Поводом для госпитализации во всех наблюдениях оказались эпилептические приступы. Как правило, сначала возникали атипичные фрагментарные моторные приступы без утраты сознания, которые не расценивались в качестве эпилептических до присоединения более типичных приступов. В наблюдении № 1 вначале появились офтальмические пароксизмы в виде серии открываний глаз с миоклониями и плавающими движениями глазных яблок, в наблюдении № 3 — подергивания в губе и левой ноге.

В течение нескольких недель присоединялись единичные, а затем серийные экстензорные инфантильные спазмы: в наблюдении № 1 — в виде ревульсии взора вверх и запрокидывания головы со сгибанием и тоническим напряжением рук, в наблюдении № 3 — в виде общих вздрагиваний со вскидыванием и дрожанием рук. Позднее присоединялись типичные генерализованные тонико-клонические судорожные приступы длительностью от 30 с до 1 мин, возникавшие чаще во сне, частота которых нарастала от единичных до 6—9 раз в сутки.

Только в наблюдении № 2 эпилепсия сразу дебютировала с вторично-генерализованных приступов, нараставших по частоте за первые 3 дня от 1 до 7, а еще за 2 нед — до 14 раз в сутки. Ребенок замирал с открытыми глазами и мидриазом, гиперемией лица, а затем развивались тоническое напряжение в руках, миоклонии в лице и конечностях длительностью до 1 мин. Очень характерной оказалась резистентность приступов к традиционной терапии. Несмотря на прием как современных (вальпроаты, окскарбазепин), так и «старых» (фенобарбитал, нитразепам) противоэпилептических препаратов, ремиссии добиться не удавалось, приступы возникали ежедневно. Глюкокортикоидная терапия (синактен депо, дексазон, преднизолон) также не была эффективной.

В неврологическом статусе младенцев отмечалось сочетание общемозговой и очаговой симптоматики. Первой жалобой родителей была вялость ребенка, которую связывали с текущей или перенесенной стертой респираторной инфекцией. Через несколько дней или недель уже отмечалась сонливость (сомноленция). Одновременно останавливалось, а затем регрессировало психомоторное развитие: исчезало зрительное и слуховое сосредоточение, дети переставали удерживать голову. Диффузная гипотония в сочетании с оживлением глубоких рефлексов присоединялась в течение месяца. В наблюдении № 2 через 2 нед от начала приступов появились оролингвальные и мануальные гиперкинезы: сосание, высовывание языка, вычурные движения кистей.

В соматическом статусе обращали на себя внимание дыхательные расстройства, что было одним из поводов думать об острой респираторной инфекции, хотя температура тела не повышалась. У всех детей отмечалось шумное, иногда — стридорозное дыхание, в последнем наблюдении — в сочетании с тахипноэ. Достаточно характерными оказались изменения со стороны кожи и ее придатков. Родители замечали плохой рост волос, их усиленное выпадение, вплоть до алопеции. Отмечалась шероховатость отдельных участков кожи, чаще — в области коленей, в сочетании с легкими проявлениями атопического дерматита. Специфического запаха пота и мочи не выявлялось. Однако было отмечено, что дома рядом с пациенткойП.Е. (наблюдение № 2) постоянно находилась кошка, которая, со слов матери, «следовала за девочкой повсюду», дав основание предположить, что от больной мог исходить какой-то приятный для кошки запах.

При анализе анамнеза жизни с целью поиска возможных этиологических факторов эпилепсии было выявлено, что перинатальный анамнез у всех детей относительно благополучен. Наследственный анамнез отягощен только в наблюдении № 1: старший брат наблюдался с диагнозом «ранняя миоклоническая энцефалопатия» (РМЭ) и погиб при эпилептическом статусе в возрасте 10 мес.

Данные инструментальных методов исследования оказались неспецифичными. На ЭЭГ регистрировался нестойкий очаг мультифокальной эпилептиформной активности (ЭА) в виде острых волн и комплексов острая—медленная волна (рис. 1). Так, ЭА при повторных исследованиях могла локализоваться в лобных и окципитальных отведениях (№ 1), причем локализация могла меняться даже во время одной записи (№ 2). Формирование паттерна «вспышка—подавление» отмечено только в наблюдении № 3 в развернутой стадии заболевания, когда ребенку было 2,5 мес. Кроме того, всегда отмечалось региональное либо диффузное замедление биоэлектрической активности.

При магнитно-резонансной (МРТ) и компьютерной томографии головного мозга уже в возрасте 2 мес выявлялись признаки гипомиелинизации и диффузной церебральной атрофии с вторичной гидроцефалией (рис. 2). Степень изменения вещества мозга колебалась от легкой (наблюдение № 3) до выраженной (наблюдения № 1 и № 2). Это требовало проведения дифференциальной диагностики с лейкодистрофией, тем более что в наблюдении № 2 при офтальмоскопии была заподозрена частичная атрофия дисков зрительных нервов, а при ЭНМГ выявлены признаки демиелинизирующей полинейропатии в виде снижения скорости проведения импульса по нервам рук и ног до 22 м/с. Иногда данные нейровизуализации затрудняли правильную диагностику [2]. Так, при МРТ головного мозга в наблюдении № 3, проведенной в возрасте 3 мес, уже на фоне ремиссии припадков под влиянием приема биотина была обнаружена конвекситальная хроническая субдуральная гематома, которая при контрольном исследовании через 3 мес уже не выявлялась.

При УЗИ органов брюшной полости выявлены признаки легкого увеличения паренхиматозных органов: в наблюдении № 1 — сплено-, а в наблюдении № 2 — гепатомегалия.

Полученные клинические и инструментальные характеристики наблюдений были сходными с картиной РМЭ, описанной J. Aicardi и F. Goutiers [3] в 1978 г., которая встречается и при других НБО [4].Однако в наших наблюдениях не было характерного для РМЭ множественного мигрирующего миоклонуса. Это может быть связано не только с его реальным отсутствием, но и незначительной выраженностью подергиваний или/и ненацеленностью врачей на их выявление.

Данные традиционных лабораторных методов исследования также не дали возможности определить причину имеющейся у больных симптоматической эпилепсии. Не было отмечено патологических отклонений в биохимических анализах крови при определении АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, билирубина, глюкозы, кальция, фосфора, калия и креатинина. Кислотно-щелочное состояние крови, определявшееся в наблюдении № 1 в возрасте 5 мес на пике болезни, также оказалось нормальным. При скрининге мочи на НБО белок, кетоновые тела и редуцирующие вещества патологии обнаружено не было.

Только специальные лабораторные исследования позволили выявить нозологическую принадлежность заболевания. Уровень лактата в крови, определенный в двух наблюдениях, оказался повышенным в 2—3 раза. По результатам тандемной масс-спектрометрии (ТМС) крови, проведенной в лаборатории наследственных болезней обмена веществ Московского генетического научного центра, в наблюдении № 1 было выявлено повышение уровня 3-гидрокси-изовалерил-2-метил-3-гидрокси-бутилкарнитина, а в наблюдении № 3 — концентрации лейцина, глицина, орнитина, серина, ацетилкарнитина, характерное для Д.Б. Окончательно диагноз был подтвержден в указанном центре энзиматическим анализом, который позволил выявить резкое снижение активности биотинидазы в сыворотке крови у всех младенцев.

Простым методом диагностики ДБ оказалась и патогенетическая терапия ex juvantibus биотином. Приступы прекращались уже в первый день лечения. Эта терапия дала возможность отменить противоэпилептические препараты в наблюдении № 1 через 3 мес, в № 2 — через 1 мес, пациенту Б.Т. (№ 3) мать отказалась давать антиконвульсанты в связи с их полной неэффективностью за неделю до поступления в больницу.

Таким образом, базовыми критериями ранней диагностики эпилепсии приДБ являются полиморфные мультифокальные припадки, резистентные к антиконвульсантам и глюкокортикоидной терапии, развивающиеся на фоне прогрессирующих психоневрологических нарушений, дыхательных расстройств и алопеции. Для такой диагностики может быть рекомендован еще до энзиматического подтверждения ДБ пробный прием биотина в связи с его быстрой и выраженной эффективностью, особенно при фармакорезистентной эпилепсии. Для окончательного диагноза необходимо проведение специальных лабораторных анализов, включающих определение уровня лактата, органических кислот и активности биотинидазы в сыворотке крови.

Учитывая, что за 4 года в нашем отделении было диагностировано три случая обусловленной ДБ младенческой эпилепсии, можно предположить, что заболеваемость ДБ не меньше и в других регионах Российской Федерации. Знание опорных симптомов дает возможность рано диагностировать ДБ и избежать инвалидизации, а иногда и смерти пациентов путем проведения пожизненнойзаместительной терапии.