Среди неврологических заболеваний заболевания периферической нервной системы (ПНС) занимают первое место по распространенности. Они часто встречаются у людей трудоспособного возраста, занимая одно из первых мест среди заболеваний нервной системы с временной утратой трудоспособности (76% случаев), что свидетельствует о социальной значимости данной проблемы [1]. Заболеваемость только одним из проявлений туннельных невропатий — синдромом запястного канала — ежегодно наносит экономике США ущерб до 2 млрд долларов [2, 3]. Чаще всего встречаются травматические поражения периферических нервов.

Диагностика поражений ПНС предполагает в первую очередь нейрофизиологические исследования, позволяющие установить их уровень и степень: электромиографическое исследование (ЭМГ) — глобальная ЭМГ с включением накожных исследований; электронейромиографическое исследование (ЭНМГ) — определение скорости проведения импульса (СПИ) по афферентным и эфферентным волокнам периферических нервов, а также исследование вызванных потенциалов мышц и нервов. ЭНМГ-исследование позволяет выявить миелинопатии (сенсорные, моторные) и аксонопатии (сенсорные, моторные).

Среди основных клинических проявлений фокальных невропатий (мононевропатий) выделяются: поражения одного периферического нерва с нарушениями движений и чувствительности по типу вялого периферического пареза; радикулопатии (чаще вследствие грыж межпозвонкового диска и спондилеза) и туннельные невропатии (хроническое сдавление нерва в анатомически узком канале с болями и парестезиями, распространяющимися соответственно дерматому).

Терапия фокальных периферических невропатий вне зависимости от причины, вызывающей патологию, должна быть ранней, этиопатогенетически направленной и решать следующие задачи: стимулировать процессы регенерации, ремиелинизации; купировать болевой синдром; предотвращать отеки нерва и периневральных тканей; улучшать кровообращение; предупреждать трофические расстройства, контрактуры; включать в «рабочий процесс» резервные, интактные структуры периферического нейромоторного аппарата [4].

Применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ) при заболеваниях ПНС вызывает стимуляцию нервно-мышечной синаптической передачи, улучшает проведение импульса по периферическим нервам. Одним из представителей этого класса препаратов является аксамон (ипидакрин), который стимулирует нервно-мышечную передачу и проведение возбуждения по нерву и гладким мышцам вследствие блокады калиевых каналов и угнетения активности АХЭ [5].

Некоторые антихолинэстеразные препараты (галантамин, ривастигмин, донепезил) хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и в первую очередь показаны для лечения когнитивных дисфункций. Прозерин, оксазил и калимин — это антихолинэстеразные препараты, преимущественно направленные на коррекцию мионеврального проведения. Среди средств этой группы только ипидакрин благодаря оригинальным механизмам действия обладает как центральным, так и периферическим действием.

Ипидакрин был разработан Всероссийским научным центром по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ, бывший НИИ по биологическим испытаниям химических соединений — НИИ по БИХС) совместно с Научно-исследовательским и проектным институтом азотной промышленности и продуктов органического синтеза (АО ГИАП) в 1980-х годах. Химическая структура ипидакрина — 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-IH-циклопентанхолина гидрохлорид моногидрат. В СССР ипидакрин выпускался под торговым названием амиридин. В настоящее время в России он выпускается под торговой маркой аксамон фирмой ПИК-ФАРМА (в ампулах — раствор для внутримышечного и подкожного введения 5 мг/мл и 15 мг/мл, таблетках по 20 мг).

Основные механизмы действия ипидакрина включают блокаду АХЭ в мионевральных синапсах и головном мозге, избирательную блокаду калиевых каналов мембран (ключевой механизм действия препарата) и связанные с этим увеличение скорости вхождения ионов кальция в окончания аксонов [6] и удлинение периода возбуждения в пресинаптическом волокне во время прохождения нервного импульса (обеспечение выхода большого количества ацетилхолина в синаптическую щель). Антихолинэстеразный эффект ипидакрина отличается кратковременностью (20—30 мин) и обратимостью, в то время как блокада калиевой проницаемости мембраны сохраняется в течение 2 ч после введения. Блокада активности натриевых каналов выражена слабее (препарат вызывает менее выраженные седативные и анальгетические эффекты). Препарат является частичным агонистом М2-холинергических рецепторов, с этим связаны механизмы нейропластичности [5].

Период полувыведения ипидакрина — 0,7 ч; максимальная концентрация в крови достигается через 1 ч после перорального введения; препарат на 40—55% связывается с белками крови, адсорбируется из двенадцатиперстной кишки и в меньшей степени из желудка и кишечника; элиминируется через почки и внепочечные механизмы (секреция с желчью и биотрансформация).

Раннее была выявлена избирательность действия ряда антихолинэстеразных веществ на нейромоторный аппарат в эксперименте и при полиневропатиях [7, 8].

Показана эффективность аксамона в комплексной терапии пациентов с болевыми синдромами и двигательными нарушениями при патологии позвоночника — дорсопатиях [9].

Цель работы — оценка эффективности и переносимости аксамона у пациентов с фокальными невропатиями — мононевропатиями.

В исследование включались пациенты 18 лет и старше c диагнозом мононейропатия, который был установлен на основании клинических данных и результатов ЭМГ-, ЭНМГ-исследований (по МКБ-10).

Были обследованы 35 пациентов с диагнозом «мононевропатия»: туннельные синдромы, радикулопатии с хроническими болями в верхних и/или нижних конечностях, обусловленные компрессией, грыжей межпозвоночного диска шейного и/или пояснично-крестцового отделов и подтвержденные магнитно-резонансной томографией (МРТ). В дальнейшем пациенты были распределены в 2 группы, сопоставимые по полу и возрасту.

Пациенты 1-й группы (20 больных) получали в течение 6 нед терапию препаратом аксамон (ипидакрин) в дополнение к базисной терапии (витамины группы В, тиоктовая кислота). Аксамон назначался ежедневно в течение 2 нед по 15 мг/мл в сутки (внутримышечно или подкожно), далее в течение 4 нед — перорально по 1 таблетке (20 мг) 3 раза в сутки. Пациенты 2-й, контрольной группы (15 человек) получали только базисную терапию.

Критериями исключения из исследования были: 1) прием изучаемого препарата до начала исследования; 2) на момент включения пациент не должен был получать ингибиторы АХЭ; 3) беременность или кормление грудью; 4) масса тела менее 50 кг; 5) наличие тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой и дыхательной систем, желудочно-кишечного тракта и почек, которые, по мнению исследователя, могли угрожать безопасности пациента и усложнять проведение исследования, в том числе: стенокардия, выраженная брадикардия; бронхиальная астма; механическая непроходимость кишечника или мочевыводящих путей; язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; 6) наличие у пациента клинически значимого заболевания печени в активной фазе.

К участию в исследовании допускались пациенты со стабильно повышенным уровнем печеночных ферментов (АЛТ и АСТ), что обусловлено параллельным приемом лекарственных препаратов, но не более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы; 7) наличие у пациента психического заболевания или рецидивирующего аффективного расстройства с нестабильным течением, что подтверждалось приемом антипсихотических препаратов или имевшими место попытками суицида на протяжении 2 лет до начала исследования; 8) наличие у пациента прогрессирующего заболевания ЦНС (дегенеративного заболевания) или прогрессирующей опухоли (по данным КТ или МРТ, выполненных в течение 5 лет до включения в исследование), в том числе: эпилепсии, экстрапирамидных нарушений с гиперкинезами, вестибулярных расстройств; 9) алкогольная или наркотическая зависимость или злоупотребление алкоголем/наркотиками в течение 2 лет до начала исследования; 10) случаи аллергии или нежелательных реакций на различные препараты в анамнезе; 11) прием препаратов с ноотропным действием (пирацетам, винпоцетин, инстенон, циннаризин, церебролизин, глиатилин, энцефабол, кортексин, пикамилон, аминалон, лецитин, акатинол, гинго билоба, мексидол, цитиколин) в течение 1 мес до начала исследования; 12) любые состояния, которые, по мнению исследователя, могли препятствовать участию пациента в исследовании.

При первом визите после проведения клинического и неврологического обследования, ЭМГ- и ЭНМГ-исследований пациентам 1-й группы назначалась инъекционная форма аксамона на фоне стандартной терапии. При втором визите через 2 нед (окончание инъекционного курса) назначалась таблетированная форма препарата аксамон — по 1 таблетке (20 мг) 3 раза в сутки в течение 4 нед. Пациенты 2-й группы, не получавшие аксамон, также обследовались через 2 нед. Третий визит проводился у больных обеих групп после 6-недельного курса терапии. Всем пациентам повторно проводились клиническое и неврологическое обследования и ЭМГ-, ЭНМГ-исследования при всех визитах.

Метод глобального ЭМГ-исследования с применением накожного метода отведения позволяет регистрировать суммарную биоэлектрическую активность мышц. Для оценки регистрируемых кривых ЭМГ использовались качественные и количественные показатели. Количественная оценка проводилась благодаря автоматической регистрации показателей: А — амплитуды (мВ), Т — частоты (с^–1) и М — средней минимальных амплитуд (мВ). Глобальная ЭМГ-запись при этом регистрировалась в симметричных мышцах и мышцах-антагонистах верхних и нижних конечностей, туловища и шеи в режимах покоя, тонического напряжения мышц (ближних и дальних синергиях) и при максимальных произвольных сокращениях. Для оценки регистрируемых кривых ЭМГ использовались качественные и количественные показатели.

ЭНМГ — метод диагностики и изучения функционального состояния возбудимых тканей — нервов и мышц (анализ вызванных ответов ПД нервов и мышц М-ответа). При ЭНМГ-исследовании оценивается функциональное состояние мышц, нейромышечного синапса, периферических нервов (миелиновых и аксональных структур), сплетения, корешка и переднего рога (мотонейронов) спинного мозга.

ЭМГ- и ЭНМГ-методы незаменимы при диагностике и дифференциальной диагностике миопатий, миотоний и миотонических синдромов, миастений и миастенических синдромов, невральных и спинальных амиотрофий, в спортивной медицине, при мышечной слабости, слабости в конечностях, повышении мышечного тонуса, радикулопатиях, вертеброгенных и мышечно-тонических синдромах, фокальных невропатиях и другой патологии ПНС. ЭМГ- и ЭНМГ-исследования неинвазивны, многократно повторяемы; они позволяют определить уровень (структуру), степень поражения ПНС и динамику процесса, в том числе на фоне адекватной патогенетической и комплексной терапии.

Курс лечения завершили все 35 пациентов с мононевропатиями. На фоне проводимой терапии отмечалось достоверное снижение выраженности болевого синдрома по ВАШ — с 23,2±1,2 до лечения, до 12,0±1,3 балла после лечения (р<0,05).

В обеих группах больных после окончания терапии клинически отмечались увеличение объема активных и пассивных движений на стороне поражения в шейном (поясничном) отделах позвоночника, восстановление симметричности распределения мышечной активности, уменьшение выраженности чувствительных расстройств в зонах патологического процесса, свидетельствующее о регрессе мышечно-тонического синдрома.

В 1-й группе пациентов, получавших базисную терапию и аксамон, улучшение наблюдалось у 80% больных уже по окончании инъекционной терапии (табл. 1). После 6-недельного курса лечения только у 1 пациента не отмечалось положительной динамики. Активные и пассивные движения на стороне поражения восстановились в полном объеме у 85% обследованных. Болевой синдром полностью купирован у 5 (25%) пациентов, уменьшился у 13 (65%) пациентов.

Результаты обследования во 2-й группе пациентов (контрольная группа), получающих только базисную терапию, выявили менее значительную положительную динамику (табл. 2). При оценке общего неврологического статуса после 2-го визита незначительное улучшение отмечалось только у каждого третьего больного (в 33,3% случаев). У 35% больных отсутствовала положительная динамика, в то время как у 20% наблюдалось ухудшение. После курса лечения (3-й визит) улучшение отмечали только 46,7% пациентов, и у такого же числа больных (46,6%) состояние оставалось без перемен при оценке общего неврологического статуса.

После курса лечения у пациентов контрольной группы восстановление активных и пассивных движений в конечностях на стороне поражения в полном объеме наблюдалось только у 33,3%. Ограничения подвижности на стороне поражения сохранялись у каждого пятого больного (20%). Активные и пассивные движения не восстановились на стороне поражения почти у каждого 2-го пациента (46,7%). Болевой синдром купировался только у 5 (33,3%), уменьшился у 4 (26,7%) и оставался умеренным в 40% случаев (табл. 2).

При проведении глобального ЭМГ-исследования у всех пациентов с фокальными невропатиями (n=35) в режиме максимального произвольного сокращения на стороне пораженной конечности регистрировался II — «денервационный» тип ЭМГ (по Ю.С. Юсевич) и различные вариации этого подтипа: IIа — «нейрональный»; IIб — «невритический»; IIв — «корешковый», в зависимости от уровня поражения.

После курса лечения отмечалась положительная динамика ЭМГ-характеристик: увеличение амплитуды осцилляций, частоты миопотенциалов, редукция «денервационных» ЭМГ-кривых. У многих пациентов запись ЭМГ становилась «интерференционной» (I тип ЭМГ), что полностью коррелировало с результатами клинической оценки общего неврологического статуса, восстановлением в двигательной сфере, купированием болевого синдрома у больных 1-й группы, получающих базисную терапию и аксамон.

При сопоставлении результатов ЭНМГ-исследований отмечались увеличение скорости проведения импульса по n. medianus (n. tibialis) и нарастание амплитуды М-ответа на фоне применения медикаментозной терапии (табл. 3).

Результаты резидуальной латентности (латентного периода) указывают на функциональное состояние проведения импульса в дистальном отделе периферических нервов («кисть—пальцы» и/или «лодыжка—пальцы стопы») в зависимости от пораженной конечности или шейного или поясничного уровня поражения при дорсопатиях (радикулопатиях). Как видно из табл. 3, у пациентов 1-й группы уже после инъекционной терапии аксамоном (2-й визит) отмечалось достоверное уменьшение резидуальной латентности по сравнению с фоновыми значениями по срединному нерву — 4,25±0,2 и 3,2±0,4 мс соответственно (р≤0,05). К 3-му визиту это значение еще более значимо снижалось. Достоверное улучшение резидуального латентного времени проведения отмечалось и при фоновом поражении нервов нижних конечностей (исследование n. tibialis): 2,1±0,2 мс после 3-го визита при фоновом значении 3,75±0,1 мс (р≤0,05). В то же время этот показатель дистального проведения существенно не изменялся у пациентов контрольной группы, не получавших аксамон.

Существенно нарастала амплитуда вызванного мышечного М-ответа при ЭНМГ-исследовании в верхних конечностях (при исследовании срединного нерва: 1-й визит — 3,69±0,3 мВ, к концу лечения — 6,56±0,7 мВ (р≤0,05). В нижних конечностях для переднего большеберцового нерва амплитуда нарастала уже ко 2-му визиту до 10,2±0,4 мВ и далее до 12,3±0,5 мВ (р≤0,05, см. табл. 3). В контрольной группе амплитуда М-ответа по n. medianus возрастала крайне незначительно, а динамика амплитуды М-ответа по n. tibialis достигала статистической значимости только после окончания курса лечения.

Наиболее важным нейрофизиологическим показателем состояния периферических нервов и в первую очередь их миелиновых структур являются значения СПИ, в том числе динамика их изменений на фоне проведенной терапии. СПИ избирательно нарастали по эфферентным (двигательным) волокнам периферических нервов (срединного и большеберцового) на фоне курсового сочетанного (комбинированного) применения аксамона у больных 1-й группы (см. табл. 3). Фоновые значения СПИ по срединному нерву — 45,3±1,3 м/с; после лечения — 61,2±1,2 м/с (р≤0,05). Значение СПИ по большеберцовому нерву при 1-м визите составляло 42,3±1,2 м/с, после терапии — 48,7±1,0 м/с (р≤0,05). В контрольной группе на фоне лечения как после 2-го, так и после 3-го визитов не отмечалось достоверного изменения СПИ.

Многочисленные исследования указывают на эффективность ипидакрина при лечении заболеваний ПНС [9—11], в том числе при сочетании с витаминами группы В и сосудистыми препаратами.

Положительная клиническая динамика на фоне терапии ипидакрином сопровождалась результатами объективных неинвазивных нейрофизиологических исследований — ЭМГ и ЭНМГ.

В большинстве работ показано, что на фоне лечения аксамоном (ипидакрином): увеличивалась амплитуда М-ответа в мышцах кисти и стоп; повышалась СПИ по периферическим нервам, как проявление активности ремиелинизирующих процессов; увеличивались амплитуда и длительность потенциалов действия двигательных единиц; уменьшалась резидуальная латентность (отражающая состояние окончаний двигательных аксонов), что указывает на активацию процессов реиннервации, улучшение аксональной трофики и является хорошим прогностическим признаком.

Изменение скорости распространения возбуждения на фоне назначения ипидакрина у больных диабетической полиневропатией [11] считают более инертным показателем. При назначении антихолинестеразных препаратов, в частности прозерина, часто отмечается формирование вторичных контрактур. В то же время, согласно результатам ряда авторов [10, 11], ипидакрин в комплексной терапии в дозе 40—60 мг в сутки ни у одного пациента не вызывал развития мышечных контрактур.

Хороший эффект ипидакрина отмечается при лечении невропатии лицевого нерва и дорсопатий поясничного отдела позвоночника. У пациентов с дорсопатиями на фоне назначения ипидакрина отмечались достоверное снижение степени выраженности болевого синдрома, восстановление поверхностной чувствительности [3].

Регресс болевого и других сенсорных симптомов, вероятно, связан с блокадой К⁺/Na⁺-каналов. Блокада натриевых каналов является одним из основных механизмов противоболевого действия, в том числе всех современных антиконвульсантов. Ипидакрин также удлиняет период реполяризации пресинаптической мембраны и способствует блокированию эктопических очагов и эфаптическую передачу возбуждения, которые являются также причинами формирования болей, парестезий и крампи. Уменьшение крампи — это особенность влияния ипидакрина в случаях диабетической полиневропатии и миастении [11].

Эффективность монотерапии ипидакрином при лечении миастении уступает классическому антихолинестеразному препарату — прозерину (преимущественное влияние на синаптическое проведение), отражая вторичность ингибирования АХЭ в механизмах действия ипидакрина: ипидакрин начинает действовать на 5—10 мин позже и слабее прозерина, но длительнее (в среднем 3—5 ч), в отличие от прозерина, действие которого прекращается через 2—2,5 ч после введения.

Побочные эффекты ипидакрина (изменения АД, ЧСС, ЭКГ, гепатотоксичность) связаны с активацией М-холинорецепторов, но реже проявляются, чем у остальных антихолинестеразных препаратов. Ипидакрин, как и другие антихолинестеразные препараты, противопоказан при эпилепсии, эстрапирамидной патологии, бронхиальной астме, в период беременности и лактации.

Таким образом, включение аксамона (ипидакрина) в комплексное лечение при заболеваниях нервной системы, как показывают данные литературы и полученные нами результаты, повышает эффективность и результативность лечения, сокращает сроки восстановительного периода, не сопровождается осложнениями в виде риска развития мышечных контрактур.

Аксамон (ипидакрин) помимо улучшения мионеврального проведения и влияния на процессы реиннервации является препаратом «проводникового действия» и обладает уникальной способностью избирательно восстанавливать проведение импульса по эфферентным (моторным) волокнам периферических нервов, а также обладает и противоболевым эффектом.

Применение препарата характеризовалось хорошей переносимостью, отсутствием побочных эффектов. На протяжении исследования не было выявлено отрицательного влияния препарата на общее самочувствие пациентов.

Хорошая переносимость аксамона позволяет рекомендовать его широкому кругу пациентов с патологией ПНС, в первую очередь при комплексной терапии фокальных невропатий (мононевропатий), в том числе с учетом отсутствия нежелательных явлений, и у лиц пожилого возраста с сопутствующей патологией.

Подводя итоги, еще раз укажем, что аксамон (ипидакрин) является уникальным антихолинестеразным препаратом проводникового действия: «мишенью» его, в первую очередь являются эфферентные (двигательные) волокна периферических нервов, на что указывают ЭМГ- и ЭНМГ-характеристики: возрастание скоростей проведения импульса по моторным (двигательным) волокнам периферических нервов, уменьшение резидуального латентного периода, увеличение амплитуды вызванного моторного М-ответа. При фокальных невропатиях (мононевропатиях — радикулопатиях, туннельных синдромах) аксамон (ипидакрин) в сочетании с тиоктовой кислотой и витаминами группы В повышает эффективность терапии, способствует купированию боли и быстрому восстановлению нейрофизиологических характеристик периферического нейромоторного аппарата (проведения импульса по периферическим нервам, процессов реиннервации и включения «интактных» двигательных единиц), хорошо переносится пациентами. Полученные результаты являются показанием для активного включения аксамона в комплекс восстановительной терапии широкому контингенту пациентов с заболеваниями ПНС, особенно при «моторных миелинопатиях» (аксонопатиях).