Депрессия — часто встречающийся коморбидный синдром при хронической ишемии головного мозга (ХИГМ). Негативное влияние депрессии заключается не только в изменении поведения пациента, наносящего вред его здоровью (несоблюдение предписаний врача, малоподвижный образ жизни и др.), но и в отрицательном влиянии на эндогенные биологические процессы. Примером такого влияния может служить активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что в свою очередь вызывает повышение уровня кортизола в крови, артериосклеоз, гипертензию [1], нарушение сердечного ритма [2], потенцирующих развитие основного сосудистого заболевания. Итогом такого воздействия является ухудшение прогноза заболевания и повышение смертности, по сравнению с пациентами с ХИГМ без депрессии [3]. Все это дало основание относить депрессию к факторам риска неблагоприятных медицинских исходов у больных с острым коронарным синдромом [4]. В то же время происхождение самой депрессии при ХИГМ изучено недостаточно. Согласно критериям DSM-V основанным на синдромальной оценке, депрессивные расстройства при ХИГМ в основном являются субсиндромальными [5], что приводит к их гиподиагностике и соответственно к несвоевременности назначения лечения.

По современным представления [5—7] депрессия при ХИГМ имеет мультифакториальный генез, включающий наследственную предрасположенность, ятрогенные и эндогенные патогенетические механизмы. На изучение последних направлены многие исследования последних лет, поскольку понимание этих процессов может позволить снизить риск развития депрессии и улучшить прогноз у пациентов с ХИГМ. Так, в иммунологических исследованиях было установлено, что наряду с гибелью ишемических клеток происходит активация воспаления, с участием цитокинов, внутренних факторов апоптоза, внутриклеточного кальция, глутамата и свободных радикалов, значительно повышающих вероятность развития депрессии [8]. Большой интерес в последние годы вызывает также связь депрессии с локализацией ишемического повреждения вещества мозга и теории существования нейроанатомических корреллятов депрессии после инсульта [9—24]. Наиболее состоятельной явилась теория R. Robinson и соавт. [10], связывающая развитие депрессии с повреждением базальных отделов левой лобной доли. В то же время есть данные, что и такой симптом, как апатия, может быть связан с повреждением базальных ганглиев [25—28]. Имеется также достаточно много доказательств того, что пациентов с депрессией характеризуют высокий уровень глюкокортикоидов в крови [29—33], перестройка нейротрофических факторов [34—36] и атрофия отдельных мозговых структур — гиппокампа, обонятельной и лобной коры, миндалин [37—43]. С такой атрофией связывают развитие когнитивного снижения, особенно у пожилых пациентов [44, 45].

В литературе активно обсуждается также связь между депрессией и когнитивными нарушениями. При этом большая роль отводится гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе, которая активируется при стрессовых переживаниях, становясь пусковым звеном молекулярных событий, опосредующих связь между депрессией и когнитивными нарушениями: глюкокортикоиды по механизму отрицательной обратной связи связываясь с рецепторами гипокампа, подавляют выработку нейротрофических факторов, участвующих в процессах обучения и памяти [44]. Если не развивается торможение избыточной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, то это приводит к повреждению гиппокампа, а также корковых нейронов. В 2-летнем исследовании B. Diniz и соавт. [45] была показана связь депрессии позднего возраста, протекающей с когнитивными нарушениями, с уровнем мозгового нейротрофического фактора (BDNF). У пациентов с депрессией без когнитивных нарушений уровень BDNF на всем протяжении периода наблюдения оставался относительно стабильным, в то время как у пациентов с депрессией в сочетании с когнитивными нарушениями он существенно снижался. Снижение уровня BDNF может приводить к нарушению роста и созревания нейронов в гиппокампе. При этом важно принимать полученные в 20-м столетии данные о возможности нейрогенеза у взрослых млекопитающих. К 90-м годам накопилось достаточно данных, свидетельствующих о том, что гиппокамп человека способен синтезировать новые нейроны на протяжении всей жизни с небольшим снижением только в старости [47]. Это объясняет высокий риск персистирования когнитивных нарушений с последующим развитием деменции у пожилых пациентов [45]. К сказанному можно также добавить полученные в последние годы данные о связи генетического полиморфизма переносчика серотонина с особенностями микроструктуры белого вещества лобной и стриарной областей мозга [48]. В связи с этим рассматриваются региональные различия нейрогенных эффектов антидепрессантов и их способности активировать нейрогенез преимущественно в переднем полюсе гиппокампа [49]. Совокупность имеющихся на сегодняшний день знаний убеждает в необходимости как можно более раннего начала лечения антидепрессантами пожилых пациентов с симптомами депрессии в целях профилактики необратимого когнитивного снижения в дальнейшем [44, 45].

Выбор антидепрессанта для лечения депрессии у конкретного больного должен основываться на предыдущем опыте его лечения этими препаратами с учетом сопутствующей соматической патологии [50]. При отсутствии каких-либо специальных противопоказаний в лечении депрессии и тревожных расстройств препаратами первой линии являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [51, 52]. Особое внимание в последние годы уделяется изучению влияния различных антидепрессантов на когнитивные функции. Установлена способность эсциталопрама и дулоксетина улучшать эпизодическую и рабочую память, скорость мыслительных процессов и моторику [53], флуоксетина и пароксетина — улучшать внимание, процесс вербального обучения и памяти [54], сертралина — улучшать психомоторную активность, ассоциированную с нарушением внимания и исполнительных функций [55]. В исследовании C. Katona и соавт. [56] было установлено, что вортиоксетин в дозе 5 мг в сутки оказывал более выраженное положительное действие на когнитивный статус в сравнении с дулоксетином в дозе 60 мг в сутки. Преимуществом в отношении действия на когнитивные функции пользуются антидепрессанты, имеющие свойства агонистов сигма1-рецепторов. Сигма1-рецепторы представляют собой трансмембранные белки, регулирующие различные ионные каналы, включая кальциевые каналы, NMDA-рецепторы, высвобождение различных нейротрансмиттеров, нейрогенез и синаптогенез [57]. С патологией сигма1-рецепторов связывают развитие ряда важнейших заболеваний, сопровождающихся развитием конформационных изменений клеточных мембран, например болезнь Альцгеймера. Из известных на сегодняшний день СИОЗС свойствами сигма1-лиганда, потенцирующими нейропротективный эффект, обладает, в частности, эсциталопрам [58].

Несколько исследований в области профилактики постинсультной депрессии, проведенных с различными антидепрессантами, показали ее эффективность [59—61]. Однако возможности антидепрессантов в профилактике развития депрессии с умеренной когнитивной дисфункцией на фоне хронической ишемии головного мозга являются недостаточно изученными. Имеются данные об эффективности малых доз антидепрессантов в лечении депрессии у пожилых [62—65]. В то же время остается неясным вопрос об эффективности применения малых доз антидепрессантов в отношении профилактики деменции у пациентов с когнитивной дисфункцией развивающихся при хронической ишемии головного мозга.

Цель настоящего исследования — сравнение разных доз эсциталопрама (ципралекс) в профилактике деменции у пациентов с депрессией и умеренной когнитивной дисфункцией на фоне хронической ишемии головного мозга.

Были обследованы 72 пациента 65—78 лет с хронической ишемией головного мозга и депрессией легкой и средней степени тяжести, протекающей с умеренной когнитивной дисфункцией.

Критерии включения пациентов в исследование были следующие: наличие хронической ишемии головного мозга, соответствующей дисциркуляторной энцефалопатии 1—2 стадии по классификации Н.Н. Яхно и соавт. (2003); наличие синдрома депрессии (согласно критериям DSM-V) легкой и средней степени тяжести (не более 27 баллов по шкале Гамильтона 21) у пациентов, имеющих умеренное когнитивное расстройство (согласно критериям NIA-AA, балл по шкале MMSE≥24); отсутствие тяжелых соматических заболеваний; способность больного принимать перорально препарат и взаимодействовать с исследователем.

Критериями исключения являлись: наличие хронической ишемии головного мозга соответствующей дисциркуляторной энцефалопатией 3 ст по классификации Н.Н. Яхно и соавт. (2003); наличие тяжелой депрессии (более 27 баллов по шкала Гамильтона 21) и/или депрессии с психотической симптоматикой; наличие грубых когнитивных нарушений, достигающих степени деменции (согласно критериям DSM-V); неспособность больного длительно взаимодействовать с исследователем и принимать перорально препарат.

Методом случайной выборки пациенты были разделены на две группы: в 1-ю вошли 30 пациентов (65—77 лет, 16 мужчин и 14 женщин), получавшие ципралекс в дозе 5 мг в сутки на протяжении всего периода лечения; 2-ю группу составили 42 пациента (67—78 лет, 29 мужчин и 13 женщин), которые получали ципралекс в начальной дозе 5 мг и, начиная со 2-й недели терапии, доза была повышена до 10 мг в сутки на весь период лечения.

Длительность периода лечения в целом составила 6 мес, периода наблюдения — 8 мес. Конечная точка оценки эффективности терапии — частота случаев деменции к концу периода наблюдения.

Диагноз хронической ишемии головного мозга устанавливался на основании критериев МКБ-10 с оценкой структурных изменений вещества мозга с помощью методов прижизненной нейровизуализации — компьютерной рентгеновской и магнитно-резонансной томографии (КТ или МРТ). Диагноз депрессии устанавливался на основании критериев DSM-V, диагноз умеренного когнитивного расстройства — согласно критериям National Institute on Aging —Alzheimer’s Assotiation (NIA-AA), диагноз деменции — на основании критериев DSM-V.

Для выявления и оценки тяжести депрессивной, тревожной и другой психопатологической симптоматики использованы: шкала Гамильтона (HAM-D 21), госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS). Когнитивные функции оценивались по следующим шкалам: MMSE, FAB, тесту рисования часов. Повседневная активность больного оценивалась с помощью опросника Lawton и Brody (1969).

Всем пациентам проводилось стандартное неврологическое общесоматическое обследование. На протяжении всего периода наблюдения запрещался прием других психотропных препаратов, снотворных, антиконвульсантов, анальгетиков или препаратов, влияющих на серотонинергические, дофаминергические и норадреналинергические системы. Учет и оценка тяжести нежелательных явлений проводились с помощью шкалы UKU.

Статистическая обработка осуществлялась с помощью программы Microsoft Exсel 7.0 и пакета прикладных программ Statistika 6.0 с использованием метода парного сравнения групп пациентов. При нормальном распределении сравнительный анализ между группами проводился при помощи критериев Стьюдента. Различия считались достоверными при p<0,05. Вычислялось среднее значение и стандартное отклонение, а также ошибки средних. При отсутствии нормального распределения рассчитывались медианы 1 и 3 процентили. Сравнение между группами проводилось при помощи критериев Манна—Уитни.

На этапе включения в исследование у пациентов обеих групп выявлялся клинически определяемый синдром депрессии с тревожными чертами. По степени тяжести он не различался между группами: средний балл по шкале HAM-D в 1-й группе составил 21,2±3,2, во 2-й — 22,1±2,1; по шкале HADS оценка тревожной симптоматики составила в 1-й группе 12,2±2,5 балла, во 2-й 14,2±1,0 балл; депрессивной симптоматики в 1-й группе 16,1±2,5 балла, во 2-й — 16,2±3,5 балла (гистограмма 1, 2 и 3). К концу 1-го месяца лечения в обеих группах было отмечено некоторое клиническое улучшение, состояние больных которое только на 3-м месяце терапии достигло статистической значимости по сравнению с исходным уровнем (14,2±2,3 балла по шкале Гамильтона в 1-й группе, р=0,03, и 11,2±2,1 баллла — во 2-й, р=0,02), при этом во 2-й группе к 3-му месяцу лечения депрессивная симптоматика стала субклинической (рис. 1). На 6-м месяце терапии в обеих группах симптомы депрессии практически полностью регрессировали: 6,0±2,2 балла по шкале Гамильтона в 1-й группе и 6,1±1,8 балла — во 2-й группе (см. рис. 1). Сходные данные были получены при оценке тревоги и депрессии по шкале HADS (рис. 2).

Умеренное когнитивное расстройство на момент включения больных в исследование представляло собой гетерогенный по нейропсихологическому профилю синдром, включающий мультифункциональный амнестический тип, имеющий самый высокий процент конверсии в деменцию [66]. Он в равной степени определялся в обеих группах (51,2% в 1-й группе и 48,5% во 2-й, р=0,01). Согласно критериям диагноза умеренных когнитивных расстройств, повседневное функционирование всех обследованных пациентов страдало незначительно: несмотря на то что они совершали больше ошибок, по сравнению с недавним прошлым, посторонняя помощь требовалась только в сложных видах когнитивной деятельности (финансовые операции, контроль приема лекарств, глобальные закупки в магазине и др.). По шкале Lawton и Brody (рис. 3) отмечалось только снижение инструментальной повседневной активности (17,2±0,5 балла у пациентов 1-й группы и 17,1±0,3 балла у пациентов 2-й; максимальный балл по шкале 21). Более простая базисная повседневная активность не страдала ни в одной из групп (максимальный балл по шкале 24). На начальном этапе лечения у всех пациентов была отмечена положительная динамика в состоянии когнитивных функций, но статистические различия к 3-му месяцу терапии имелись только у пациентов 2-й группы: 27,4±0,2 балла по MMSE в сравнении с 25,2±0,1 балла до лечения, р=0,03; 17,3±0,6 балла по FAB в сравнении с 16,3±0,1 балла до лечения, р=0,04. К концу терапии в обеих группах наблюдалось статистически достоверное улучшение когнитивных функций, однако процент пациентов с сохраняющимися симптомами умеренных когнитивных расстройств был значимо выше в 1-й группе: 38,2% в 1-й по сравнению с 11,3% во 2-й, р=0,01 (рис. 4). В повседневном функционировании значимое улучшение к концу терапии наблюдалось только во 2-й группе (19,2±0,4 балла на 6-м месяце лечения при р=0,04 при сравнении с 17,1±0,3 балла до начала лечения).

Дальнейшее наблюдение за пациентами показало устойчивый положительный эффект терапии в обеих группах в отношении симптомов депрессии и тревоги (см. рис. 1, 2). В то же время состояние когнитивных функций на 8-м месяце наблюдения у пациентов разных групп достоверно отличалось. Согласно балльной оценке по когнитивным шкалам, ни в одной из групп случаев деменции зафиксировано не было: средний балл по MMSE в 1-й группе 25,2±0,2, по FAB 16,3±0,3; во 2-й 27,5±0,6 балла по MMSE и 17,4±0,8 балла по FAB (см. рис. 4). Однако в 1-й группе наблюдалось нарастание процента пациентов с умеренными когнитивными расстройствами в сравнении с периодом окончания лечения: 46,3% в сравнении с 38,2%, р=0,03. Несмотря на результаты оценки по когнитивным шкалам, повседневное функционирование у пациентов 1-й группы на 8-м месяце наблюдения существенно ухудшилось не только по разделам инструментальной, но и некоторым видам базовой повседневной активности (например, проблемы с самостоятельным передвижением и некоторое пренебрежение вопросами личной гигиены), что позволяет рассматривать состояние когнитивных функций как пограничное с деменцией (см. рис. 3). Число пациентов с умеренными когнитивными расстройствами во 2-й группе на 6-м и 8-м месяцах наблюдения статистически не отличалось и ухудшения показателей повседневной активности также не произошло.

За время лечения отмечена хорошая переносимость ципралекса. Было выявлено лишь 2 случая появления тошноты на 1-й неделе лечения (1 пациент в 1-й группе и 1 пациент во 2-й). Во всех случаях тошнота самостоятельно проходила и не привела к отказу от терапии. В 1-й группе у 1 пациента зафиксировано усиление тревожности в течение первых 3 дней терапии, что также не привело к отказу от лечения и самостоятельно купировалось.

Таким образом, в настоящем исследовании были получены данные, подтверждающие эффективность ципралекса в лечении умеренных когнитивных нарушений при депрессии у пациентов с хронической ишемией головного мозга и профилактике развития тяжелых когнитивных нарушений. При этом при лечении депрессии у пожилых больных возможно применение малых доз препарата. В этих случаях может быть получен хороший и устойчивый результат в виде устранения умеренной когнитивной дисфункции. Профилактика деменции требует применения средних терапевтических доз. Для подтверждения полученных данных, особенно в отношении стабильности полученных результатов, требуется дальнейшее наблюдение больных.

Обобщая приведенные в статье результаты, можно считать, что эсциталопрам (ципралекс), повышая уровень BDNF и модулируя нейрональную пластичность, не только устраняет связанную с депрессией когнитивную дисфункцию у больных с хронической ишемией головного мозга, но и снижает риск развития деменции в отдаленном периоде. Эффективность профилактики деменции зависит от применяемой дозировки ципралекса.