Полинейропатия - множественное поражение периферических нервов. В монографии К.М. Белякова и А.В. Густова [1] по этиологии были выделены семь основных групп полинейропатий. Согласно этой классификации, одна из групп - полинейропатия при злокачественных новообразованиях, или паранеопластическая полинейропатия [2, 3], которая до настоящего времени остается недостаточно изученной.

Неврологические паранеопластические синдромы сопровождают 1-8% злокачественных опухолей [4]. Одной из частых причин паранеопластических полинейропатий являются парапротеинемические гемобластозы. Периферические нейропатии (ПН), возникающие при гемобластозах, в ряде случаев значительно ухудшают течение и прогноз заболевания [5, 6]. Однако ПН у больных с парапротеинемическими гемобластозами могут выступать не только как патогенетически обусловленный синдром, но и возникать в процессе лечения в ответ на введение химиопрепаратов [7, 8], основными среди которых являются мелфалан, циклофосфамид, винкристин, талидомид, доксорубицин, бортезомиб, леналидомид. Практически все они могут вызывать медикаментозные нейропатии [7].

Цель исследования - изучение клинических особенностей ПН у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами и разработка основных подходов к диагностике и комплексному лечению пациентов данной категории.

Были обследованы 104 пациента с диагнозом парапротеинемического гемобластоза в возрасте от 24 до 79 лет, из них 72 (69,2%) женщины и 32 (30,8%) мужчины. Наибольшее количество (39,4%) больных составляли женщины в возрасте свыше 60 лет. Медиана возраста пациентов составила 62 года.

97 (93,3%) пациентов имели диагноз множественной миеломы, 4 (3,8%) - солитарной плазмацитомы и 3 (2,9%) - макроглобулинемии Вальденстрема. Таким образом, наибольшее число среди обследованных пациентов составили пациенты с множественной миеломой, 70% из них страдали диффузно-очаговой формой заболевания IIIА стадии, 19% - IIIB стадии, 7% - IIA стадии и 4% IA стадии согласно системе стадирования множественной миеломы. Медиана срока после установления диагноза до включения пациента в наблюдение составила 11 мес (от 1 до 43 мес).

Комплексное обследование пациентов с парапротеинемическими гемобластозами включало неврологический осмотр, исследование вибрационной чувствительности камертоном градуированным (C128 Гц) по Риделю-Сейфферу, электронейромиографию (ЭНМГ), биопсию n. suralis (в 2 случаях). При оценке выраженности ПН использовали шкалу NDS (Neuropathy Disability Score), шкалу нейропатического симптоматического счета (ШНСС) и шкалу симптомов невропатии в нижних конечностях - NIS-LL (Neuropathy Impairtment Scale - Lower Limbs), проводили оценку интенсивности болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и опроснику Pain Detecт. Оценивали также нейротоксичность химиопрепаратов по критериями CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events, версия 4.0).

По результатам обследования были выделены две группы больных, у которых до лечения имелись и отсутствовали признаки ПН (16 и 88 соответственно).

До начала лечения признаки ПН были выявлены у 16 (15,3%) пациентов: у 9 - с множественной миеломой, у 4 - с диагнозом солитарной плазмацитомы и у 3 - с макроглобулинемией Вальденстрема. Таким образом, преобладали пациенты с множественной миеломой IIIB стадии - 7 (44%) человек от числа пациентов с признаками ПН, у пациентов с множественной миеломой IIIA стадии ПН была выявлена в 2 (12%) случаях, с солитарной плазмоцитомой - в 4 (25%), с макроглобулинемией Вальденстрема - в 3 (19%). ПН у этих пациентов была расценена как вариант парапротеинассоциированной полинейропатии, на что указывали данные иммунологических исследований: повышенное содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови. По данным ЭНМГ были выявлены признаки дистальной аксонально-демиелинизирующей моторно-сенсорной полинейропатии, а гистологическое исследование n. suralis показало наличие в оболочках нерва отложения белковых масс, а также отсутствие данных о какой-либо сопутствующей патологии, способной вызвать развитие ПН (в этих случаях ранее не применялась химиотерапия).

По шкале NDS средний балл у пациентов этой группы составил 16. У 6 пациентов были выявлены признаки нейропатической боли с аллодинией. По ВАШ средний балл соответствовал 6-7, по ШНСС - 14. Наиболее часто пациенты с парапротеинемической полинейропатией отмечали «нечувствительность и покалывание в стопах», при неврологическом осмотре были выявлены снижение или выпадение сухожильных рефлексов, гипостезия по типу «носков» и «перчаток». Данные ЭНМГ свидетельствовали в пользу дистальной аксонально-демиелинизирующей моторно-сенсорной полинейропатии, при проведении стимуляционных проб фиксировалось снижение скорости проведения по чувствительным нервам на руках и ногах, значительное снижение скорости проведения невральных ответов на ногах. При стимуляции двигательных нервов на ногах фиксировалось снижение скорости проведения, значительное снижение амплитуды М-ответов; на руках скорость проведения в большинстве случаев была в пределах нормы, однако амплитуды М-ответов также были снижены. Согласно оценке по NIS-LL, в 43,5% случаев пациенты данной группы имели снижение мышечной силы в нижних конечностях.

У 62,5% пациентов было выявлено снижение коленного и ахиллового рефлексов, у 37,5% - выпадение глубоких рефлексов с нижних конечностей.

Таким образом, парапротеинемическая полинейропатия в изученных наблюдениях носила преимущественно дистальный моторно-сенсорный (с некоторым преобладанием сенсорного компонента) аксонально-демиелинизирующий характер. Стоит отметить, что у 4 пациентов с парапротеинемической полинейропатией (все пациенты с солитарной плазмацитомой) в ходе дополнительного обследования было выявлено наличие POEMS-синдрома.

На ранних стадиях заболевания ПН являлась основным и зачастую первым клиническим проявлением POEMS-синдрома, она имела преимущественно дистальный сенсомоторный характер с преобладанием и постепенным прогрессированием моторных нарушений. При манифестации симптоматики основными жалобами пациентов были онемение, покалывание, жжение, чувство дискомфорта, зябкости в конечностях. Боли носили нейропатический характер, что подтверждалось данными, полученными при тестировании пациентов с применением опросника Pain Detecт. Средний показатель по данному опроснику у пациентов с болями в дистальных отделах конечностей соответствовал 25 баллам (что в свою очередь указывало на вероятность наличия нейропатического компонента боли >90%). Позже присоединялись моторные нарушения - развивалась слабость в дистальных отделах конечностей, на ранних стадиях - преимущественно в стопах, при ходьбе появлялся степпаж. При исследовании вибрационной чувствительности в стандартных точках (лучевая кость, медиальная лодыжка, большой палец стопы) у всех пациентов с парапротеинемическим вариантом ПН было зафиксировано грубое снижение вибрационной чувствительности от 4 до 0 Ед, в большей степени выраженное в нижних конечностях.

Пациенты, у которых до начала химиотерапии не было выявлено признаков ПН (88 человек), были разделены на две подгруппы по 44 пациента. Эти подгруппы были одинаковы по возрастному, половому составу, а также сопоставимы по клиническим проявлениям и тяжести основного заболевания. Пациенты первой подгруппы получали курс химиотерапии по схеме VD, состоящий из введения бортезомиба в комбинации с дексаметазоном.

Больные второй подгруппы получали не только такую терапию, но и комплекс лечебной физкультуры (ЛФК), включая упражнения для верхних и нижних конечностей, эрготерапевтические комплексы, тренировку координации движений на стабилотренажерах систем КОБС и ST-150.

Согласно схеме VD, бортезомиб вводился в дозе 1,3 мг/м² внутривенно, болюсно в 1, 4, 8 и 11-й дни терапии в комбинации с дексаметазоном перорально в дозе 20 мг на 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й дни терапии. Всего проводилось восемь последовательных циклов с перерывом между циклами 10 дней. Коррекция дозы химиопрепаратов проводилась при появлении признаков нейротоксичности, соответствующих ПН II-III степени, при IV степени химиотерапевтическое лечение прерывалось до регресса неврологической симптоматики.

При появлении ПН I степени с болью или II степени доза бортезомиба снижалась до 1 мг/м². При ПН II степени с болью или III степени (нарушение повседневной активности) применение бортезомиба приостанавливалось до исчезновения симптомов нейротоксичности, после чего лечение возобновлялось со снижением дозы бортезомиба до 0,7 мг/м² и уменьшением частоты введения до 1 раза в неделю. При IV степени (сенсорная невропатия, приводящая к инвалидности, или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу) лечение бортезомибом прекращалось.

При ПН I степени (парестезия и/или угасание рефлексов без боли или утраты функции) редукция дозы бортезомиба не проводилась, однако пациентам назначалась корректирующая медикаментозная сопроводительная терапия по схеме: мильгамма 2,0 в/м №10, затем в драже 1×2 раза в день до 1 мес; тиоктовая кислота 600 мг внутривенно №10, затем per os 600 мг ежедневно 2-3 мес. При появлении симптомов нейропатической боли к терапии добавлялся прегабалин в дозах от 75 до 600 мг/сут.

В 1-й подгруппе ПН была выявлена в 26 (59,0%) случаях: в 20 (76,9%) - I-II степени и 6 (23,1%) - III степени. Преобладали сенсорные нарушения, реже мышечная слабость и атрофия - в 16 (61,5%) случаях, нейропатическая боль - в 11 (42,3%). Средний балл по NDS составил 9. Вибрационная чувствительность была снижена умеренно, в среднем соответствуя 6-8 Ед с лучевой кости и 2-4 Ед - с I пальца стопы. Максимальной частоты (54,5%) ПН у пациентов 1-й группы достигала к пятому циклу химиотерапии. На фоне коррекции полного регресса ее явлений удалось достигнуть у 6 (23,1%) пациентов, у остальных наблюдалось уменьшение проявлений ПН, регресс болевого нейропатического синдрома.

Во 2-й подгруппе пациенты получали не только химио­терапию (также по схеме VD), но и комплекс ЛФК, эрготерапии и стабилотренинг. Кроме того, пациентам с множественной миеломой IIIB стадии как пациентам с повышенным риском развития постцитостатической полинейропатии, имеющим уровень креатинина в сыворотке более 177 мкмоль/л, профилактически назначались витамины группы В (мильгамма) и тиоктовая кислота в том же режиме, как и пациентам 1-й подгруппы.

Выбор тренировок на стабилометрических системах с биологической обратной связью был сделан в связи с наличием у пациентов с выявляемой ПН признаков различной степени выраженности (от легкой до грубой) сенсорной атаксии. Занятия на стабилосистемах проводились в режиме ежедневной тренировки по 30 мин, всего от 15 до 20 процедур.

При появлении признаков ПН к терапии добавлялись перечисленные комплексы ЛФК, медикаментозная коррекция (кислоты тиоктовая и фолиевая, витамины группы В, милдронат, нейромидин), а также вихревые ванны для верхних и нижних конечностей по 10 процедур через день; по согласованию с гематологом в 4 случаях был изменен режим введения химиопрепарата бортезомиб с внутривенного на подкожное с целью уменьшения нейротоксичности. ПН во 1-й подгруппе была выявлена в 15 (34,09%) случаях: у 13 (86,6%) - I-II степени, у 2 (13,4%) - III степени. Средний балл по NDS во 2-й подгруппе составил 13, что свидетельствовало об умеренной степени ПН. Вибрационная чувствительность была снижена в данной подгруппе негрубо, в среднем соответствуя при измерении градуированным камертоном 6-8 Ед с лучевой кости и 4-6 Ед с I пальца стопы. Преобладали сенсорные нарушения, мышечная слабость и атрофия присутствовали в 6 (40,0%) случаях, нейропатическая боль - в 4 (26,6%). Максимальной частоты (34,09%) ПН у пациентов 2-й группы достигала к 4-му циклу химиотерапии, на фоне коррекции полного регресса ее явлений удалось достигнуть у 10 (76,9%) пациентов, у остальных наблюдалось уменьшение проявлений ПН, регресс болевого синдрома.

Таким образом, данные комплексного клинического обследования у пациентов 1-й и 2-й подгрупп указывали на развитие бортезомибиндуцированной нейропатии. Результаты, полученные при ЭНМГ, свидетельствовали о развитии у пациентов аксонально-демиелинизирующей дистальной симметричной и в большей степени выраженной в нижних конечностях нейропатии. Бортезомибиндуцированная нейропатия носила преимущественно сенсорный характер, однако в ряде клинических наблюдений было зафиксировано присоединение моторного компонента нейропатии.

Таким образом, можно выделить две основные группы ПН при парапротеинемических гемобластозах: ассоциированные с парапротеинемией и постцитостатические, развивающиеся вследствие нейротоксичности химиопрепаратов. В данном исследовании в качестве примера постцитостатической нейропатии был рассмотрен вариант бортезомибиндуцированной нейропатии. В этих случаях ПН была преимущественно сенсомоторной с преобладанием сенсорных проявлений. Постцитостатические полинейропатии были дозозависимыми, имели обратимый характер. Профилактическое назначение получавшим химиотерапию пациентам комплекса лечебной физкультуры и метаболической терапии позволило снизить частоту ПН. Комплексная реабилитация, проводившаяся в этих случаях, при появлении признаков ПН позволила снизить тяжесть развивавшейся нейропатии и добиться более быстрого регресса ее проявлений. Это дает основание для комплексного лечения пациентов с парапротеинемическими гемобластозами; в качестве сопроводительной терапии можно рекомендовать использование как медикаментозных вариантов коррекции проявлений нейротоксичности химиопрепаратов, так и немедикаментозных - комплексов ЛФК, эрготерапии, стабилометрической тренировки, а также водолечения в виде вихревых ванн для верхних и нижних конечностей, не имеющих каких-либо специфических противопоказаний в отношении онкогематологических заболеваний.