Иммунологические теории аффективных заболеваний появились во второй половине XX века [1]. В 1993 г. впервые были опубликованы данные о том, что при депрессии происходит активация системы воспалительного ответа [2, 3] — основного иммунного механизма. В дальнейшем исследовались отдельные иммунологические показатели как врожденного, так и приобретенного иммунитета на предмет вовлеченности их в генез эндогенной депрессии [4—10]. Ранее и в наших исследованиях [11, 12] был выявлен ряд иммунологических показателей, коррелирующих с такими клиническими характеристиками, как острота, тяжесть и прогредиентность патологического процесса при эндогенных, в том числе аффективных психозах. Так, было показано, что активность протеолитического фермента лейкоцитарной эластазы (ЛЭ), выбрасывающегося во внеклеточное пространство при активации нейтрофилов различными неспецифическими стимулами, в том числе эндогенными, тесно связана с остротой болезненного процесса при эндогенных аффективных психозах в разных возрастных группах; уровень α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) — белка, ограничивающего протеолитическую активность ЛЭ и играющего одну из главных ролей в регуляции воспалительных реакций, — определяет состояние компенсаторного противовоспалительного потенциала сыворотки крови; уровень аутоантител (аАТ) к нейроантигенам мозга коррелирует с тяжестью патологического процесса в головном мозге.

Цель настоящего исследования — изучение иммунологических показателей крови пациентов при разных клинических вариантах депрессий, а также анализ возможности их использования для оценки степени активности болезненного процесса и терапевтического ответа в ходе проведения психофармакотерапии.

Исследование выполнено на клинической базе Научного центра психического здоровья в группе аффективных расстройств Отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний и лаборатории нейроиммунологии.

В исследование были включены 42 пациента, 33 женщины и 9 мужчин, в возрасте 20—55 лет (средний — 36±0,8 года), стационированных в период с 01.02.13 по 01.02.14. Во всех случаях речь шла об эндогенной депрессии — диагностические рубрики F31, F32, F33 по МКБ-10, что соответствует эндогенной депрессии по отечественной классификации.

Контрольную группу составила 21 психически и соматически здоровая женщина соответствующего возраста.

Критериями включения пациентов в исследование были квалификация депрессивного состояния (острое или затяжное) в рамках эндогенного аффективного расстройства, фазное течение заболевания в рамках очерченных аффективных эпизодов, подписание информированного согласия пациентом на участие в исследовании. Критериями исключения являлись клинические и лабораторные признаки воспалительной, инфекционной или аутоиммунной патологии, выявленной в течение 2 мес, предшествующих обследованию, признаки зависимости от психоактивных веществ на момент обследования и в анамнезе, возраст больного моложе 18 и старше 55 лет, наличие признаков органического заболевания ЦНС, нейроинфекции, хронического алкоголизма, тяжелых соматических заболеваний.

Методы исследования: клинико-психопатологический; клинико-иммунологический, психометрический, статистический.

Пациенты были обследованы дважды: при поступлении в стационар и перед выпиской из него при улучшении психического состояния.

Психопатологический анализ картины эндогенных депрессий в исследованной выборке показал, что тимический компонент депрессии был представлен преимущественно двумя видами аффектов — тревожным и апатическим. В соответствии с этим все наблюдения были разделены на две группы: депрессия с доминированием тревоги — 22 (52%) больных и с доминированием апатии — 20 (48%).

Депрессии с преобладанием тревоги клинически проявлялись сочетанием постоянного аффекта тревоги со снижением настроения, достигающим степени витальной тоски, тягостными предчувствиями, ощущением неопределенной угрозы. Содержание вектора тревоги часто менялось: опасения по поводу собственного состояния, беспокойство за близких, переживания совершенной больным «ужасной ошибки» и ее возможных последствий для окружающих. Изменение соотношений интенсивности тревоги и собственно депрессивных нарушений определяло различные варианты клинической картины. На фоне депрессивного аффекта постоянно отмечались те или иные расстройства тревожного ряда, при нарастании интенсивности тревоги сменявшиеся в обычной последовательности: от чувства напряженности до выраженной тревоги, страха и ощущения надвигающейся катастрофы. Интенсивность депрессивного аффекта также могла нарастать вплоть до состояний, определяющихся чувством глубокой депрессии с физически ощущаемым стеснением в груди или «камнем на сердце», при которых расстройства тревожного ряда отодвигались на задний план, но не исчезали. На этом этапе заболевания изменение глубины депрессии обычно было более постепенным, чем интенсивности тревоги. Нередко тревожные опасения легко приобретали сверхценный характер. Были характерны неврозоподобные расстройства: панические атаки, социофобии, контрастные, ипохондрические фобии, конверсионные расстройства в виде симпатико-адреналовых кризов и/или функционального нарушения деятельности внутренних органов. Наряду с этим отмечались колебания аффекта, суетливость, нервозность, моторное беспокойство, в тяжелых случаях доходящее до ажитации.

При депрессии с преобладанием апатии клиническая картина определялась чувством утраты интересов, безразличия ко всему окружающему, пассивностью. Ощущение утраты сил и интересов нередко сочеталось с повышенной сонливостью, отчуждением чувства сна, создающим впечатление ночной бессонницы. Утрата побуждений, выражающаяся в потере импульса к действию, наряду с вялостью, физической слабостью производила впечатление полной отстраненности больного от внешних событий, равнодушия к своей судьбе. По структуре изученные состояния отличались большой глубиной депрессивного аффекта и наличием ассоциированных с собственно депрессивной симптоматикой неврозоподобных, сверхценных и конгруэнтных бредовых расстройств.

Преобладание тревоги и апатии в структуре депрессии не исключало присутствия других аффективных радикалов. У подавляющего большинства (¾ обследуемых) имелись признаки затяжного течения, что отчасти служило объяснением полиморфизма картин депрессивного состояния, где можно было отметить наличие симптоматики неврозоподобной (конверсионная, обсессивно-фобическая, деперсонализационная, сенесто-ипохондрическая) и психотического регистра — элементов бредовых и кататонических расстройств (сложные депрессии). Все это позволяло сделать вывод о достаточно большой глубине депрессивных расстройств.

Помимо клинического наблюдения, тяжесть и динамика состояния оценивались с помощью шкалы депрессии Гамильтона из 21 пункта (НАМ-D). Выраженность депрессивного эпизода в наших случаях варьировала от 17 до 38 баллов и соответствовала средней (в 66% наблюдений) и выраженной (в 34%) степени тяжести депрессии. Эффективность терапии оценивалась клинически и по показателям редукции среднего суммарного балла НАМ-D.

Были изучены следующие иммунологические показатели: в сыворотке крови определялись протеолитическая активность ЛЭ, функциональная активность α1-ПИ); уровень аАТ к нейроантигенам — S-100B и основному белку миелина (ОБМ). Полученные результаты по всем показателям оценивались как по отдельности, так и в комплексе [13]. Активность Л.Э. определяли энзиматическим методом по скорости расщепления специфического субстрата N-t-BOC-Ala-ONP в условиях полного высвобождения фермента из комплекса ЛЭ — ɑ1-ПИ и оценивали в нмоль/мин⋅мл [14, 15]. Функциональную активность ɑ1-ПИ определяли с помощью спектрофотометрического метода [16], основанного на взаимодействии этого ингибитора с трипсином при использовании в качестве субстрата N-α-бензоил-L-аргининэтилового эфира гидрохлорида (BAEE); оценивали в ИЕ/мл. Для определения уровня аАТ к S100B и аАТ к ОБМ использовали иммуноферментный анализ [17].

Обработку полученных результатов проводили с использованием программы Statistica 6.0 (для Windows, «Stat Soft., Inc.», США) с определением медианы, а также 25-й и 75-й процентили. Сравнение групповых различий проводили с использованием U-теста Манна—Уитни. Для подтверждения статистической связи между двумя переменными по таблице сопряженности использовали непараметрический критерий χ².

В таблице приведены результаты определения всех иммунологических показателей в разных группах пациентов. Из нее видно, что обе группы больных по средним значениям активности ЛЭ и α1-ПИ (являющиеся маркерами воспаления показатели, характеризующие состояние врожденного иммунитета) достоверно отличались от контроля. Не было выявлено различий в активности воспалительных маркеров между разными группами пациентов.

Полученные результаты согласуются с данными ранее проведенных исследований и подтверждают выводы о том, что активация воспалительных реакций является универсальной неспецифической реакцией на патологический процесс в мозге.

Не были выявлены достоверные различия по среднему уровню аАТ к S100B и ОБМ между обследованными группами пациентов, однако уровень аАТ к S100B в обеих группах пациентов превышал контрольные значения (р<0,05).

Была выявлена положительная корреляционная связь между уровнем аАТ к S100B и степенью выраженности депрессии (r=0,57, p<0,05). Доля таких пациентов в общей группе составила 31% (13 больных), при обследовании они в 80% случаев демонстрировали большую тяжесть и глубину депрессивной симптоматики, т. е. относились к тяжелым депрессиям как по клинической, так и психометрической оценке (27 баллов и более по шкале НАМ-D, в среднем 31±2,3 балла). Сопоставление с клиническими данными по группам показало, что в группе депрессий с преобладанием тревоги наличие аутоиммунного компонента было установлено в 23% случаев, а в группе с преобладанием апатии — в 40%.

Протекающие с вовлечением аутоиммунного компонента депрессии оказались различными по психопатологической картине, особенно с учетом психопатологических явлений более тяжелых регистров. Так, для тревожных депрессий, протекавших с выявлением аутоиммунного компонента, уже в начале формирования отмечалась диспропорциональность проявлений гипотимической триады с преобладанием собственно тимического и моторного компонентов. Аффективная гетерогенность определялась сосуществованием и постоянной сменой на протяжении приступа различных радикалов аффекта и аффективных компонентов (тоскливый, апатический, астенический) при сохранении ведущего тревожного. В 40% случаев полиморфизм клинической картины депрессии был обусловлен присутствием симптоматики других психопатологических регистров: истероневротического круга, деперсонализационных и обсессивно-фобических явлений, сенесто-ипохондрических и кататонических расстройств, идей отношения, что позволяло квалифицировать состояние как депрессию полиморфной или сложной структуры. Для апатических депрессий, протекающих с наличием аутоантител к нейроантигенам мозга, наиболее характерными для психопатологической картины состояния становилась атипия проявлений собственно тимического компонента, апатический радикал депрессии имел выраженные черты монотонности и однообразия с появлением эмоциональной инертности и утратой аффективной насыщенности переживаний. В большинстве (75,0%) случаев депрессии с преобладанием апатического радикала оказывались сложной структуры и протекали с участием психопатологических расстройств более тяжелого регистра: сенесто-ипохондрической и сверхценнобредовой симптоматики. Таким образом, большинство (84,6%) депрессий, ассоциированных с наличием в крови повышенного по сравнению с контролем уровня аутоантител, имели сложную структуру за счет гетерогенности аффективных компонентов или являлись сложными по психопатологической структуре и демонстрировали тенденции к затяжному течению и формированию признаков резистентности. Причем удельный вес апатических депрессий был существенно выше, среди них также оказалось и большее число депрессий сложной структуры с гетерогенностью и атипией аффективных компонентов.

Полученные в настоящем исследовании результаты согласуются с результатами проведенных исследований [18, 19], в которых была установлена связь глубины и тяжести депрессии с активацией воспалительных реакций и наличием аутоиммунного компонента.

На основании полученных данных можно предположить, что апатические депрессии следует рассматривать как более тяжелые состояния по сравнению с депрессиями тревожными.

Как указывалось выше, в данной работе была поставлена задача изучить сопряженность иммунологических и клинических показателей с целью анализа возможности их использования в процессе мониторинга пациентов в ходе проводимой психофармакотерапии. Для решения поставленной задачи больные были обследованы дважды: до лечения, при поступлении в клинику (точка 1) и выписке из стационара при достоверном снижении показателей по шкале НАМ-D и отчетливом клиническом улучшении психического состояния (точка 2). По совокупности показателей, полученных на этапе остроты психопатологической симптоматики (точка 1), все обследованные пациенты были условно разделены на две «иммунологические» подгруппы: 1-я — с умеренной активацией иммунной системы (до 250 нмоль/мин⋅мл — активность ЛЭ, до 40 ИЕ/мл — активность ɑ1-ПИ и без аутоиммунного компонента); 2-я — со значительной активацией иммунной системы (наличие аутоиммунного компонента (уровни аАТ к S100B и аАТ к ОБМ выше 0,92 ед. опт. плотн.) и активности ЛЭ выше 251 нмоль/мин⋅мл).

Для каждого «иммунологического» варианта депрессии была определена доля пациентов с различной тяжестью депрессивных расстройств — условно разделенных в зависимости от числа баллов по шкале НАМ-D на умеренную (17—27 баллов) и тяжелую (свыше 27).

Была выявлена сопряженность иммунологических и клинических показателей до лечения (χ²=4,2; р<0,05), что подтверждает возможность использования комплексной иммунологической оценки для объективизации состояния пациентов, поступающих в клинику. В ходе терапии было достигнуто достоверное снижение психометрической оценки тяжести депрессии по шкале НАМ-D в общей группе пациентов (р<0,001), а также снижение иммунологических показателей по сравнению с точкой 1, не достигающее, однако, статистической значимости. При анализе методом χ² не было выявлено сопряженности клинических и биологических показателей (χ²=0,9; р=0,6) в точке 2, что по-существу означает несовпадение оценки состояния пациентов по клиническим и биологическим показателям после проведенной терапии в общей группе пациентов.

Проведенный детальный анализ динамики иммунологических данных показал, что в 28 (66,7%) случаях после проведенной терапии наблюдалось снижение иммунологических показателей и приближение их к «нормальному» диапазону, что соответствовало клинически значимому улучшению состояния больных. Для остальных 14 (33,3%) наблюдений при выявленной клинической редукции психопатологических расстройств и относительной стабилизации состояния иммунологические показатели практически не изменялись или даже повышались по сравнению с точкой 1. Детальный психопатологический анализ этих случаев показал гетерогенность их депрессивной структуры по гипотимическим составляющим по сравнению с пациентами общей выборки и больший удельный вес полиморфных депрессий, протекающих с участием психопатологических расстройств невротического и психотического регистров. В этих случаях в качестве одной из возможных причин несовпадения биологических и клинических показателей можно предположить уже высказанное ранее мнение о сохранении активного патологического процесса в мозге, обусловливающего неполный терапевтический ответ и определяющего на клиническом уровне первичную (истинная) резистетнтность и формирование ремиссий неполных или низкого качества.

Таким образом, в настоящем исследовании была подтверждена вовлеченность воспалительных и аутоиммунных реакций в патофизиологию эндогенных депрессий. Различий между вариантами эндогенных депрессий с преобладанием радикалов тревоги и апатии по среднему уровню активности иммунологических показателей выявлено не было. Вместе с тем было показано, что депрессии, ассоциированные с наличием повышенного уровня аутоантител к нейроантигенам мозга в крови пациентов (аутоиммунный компонент), преимущественно имеют более сложную структуру и обнаруживают тенденцию к затяжному течению с признаками резистентности.

Исследование сопряженности между изученными иммунологическими и клиническими показателями дает основание предположить, что эти иммунологические показатели могут быть использованы для объективизации клинического состояния пациентов, а также как маркеры качества и полноты редукции психопатологической симптоматики.