Проблема лекарственной коррекции негативных расстройств при шизофрении привлекает внимание исследователей и врачей-практиков с момента появления первых представителей основных классов психотропных средств. Ее история прошла несколько этапов - от эмпирического обнаружения у ряда средств способности ослаблять проявления эмоционально-волевого обеднения до целенаправленного создания препаратов с «антинегативным» эффектом. В разные периоды предлагалось использовать средства различных клинико-фармакологических групп: психостимуляторы, антидепрессанты, ноотропы, холинергические средства, церебропротекторы, аминокислоты с нейрохимической активностью и др. Но наибольшие надежды на достижение успеха возлагались на терапию нейролептиками. Хотя результаты исследований, проведенных как полвека назад [1], так и в настоящее время [2], свидетельствует о невысокой эффективности антипсихотических средств в отношении негативных расстройств, их использование в условиях современных возможностей психофармакотерапии представляется наиболее патогенетически оправданным[1].
В последние десятилетия способность антипсихотических средств ослаблять проявления негативной симптоматики у больных шизофренией обозначается термином «антинегативное действие». Результаты многочисленных исследований, методика проведения которых основана преимущественно на количественной оценке динамики тяжести состояния больных, свидетельствуют о наличии этого эффекта у целого ряда нейролептиков. Однако концепция антинегативного эффекта отличается схематичностью и значительно обедняет представления об особенностях действия антипсихотических средств. Хотя ведется активная дискуссия об их проявляющейся в разной степени способности ослаблять проявления первичной и вторичной негативной симптоматики, обсуждение не затрагивает более глубоких механизмов реализации антинегативного эффекта. Несмотря на то что изучение этого вопроса является непростой задачей в связи с методологическими трудностями [4, 5], систематизация накопленного к настоящему времени опыта предоставляет возможность проводить более тонкий анализ механизмов нивелирования эмоционально-волевых расстройств, происходящего в процессе психофармакотерапии. Это в свою очередь может способствовать формулированию принципов дифференцированного применения лекарственных средств в клинической практике.
Надежды на возможность коррекции негативной симптоматики появились вскоре после создания первых антипсихотических средств - алифатических фенотиазинов. Исследования того периода показали, что их применение приводит к эмоциональному и двигательному «оживлению» больных [6-9]. Особенно отчетливо этот процесс прослеживался в активной стадии заболевания (острые приступы, обострения, непрерывные активно текущие формы) и при дефектных состояниях с продуктивной симптоматикой (параноидный дефект, вторичная кататония) [10-12]. Вслед за эмоционально-волевой активизацией происходила ресоциализация больных, которая легла в основу представления о «ресоциализирующем эффекте» антипсихотических средств. Однако дальнейший прогресс в области изучения механизмов развития шизофренического процесса и спектра клинической активности нейролептиков позволил констатировать, что эффективность их первых представителей была связана не с нивелированием симптомов первичного дефекта, а с ослаблением тяжести вторичных негативных расстройств (недоступность, пассивный негативизм, ступорозные состояния, нарушения стройности мышления и т.д.), связанных с продуктивной симптоматикой. Этой способностью в той или иной степени обладают все антипсихотические средства. Недавно проведенный метаанализ [13] подтвердил эффективность терапевтических доз типичных нейролептиков (галоперидол) при лечении негативных расстройств.
Одновременно с описанием способности первых типичных нейролептиков ослаблять проявления негативной симптоматики появились сообщения и о возможном усилении ее тяжести. Наиболее отчетливо это явление прослеживалось при простой форме шизофрении. Ее длительное лечение нейролептиками фенотиазинового ряда приводило к нарастанию эмоционально-волевого обеднения в большей степени, чем в нелеченых случаях [14]. Такое же явление наблюдалось и у больных другими формами шизофрении, при которых активизация, отмечающаяся по мере ослабления продуктивных расстройств при краткосрочной терапии, сменялась вялостью, адинамией и эмоциональной отгороженностью при длительном лечении. Дальнейшие наблюдения показали, что подобное явление нередко наблюдается при длительном приеме различных типичных нейролептиков (особенно в случае использования их средних и высоких доз). Позже оно было отнесено к одному из вариантов вторичной негативной симптоматики, объясняющейся в настоящее время развитием побочных эффектов терапии (психическая заторможенность, акинезия и депрессия). Определенную роль в ее формировании играет фармакогенная астения, неоднократно описанная в классических работах [1, 14] и незаслуженно забытая исследователями в настоящее время [5].
Значительное расширение представлений о возможности коррекции негативных расстройств произошло после появления инцизивных (от лат. incision - отрыв, разрыв) антипсихотических средств. Было замечено, что применение низких доз бутирофенонов (галоперидол) и пиперидиновых фенотиазинов (трифлуоперазин, флуфеназин), недостаточных для ослабления тяжести продуктивной психотической симптоматики, вызывает быстрое развитие активирующего эффекта. Позже подобный спектр активности был описан для некоторых представителей тиоксантенов (флупентиксол) [15]. Таким образом, появилась концепция биполярности действия этой группы нейролептиков - ослабление проявлений психоза при использовании терапевтических доз и стимулирующее действие при использовании низких доз [16]. Нейрохимическим доказательством ее правомерности стали результаты экспериментальных исследований, свидетельствующие о стимулирующем влиянии низких доз инцизивных нейролептиков на дофаминергическую систему за счет блокады пресинаптических дофаминовых рецепторов (D
Концепция биполярного действия тесно связана с представлением о способности некоторых антипсихотических средств вызывать стимулирующий эффект в широком диапазоне доз (дезингибирующие нейролептики). Особенность профиля их психотропной активности иногда пытаются объяснить нейрохимическими механизмами. Однако обсуждение этого вопроса может оказаться излишним, если обратить внимание на отсутствие принципиальных различий в спектрах психотропного действия дезингибирующих и биполярных нейролептиков. Действительно, активирующий эффект дезингибирующих нейролептиков проявляется в широком диапазоне терапевтических доз, применение которых не позволяет ослабить тяжесть психотической симптоматики. Использование их более высоких доз, эффективных при лечении психозов, небезопасно для применения в условиях клинической практики из-за высокого риска развития осложнений. Таким образом, стимулирующее действие дезингибирующих нейролептиков может объясняться не особенным профилем их нейрохимической активности, а теми же механизмами, которые лежат в основе клинических эффектов низких доз биполярных антипсихотических средств.
Наиболее ярко дезингибирующий эффект проявляется в профилях действия пимозида, дикарбина и метофеназина[2] [14, 23-25]. Иногда к группе дезингибирующих нейролептиков относят сульпирид [22]. Диапазон его активирующих доз составляет от 50 до 600 мг в сутки. Стимулирующий эффект дезингибирующих нейролептиков проявляется способностью ослаблять вялоапатические и астеноадинамические проявления негативных расстройств. Описаны особенности антинегативного действия дезингибирующих нейролептиков. Например, эффективность сульпирида в большей степени направлена на астеническую [26], а дикарбина - на апатическую симптоматику [14]. Антинегативный эффект дезингибирующих нейролептиков сочетается с мягкой антипсихотической активностью, направленной на симптоматику невротического регистра (неврозоподобные, аффективные, психопатоподобные расстройства). В связи с этим они иногда обозначаются как нейролептики узкого спектра действия[3].
На современном этапе развития психофармакотерапии шизофрении для коррекции негативных расстройств обычно используются атипичные нейролептики с дофамин-серотониновым механизмом действия. Широко распространено мнение, что они в большей степени ослабляют негативную симптоматику, чем типичные антипсихотические средства. Однако строгих доказательств их эффективности в отношении первичных негативных расстройств нет [27]. Вполне вероятно, что активирующее действие атипичных нейролептиков определяется теми же механизмами, которые лежат в основе стимулирующего эффекта типичных антипсихотических средств, но при наличии некоторых особенностей. Атипичные нейролептики в меньшей степени способствуют развитию вторичной негативной симптоматики, обусловленной фармакогенным фактором, из-за слабости общезатормаживающего, седативного, экстрапирамидного и депрессогенного эффектов. Предполагается, что широкий профиль их терапевтической активности в отношении продуктивных расстройств (прежде всего, вероятная способность ослаблять симптомы депрессии [28]) определяет возможность более глубокого нивелирования ассоциированной с ними вторичной негативной симптоматики[4].
Отсутствие строгих доказательств эффективности атипичных нейролептиков в отношении первичной негативной симптоматики [27] не означает невозможности такого их эффекта. Его пытаются объяснить их серотонинергической активностью и предполагаемой ролью серотонинергической системы в патогенезе негативных расстройств. С этим же механизмом связывается предполагаемая способность атипичных нейролептиков ослаблять депрессивную симптоматику. Но некоторые атипичные антипсихотические средства не обладают серотонинергической активностью. Их антинегативное действие объясняется теми же механизмами, которые лежат в основе стимулирующего эффекта ряда нейролептиков, традиционно относимых к дезингибирующим. Например, поразительно сходство нейрохимической активности амисульприда и сульпирида. Оба нейролептика одновременно с блокадой постсинаптических дофаминовых D
Несмотря на общепринятое выделение в спектре психотропной активности различных нейролептиков специфического антинегативного действия, необходимо учитывать важную роль в ослаблении негативных расстройств их глобального антипсихотического эффекта - «целостного... гармоничного... воздействия на все многообразие психопатологических проявлений заболевания» [24]. При реализации общего антипсихотического эффекта состояние больных улучшается поступательно. Первоначально ослабляется тяжесть психотических расстройств и ассоциированных с ними вторичных негативных симптомов. В дальнейшем происходит «отщепление» остаточной продуктивной симптоматики субпсихотического и невротического регистров и консолидация структуры мышления (ослабление когнитивных нарушений). В этот же период наблюдается нивелирование продуктивных и вторичных негативных расстройств, связанных с реакцией личности на болезнь. В результате на первый план в той или иной степени выступает истинная негативная симптоматика, представленная пока еще яркими картинами «простого дефицита» (апатический, аутистический, астенический варианты ремиссии). Дальнейшая активизация компенсаторных биологических механизмов, возобновление психологического взросления, которое было прервано активной фазой болезни, и социальное влияние среды приводят к медленному ослаблению проявлений «чистого дефекта» и дальнейшей ресоциализации больных[5]. В результате состояние стабилизируется на этапе клинической и функциональной ремиссии с минимальной выраженностью негативных расстройств[6] и хорошей социальной адаптацией (синдромальная ремиссия). В немногих случаях формируется клиническая и функциональная интермиссия.
Описанный процесс обычно растянут на несколько лет. Его длительность прежде всего зависит от адекватности проводимой терапии, т.е. правильного соотнесения степени прогредиентности заболевания и силы общего антипсихотического эффекта нейролептика. Учитывая классическую точку зрения о том, что нейролептическая терапия ускоряет «прохождение» больного через активную фазу заболевания [31, 32], можно полагать, что применение наиболее мощных антипсихотических средств способствует более быстрому формированию картины «чистого дефекта». Это предположение находит подтверждение в результатах клинических исследований [5]. Одновременно длительность последнего этапа поступательного улучшения состояния зависит от степени активности нелекарственных ресоциализирующих воздействий. Описанная динамика может наблюдаться при различных формах шизофрении (за исключением ее злокачественного течения) при условии, что лечение было начато вскоре после ее манифестации и затем не прерывалось.
К сожалению, низкое качество терапевтического сотрудничества (комплаенса), характерное для больных шизофренией, препятствует возможности реализации поступательного улучшения их состояния. Прекращение лечения и последующий переход течения заболевания в новую активную фазу определяют бесполезность предшествующих достижений индивидуальной терапевтической программы, а дальнейшее формирование хронических симптомокомплексов значительно ухудшает прогноз [12, 33] даже при повторном проведении длительной систематической терапии современными антипсихотическими средствами [2].
Несмотря на достижения современной психофармакотерапии, эффективность инцизивных, биполярных, дезингибирующих и «дофамин-серотониновых» атипичных нейролептиков при лечении негативных расстройств ограничена. Парадоксально, но случаи значительного улучшения состояния больных в настоящее время наблюдаются с такой же частотой, как полвека назад. При современных методах лечения интермиссии формируются примерно у 7%, а синдромальные ремиссии - у 46% больных [2]. Полвека назад эти показатели составляли около 9 и 47% [1][7], [8]. Одновременно результаты современных исследований, подобно исследованиям полувековой давности [12], свидетельствуют, что наиболее адекватная психофармакотерапия нивелирует негативную симптоматику в каждом индивидуальном случае лишь до определенного предела [5, 34], который значительно повышается при длительном хроническом течении болезни [2].
Наряду с недостаточной эффективностью современных методов коррекции негативной симптоматики возможность их применения ограничивается другими факторами. Общий антипсихотический эффект при лечении дезингибирующими или низкими дозами биполярных нейролептиков может быть недостаточным для эффективного сдерживания прогрессирования шизофрении. Опыт клинической практики свидетельствует, что после назначения в период устойчивой лекарственной ремиссии при прогредиентных формах заболевания монотерапии очень низкими дозами галоперидола или сульпирида часто развиваются повторные обострения. Метод комбинации нескольких нейролептиков, один из которых применяется в дозах, достаточных для достижения противорецидивного эффекта, а другой - в дозах, оказывающих стимулирующее действие, обычно неэффективен (стимулирующее действие полностью «перекрывается» затормаживающим эффектом). Редкие наблюдения применения очень низких доз дезингибирующих нейролептиков, при которых состояние больных длительное время остается устойчивым, вероятно, следует расценивать как случаи нелекарственных ремиссий, поскольку полная отмена терапии обычно не сопровождается появлением психотической симптоматики. Одновременно в настоящее время высказывается мнение о недостаточной силе общего антипсихотического эффекта «дофамин-серотониновых» атипичных нейролептиков у некоторых групп больных [5]. Приводятся данные, свидетельствующие, что терапия атипичными нейролептиками лишь «приглушает» активную фазу заболевания и не приводит к формированию ремиссии высокого качества. Это косвенно свидетельствует о слабости их антинегативного действия, ассоциированного с общей антипсихотической активностью. Развитие фармакогенной астении, описанной при применении атипичных нейролептиков [35-39], может усиливать тяжесть негативных расстройств и ошибочно квалифицироваться как астеническая симптоматика периода ремиссии (астеническая ремиссия). Наконец, метаболические и эндокринные нарушения, развивающиеся при использовании этой группы антипсихотических средств [5, 27, 40], часто приводят к нарушению качества терапевтического сотрудничества (комплаенса) или обусловливают необходимость прекращения лечения по медицинским показаниям.
Ограниченные возможности коррекции негативных расстройств современными антипсихотическими средствами определяют необходимость поиска новых, обладающих большей эффективностью, соединений. Последним достижением в этом направлении стало создание атипичных нейролептиков - частичных агонистов дофаминовых рецепторов. В течение последнего десятилетия эту группу составляет единственный представитель - арипипразол. В настоящее время регистрацию в ряде стран проходит еще один частичный агонист дофаминовых рецепторов - карипразин [41, 42]. Попытки создания и введения в клиническую практику других представителей этой группы пока остаются безуспешными. Например, бифепрунокс не прошел заключительную фазу клинических испытаний.
Считается, что реализация нейрохимических эффектов частичных агонистов дофаминовых рецепторов зависит от степени активности дофаминергической системы (вне зависимости от диапазона используемых доз). При ее избыточной активности они блокируют постсинаптические дофаминовые D
Одновременно с дофаминергической активностью частичные агонисты дофаминовых рецепторов обладают аффинитетом к рецепторам серотонина [44, 45]. Например, арипипразол является сильным антагонистом 5НТ
Опыт применения частичных агонистов дофаминовых рецепторов при лечении шизофрении пока сравнительно невелик [46, 47] и ограничивается результатами исследований эффективности и безопасности терапии арипипразолом. Опыт использования их других представителей, обобщенный в ряде обзоров [41, 42], пока получен только при проведении клинических испытаний.
Результаты зарубежных исследований, спланированных и проведенных с учетом принципов доказательной медицины, свидетельствуют о высокой эффективности арипипразола при лечении негативной симптоматики. Показано, что его применение ослабляет ее тяжесть в большей степени, чем использование типичных антипсихотических средств и некоторых атипичных нейролептиков с дофамин-серотониновым механизмом действия [48-51]. Это свидетельствует о том, что реализация антинегативного эффекта арипипразола осуществляется с участием более глубоких механизмов, чем это происходит при применении других антипсихотических средств. Быстрота наступления антинегативного эффекта (в течение нескольких месяцев) при назначении арипипразола в период стабильной лекарственной ремиссии [52] свидетельствует о его самостоятельности в спектре психотропной активности[9]. Одновременное ослабление тяжести продуктивных и негативных расстройств у больных, «проходящих» через активную фазу заболевания (острый приступ, обострение, непрерывное хроническое течение) [48, 49, 54], демонстрирует наличие у арипипразола вторичного антинегативного эффекта, связанного с редукцией продуктивной симптоматики. Определенный вклад в его развитие может привносить предположительная эффективность арипипразола в отношении симптомов депрессии [55]. Вероятно, важную роль в ослаблении негативных расстройств играет инцизивное действие терапии. Высокая мощность общего антипсихотического эффекта арипипразола подтверждается результатами сравнительных исследований[10], свидетельствующих о сопоставимости ослабления тяжести продуктивной симптоматики, сроков достижения терапевтического эффекта и числа респондеров при применении арипипразола и инцизивных типичных нейролептиков у больных, «проходящих» через активную фазу заболевания [48, 50, 54]. Антинегативное действие арипипразола связано не только с особенностями спектра его психотропной активности. Хорошая переносимость терапии, которая подтверждается результатами практически всех исследований, обусловливает низкую вероятность развития вторичной негативной симптоматики, связанной с фармакогенным фактором.
К сожалению, представленные соображения о механизмах развития антинегативного эффекта арипипразола пока являются предварительными в связи с отсутствием результатов исследований, детально изучающих зависимость эффективности терапии от различных клинико-психопатологических факторов - синдромальной формы шизофрении, типа ее течения, этапа болезненного процесса, его длительности и т.д. (в том числе в сравнении с другими антипсихотическими средствами). Скромное число отечественных исследований [52, 56-59], методика проведения которых традиционно основывается на клинико-психопатологическом подходе, пока не позволяет подтвердить представленные предположения. Однако некоторые их результаты выглядят довольно интересными. Например, отмечается, что терапия арипипразолом у больных без признаков обострения заболевания ослабляет тяжесть не только эмоционально-волевого снижения, но и психопатоподобных расстройств [58], которые в данном случае расцениваются как проявления негативной симптоматики. Интерес представляют случаи высокой эффективности терапевтических доз арипипразола у больных кататонической шизофренией [60, 61]. Особого внимания заслуживает описание [62] стойкого улучшения состояния больной с кататоническим ступором при лечении арипипразолом в дозе 3 мг в сутки, у которой предшествующая терапия атипичными нейролептиками и электросудорожная терапия были неэффективными и сопровождались развитием выраженной экстрапирамидной симптоматики. Первые признаки улучшения состояния были отмечены через 2 нед лечения. Длительность катамнеза составляет 2 года, что свидетельствует о стабильности достигнутого эффекта. Это наблюдение наиболее ярко характеризует растормаживающее действие арипипразола (один из компонентов его антинегативного эффекта), которое впервые наблюдался в 1956 г. французскими психиатрами при применении прохлорперазина у больных кататонической шизофренией.
Представленные данные свидетельствуют о возможности коррекции негативной симптоматики у больных шизофренией при использовании антипсихотических средств. Хотя эффективность нейролептиков ограниченна, их применение позволяет достичь результатов максимально возможных в условиях современного развития психофармакотерапии шизофрении. Наибольший успех лечения достигается при тщательном соотнесении механизмов развития антинегативного действия различных антипсихотических средств, психопатологических особенностей негативной симптоматики и степени активности шизофрении в каждом индивидуальном случае. К сожалению, такое соотнесение не всегда возможно, учитывая трудность четкого разграничения видов негативной симптоматики в условиях клинической практики и недостаточную изученность механизмов развития антинегативного эффекта. Однако даже несмотря на это обстоятельство, имеющиеся в настоящее время данные достаточны для формулирования основ дифференцированной терапии.
Применение низких доз биполярных и дезингибирующих нейролептиков наиболее рационально при невысокопрогредиентных формах шизофрении на этапе длительной стабилизации состояний, определяющихся симптоматикой простого дефицита (апатические и астенические ремиссии при вялотекущей шизофрении и шизоаффективном психозе). В этих случаях невысокая инцизивная активность терапии в сочетании со стимулирующим действием позволяет ослабить проявления эмоционально-волевого снижения и предотвратить развитие экзацербации эндогенного процесса. Использование атипичных дофамин-серотониновых нейролептиков рационально в период ремиссии при шубообразной шизофрении. Их более выраженный общий антипсихотический эффект позволяет сохранить стабильность состояния, а антинегативное действие способствует ослаблению проявлений эмоционально-волевого снижения. Избирательный антипсихотический эффект, направленный на продуктивную симптоматику, позволяет использовать эту группу нейролептиков при ремиссиях, не достигающих уровня «простого дефицита» (психопатоподобные, ипохондрические, обсессивные и тимопатические ремиссии). В случаях наиболее активного течения заболевания (непрерывные формы с приступообразностью, которая достигается благодаря психофармакологическому воздействию) предпочтение следует отдать терапевтическим дозам инцизивных нейролептиков в расчете на то, что их мощное общее и специфическое антипсихотическое действие будут способствовать гармоничному ослаблению тяжести продуктивной и негативной симптоматики. Особое внимание при лечении негативных расстройств, развивающихся в рамках различных форм шизофрении, может быть обращено на группу нейролептиков - частичных агонистов дофаминовых рецепторов. Профили их нейрохимического действия, психотропной активности и переносимости, которые важны для реализации антинегативного эффекта, сочетают в себе различные достоинства существующих в настоящее время типичных и атипичных нейролептиков и практически лишены их недостатков.
Необходимо отметить важность дальнейшего изучения возможностей коррекции негативных расстройств в условиях методов психофармакотерапии, доступных для применения в настоящее время. В частности, актуальным представляется изучение профилей антинегативного действия различных нейролептиков с определением их преимущественной активности в отношении отдельных проявлений негативных расстройств (апатическая, астеноадинамическая, абулическая, психопатоподобная симптоматика). Другим вопросом, достойным изучения, является определение зависимости эффективности лечения от динамических характеристик ремиссионных состояний (типа формирования ремиссии - «литический» или «критический», этапа ремиссии - «дозревание», «стабилизация», «длительная ремиссия», динамики негативных расстройств, не связанных с фармакологическим воздействием - ослабление, стабильность, нарастание). Решение этих вопросов необходимо для уточнения принципов дифференцированной терапии негативных расстройств.
[1] Некоторые исследователи [3] отрицают патогенетическую направленность действия нейролептиков при лечении шизофрении, считая их эффективность симптоматической. Эта концепция представляется сомнительной. В качестве обоснования патогенетической направленности действия антипсихотических средств могут быть выдвинуты следующие аргументы: 1) экспериментальные исследования свидетельствуют о вовлеченности в патогенез шизофрении дофаминергической системы, 2) эффект терапии нейролептиками сохраняется в течение некоторого времени после ее отмены, 3) терапия нейролептиками приводит к глубокому ослаблению аффективной и тревожной симптоматики, развивающейся при шизофрении, в то время как монотерапия антидепрессантами и транквилизаторами в этом отношении малоэффективна.
[2] Пимозид, дикарбин и метофеназин в России в настоящее время не используются. В прошлом они были известны под торговыми названиями «орап», «карбидин» и «френолон». Дикарбин был единственным оригинальным отечественным нейролептиком, разработанным в Институте фармакологии АМН СССР Н.К. Барковым в конце 60-х годов XX в.
[3] Нейролептики с узким спектром психотропной активности не обязательно обладают стимулирующим эффектом. Например, этого эффекта лишен перициазин.
[4] Ослабление симптомов депрессии может наблюдаться при применении некоторых типичных нейролептиков, например флупентиксола [29]. Однако оно происходит при использовании очень низких его доз (от 1 до 3 мг в сутки), недостаточных для развития общего антипсихотического действия.
[5] Четкое выделение описанных этапов рационально в дидактических целях. На практике эти этапы «наслаиваются» друг на друга.
[6] Установить, являются ли остаточные негативные расстройства следствием перенесенного психоза, длительного вялого течения болезни исподволь до развития манифестного приступа или личностных особенностей индивидуума с шизофреническим диатезом, практически невозможно.
[7] Правомерность сопоставления результатов этих исследований определяется схожестью методик их проведения.
[8] Провести сопоставление частоты различных типов синдромальных ремиссий не представляется возможным из-за неполноты количественных данных в одном из исследований и некоторого различия типологического деления ремиссионных состояний.
[9] В данном случае речь не идет об активизации больных, иногда наступающей уже в течение первых дней лечения арипипразолом и связанной с феноменом «рикошета» вследствие отмены предшествующей терапии, избыточной агонистической активностью арипипразола к «гиперстимулированным» предшествующей терапией дофаминовым рецепторам или явлением недостаточной блокады дофаминовых рецепторов из-за длительности периода достижения равновесной концентрации арипипразола [53].
[10] Мощность общего антипсихотического эффекта арипипразола косвенно подтверждается результатами экспериментальных исследований. Они свидетельствуют, что арипипразол блокирует дофаминовые D2-рецепторы в той же степени, что и галоперидол (клинический индекс арипипразола - 2,3 нмоль, галоперидола - 2,4 нмоль) [43].