Нейродегенерации с накоплением железа в мозге (ННЖМ), в зарубежной литературе - Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation (NBIA), - клинически и генетически гетерогенная группа наследственных прогрессирующих болезней ЦНС с выраженным накоплением железа в базальных ганглиях, дающим характерную картину при нейровизуализации. До недавнего времени единственной дифференцированной формой ННЖМ была описанная еще в 20-х годах болезнь Галлервордена-Шпатца. Современные сокращенные названия этой болезни - ННЖМ-1 или PKAN (по названию идентифицированного в 2001 г. гена пантотенаткиназы PANK2). Благодаря широкому распространению и совершенствованию методов нейровизуализации и молекулярной генетики за последнее десятилетие выделен ряд других форм ННЖМ с очерченными фенотипами и установленными генами (см. таблицу).

Большинство ННЖМ начинаются в детском или подростковом возрасте; типичны пирамидные и различные экстрапирамидные симптомы, дизартрия, атрофия зрительных нервов (АЗН), когнитивные и психические расстройства. Биохимическими методами ННЖМ не диагностируются (за исключением ацерулоплазминемии). В конце 2011 г. выделена новая ННЖМ, связанная с геном мембранного белка митохондрий C19orf12 и обозначенная как ННЖМ-4, или MPAN (Mitochondrial membrane Protein-Associated Neurodegeneration) [7]. За короткое время появился ряд работ о клинико-генетических характеристиках этой формы, показан ее значимый вклад в структуру ННЖМ.

В Медико-генетическом научном центре (МГНЦ) РАМН проводится клинико-молекулярная диагностика ННЖМ. В лаборатории наследственных болезней обмена веществ (НБО) этого центра были верифицированы 3 случая ННЖМ-1 и 4 - ННЖМ-2 [1]. В данной статье представлены первые российские случаи ННЖМ-4 и обзор литературы.

Поиск мутаций в гене C19orf12 был проведен у 9 больных 15-36 лет с подозрением на ННЖМ-4. Вначале были обследованы 2 больных (наблюдения 1 и 2), у которых ННЖМ-4 была диагностирована по клинической картине и данным МРТ при исключении ННЖМ-1 и некоторых других форм. После подтверждения у них ННЖМ-4 была проанализирована МРТ больных, направленных в лабораторию НБО с подозрением на ННЖМ-1 или другие нейродегенерации, диагноз у которых после обследования не был установлен. Для поиска мутаций C19orf12 были отобраны 7 больных, о 6 из которых мы не располагаем клиническими данными, кроме МРТ; 1 больная (наблюдение 3) наблюдалась нами по поводу другого наследственного заболевания.

ДНК выделяли из образцов цельной крови с помощью набора Diatom DNA Prep (ООО «Биоком», Россия) по методике, рекомендованной изготовителем. Полимеразную цепную реакцию (ПЦР) проводили в амплификаторе Терцик («ДНК-технология»). Олигонуклеотидные праймеры для анализа кодирующих участков генов PANK 2, C19orf12, FA2H, FTL были подобраны на основании референcных последовательностей, приведенных в базе данных GenBank www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/, и синтезированы в НПФ «Литех». Определение нуклеотидной последовательности ПЦР-фрагментов проводили методом прямого секвенирования ДНК с использованием прямого или обратного праймеров. Автоматическое секвенирование проводилось согласно протоколу фирмы-производителя на приборе ABI Prism 3100 («Applied Biosystems»).

Мутации C19orf12 найдены в обоих случаях с клинической картиной ННЖМ-4, включая данные МРТ (наблюдения 1, 2), и в 1 из 7 случаев, отобранных только по МРТ-критериям (наблюдение 3).

Наблюдение 1. Больная П. была направлена в консультативный отдел МГНЦ РАМН в 14 лет с жалобами на измененную походку и предположением о наличии наследственной спастической параплегии.

Наследственность не отягощена. Родители русские, уроженцы одного села Тамбовской обл., кровное родство не прослеживается. Пре- и перинатальный периоды, раннее развитие - без отклонений от нормы. Ходить начала в возрасте 1 года, была активной, подвижной. В 6-летнем возрасте появилось непостоянное заикание. Начала заниматься танцами, но из-за некоторой моторной неловкости занятия прекратила. В 7 лет пошла в массовую школу, училась средне; отставала от сверстников в беге, прыжках. Вместе с тем до 12 лет считалась здоровой, но затем стала спотыкаться при ходьбе, падать, появилась тенденция ходьбы на носках c наклоном корпуса вперед («так удобнее»), особенно при быстрой ходьбе. В возрасте 13 лет была обследована в Тамбовской областной детской клинической больнице (ОДКБ). Был выявлен нижний спастический парапарез, но соматической патологии не отмечено, анализы крови и мочи были в норме. При МРТ головного мозга изменений также отмечено не было за исключением минимального расширения боковых желудочков; МРТ спинного мозга не проводили. При электронейромиографии (ЭНМГ) был выявлен надсегментарный уровень поражения.

Болезнь очень медленно прогрессировала, сама девочка существенных двигательных ограничений, утомляемости, тяжести в ногах не ощущала, иногда лишь отмечала онемение ног; со стороны рук жалоб не было.

При первом осмотре в 14 лет в МГНЦ были отмечены умеренная низкорослость (рост 151 см), полусогнутое положение пальцев стоп с изодактилией, свод стоп обычный; черепно-мозговая иннервация без патологии; в руках объем движений, сила, тонус, рефлексы в норме; ограничено тыльное сгибание стоп, не может ходить и стоять на пятках (раньше могла), в положении лежа тонус в ногах не изменен, коленные рефлексы резко повышены, непостоянный клонус стоп, сгибательные пирамидные стопные знаки; походка негрубо спастическая; чувствительность в норме, минимальный интенционный тремор в руках при координаторных пробах, экстрапирамидных расстройств нет; легкий логоневроз, интеллект - невысокая норма.

На этом этапе был оставлен диагноз наследственной спастической параплегии (без ДНК-диагностики). Спастическую параплегию 4 типа - единственную форму, ДНК-диагностику которой тогда проводили в МГНЦ, исключили по возрасту начала.

Была рекомендована повторная консультация через 1 год, но больная обратилась в МГНЦ лишь через 5 лет, в 19-летнем возрасте. Однако в возрасте 16 лет больная была обследована в Израиле. Согласно выписке из истории болезни, новых жалоб и клинических симптомов у больной не было, но при МРТ выявлено двустороннее отложение железа в бледном шаре и сетчатой части черной субстанции мозга (см. рисунок).

Была повторно обследована в Тамбовской ОДКБ: выявлена частичная АЗН; МРТ без динамики за 3 года; ЭНМГ: признаки аксонопатии локтевых и левого малоберцового нервов; заключение психолога: умеренное изменение мнестических и когнитивных процессов по органическому типу, интеллект близкий к норме.

При осмотре в 19 лет, кроме спастического парапареза, нами отмечены брадилалия, умеренная тоническая спастическая кривошея (не замечавшаяся больной и матерью), негрубая дистоническая установка обеих кистей при статическом напряжении и правой кисти при письме, спастико-дистоническая походка без опоры; в беседе (без специального психологического обследования) сложилось впечатление об умеренной деменции.

При ДНК-диагностике не были найдены мутации в генах PANK2 (исключали частые мутации), FA2H и FTL. В это время была описана ННЖМ-4 [7], которой в данном случае соответствовали возраст начала, преобладание спастичности над гиперкинезами, МРТ без признака «глаза тигра». При ДНК-диагностике ННЖМ-4 в гене С19orf12 была найдена мутация с.204_214del11 (Gly69ArgfsX10) в гомозиготном состоянии, что подтвердило диагноз. Эта мутация преобладает у восточноевропейских больных [7, 8]. Родители от анализа ДНК у клинически здоровой дочери 6 лет воздержались. Больной было сообщено о низком риске для ее возможного потомства.

Наблюдение 2. Больной К., житель Ханты-Мансийского АО, был обследован в возрасте 16 лет лабораторно (присланы образцы крови), клинические сведения получены из медицинских документов.

Пациент - единственный ребенок русских родителей, не состоящих в кровном родстве, наследственность не отягощена. Перенес перинатальное поражение ЦНС средней тяжести, в психоречевом развитии не отставал, в раннем школьном возрасте был раздражительным и неусидчивым, но учился удовлетворительно.

В возрасте 10 лет появились трудности при ходьбе: стал уставать, спотыкаться, падать; ухудшились тонкие движения рук (письмо) и речь, снизились память, познавательные способности. При неврологическом осмотре в 11 лет были отмечены спастико-атактическая походка, умеренная атаксия в руках, скандированная речь, негрубое снижение интеллекта.

Болезнь медленно прогрессировала. При осмот­ре в 16 лет: множественные травматические рубцы (следы падений), эквиноварусная установка стоп, контрактура голеностопных суставов; в неврологическом статусе: расходящееся непаралитическое косоглазие за счет левого глаза, мышечный тонус в правой руке умеренно повышен по экстрапирамидному, в ногах - по пирамидному типу, гиперрефлексия, рефлекс Бабинского, неустойчивость в позе Ромберга, интенционный тремор при пальценосовой пробе, элементы паркинсонической (мелкими шагами) и атактической (с широким расставлением ног) походки. Интеллект соответствует легкой умственной отсталости. МРТ была нормальной до 16 лет, когда впервые обнаружили поражение подкорковых ядер: гипоинтенсивность Т2-сигнала с бледного шара и черной субстанции (см. рисунок). Тогда же была выявлена частичная АЗН. Ранее исключена гепатолентикулярная дегенерация. В лаборатории НБО вначале исключили ННЖМ-1 (исследован весь ген PANK2). С учетом клинической картины (преобладание спастичности) для дальнейшей ДНК-диагностики были выбраны гены FA2H (мутации не найдены) и новый ген C19orf12, в котором обнаружена мутация Gly69ArgfsX10 в гомозиготном состоянии.

Наблюдение 3. У больной Н., 35 лет, жительницы Москвы, ННЖМ была заподозрена по МРТ-картине. Семья русская, по линии отца есть польские корни, по линии матери - отдаленные немецкие, кровного родства родителей нет, родители и 12-летний сын здоровы.

Больная и ее единственная сестра 25 лет страдают врожденной нейросенсорной глухотой и пигментной дегенерацией сетчатки, развившейся у больной в школьном, у сестры - в юношеском возрасте; наблюдаются с диагнозом: синдром Ашера (аутосомно-рецессивная болезнь, характеризующаяся этим сочетанием, обычно без других симптомов) [11]. ДНК-диагностика синдрома Ашера, отличающегося выраженной генетической гетерогенностью, в МГНЦ не проводится; в плане дифференциальной диагностики ранее лабораторно исключены болезнь Рефсума и синдром MERRF.

МРТ была проведена больной из-за головных болей (отсутствуют у сестры). Она позволила выявить очаги гипоинтенсивности в бледном шаре и черной субстанции в Т2-режиме (см. рисунок); при синдроме Ашера такие изменения не описаны. Сестра имеет противопоказания к МРТ (металлосодержащая заплата межпредсердной перегородки).

В связи с неожиданной находкой при МРТ семья вновь обратилась в МГНЦ. При осмотре у обеих сестер не найдено общемозговых и очаговых неврологических симптомов, кроме нейросенсорной глухоты. При анализе ДНК в гене C19orf12 у больной выявлена мутация Gly69ArgfsX10 в гетерозиготном состоянии, отсутствующая у сестры; аллельная мутация рутинными методами ДНК-анализа не найдена. Больная повторно осмотрена через 1,5 года: головные боли прекратились, новых жалоб и симптомов нет. По нашему мнению, в семье независимо сочетаются две аутосомно-рецессивные болезни: типичный синдром Ашера у двух сестер и атипичная субклиническая ННЖМ-4 у старшей сестры; одно из подтверждений - отсутствие мутации С19orf12 у младшей сестры.

Наши наблюдения дополняют данные литературы о ННЖМ-4. Первооткрыватели болезни M. Hartig и соавт. [7] исследовали группу 52 поляков с ННЖМ, диагностированной по картине МРТ, которые были детально обследованы клинически. Вначале был проведен поиск мутаций PANK2 (найдены у 28 больных), а также PLA2G6, FTL и CP (отсутствовали). Выборкой для поиска нового гена послужили остальные 24 семьи и патологоанатомический случай из Германии с посмертно проведенной ДНК-диагностикой. В одной из семей с 3 больными провели картирование по гомозиготности с последующим секвенированием гена-кандидата, которым оказался ген C19оrf12 в локусе 19q12. Обнаружена гомозиготность по мутации с.204_214del11 (Gly69ArgfsX10) - той же, что и у наших больных. Эта мутация найдена в большинстве семей выборки в состоянии гомозиготности (13 семей) или компаунд-гетерозиготности с разными миссенс-мутациями (3 семьи); 1 больной оказался компаунд-гетерозиготой по миссенс-мутациям, 2 - гомозиготами по миссенс-мутациям. В целом мутации C19orf12 найдены в 19 семьях с 24 больными: 18 польских и немецкой; молекулярная основа ННЖМ осталась невыясненной лишь в 5 семьях.

В дальнейшем за короткое время были опубликованы описания ННЖМ-4 в семьях разной этнической принадлежности: турецких [4, 9, 16], иранских [3], итальянских [12], польских [8, 16] и немецких [2], американских, боснийской, украинской, индийской и других [8]. Часть работ выполнялась почти одновременно с первым из упомянутых исследований [7]. Их авторы тоже проводили картирование по гомозиготности и секвенирование гена [3, 9]. Доля новой формы в структуре ННМЖ оценивается по-разному: если в польской выборке она составила 37% (19 из 52 семей) [7] и столько же в иранской (4 из 11) [3], то в итальянской - всего 3% (3 из 105) [12]. P. Hogarth и соавт. [8] провели поиск мутаций C19orf12 у больных из регистра ННЖМ, ведущегося более 20 лет и объединяющего больных из США и 37 других стран. Многонациональная группа (161 больной, жители 5 континентов) была отобрана для ДНК-диагностики по клинической картине и МРТ-признакам (в частности, отсутствие «глаза тигра»); у большинства ранее были исключены мутации PANK2 и PLA2G6. Мутации C19orf12 найдены у 23 больных из 19 семей. Во всем регистре, включающем 459 семей, доля HHЖМ-4 составила 4% (ННЖМ-1 - 35%, ННЖМ-2 -20%, неустановленные и очень редкие формы - около 40%). Обзорные данные [5] приведены в таблице. С накоплением наблюдений цифры уточнятся, однако уже показано, что ННЖМ-4 не является редкостью.

Ген С19orf12 принадлежит к генам open reading frame (открытая рамка считывания), которыми являются около 1250 генов генома человека. Небольшие размеры гена (менее 17 т.п.н.) облегчают ДНК-диагностику. Белок С19orf12, две изоформы которого кодирует ген, локализован в митохондриальной мембране клеток мозга, крови, адипоцитов; предположительно он участвует в биогенезе жирных кислот и распаде ряда аминокислот (валин, лейцин, изолейцин). У больных белок отсутствует. В мышечном биоптате больных находят тонкие признаки патологии митохондрий (компенсаторная пролиферация), указывающие на их роль в патогенезе [7, 8].

В связи с митохондриальной природой белка предложено название MPAN [7], использующееся наряду с ННЖМ-4.

Среди зарегистрированных мутаций С19orf12 мутация Gly69ArgfsX10, преобладающая в польской группе, остается самой частой и обнаруживается в большинстве семей восточноевропейского происхождения, чаще в гомозиготном состоянии [8, 16]; наши наблюдения согласуются с этими данными. Анализ гаплотипов в польских семьях с мутацией выявил эффект основателя, имевший место не менее 50-100 поколений назад [7]. Эта делеция 11 пар нуклеотидов со сдвигом рамки считывания ведет к образованию преждевременного стоп-кодона и аномально укороченного белка. Среди других описанных мутаций - миссенс-мутации (в основном), нонсенс-мутации, мутации со сдвигом рамки считывания. Большинство из них найдены в единичных семьях, но миссенс-мутация c.32C>T (p.Thr11Met) описана неоднократно в состоянии гомозиготности или компаунд-гетерозиготности с другими мутациями в семьях разной этнической принадлежности: 2 польских [7], 2 немецких [2, 16], 2 иранских [3], 2 турецких [4]. Очевидно, эту мутацию можно считать второй по частоте, причем без этнической избирательности. Почти у всех больных найдены обе аллельные мутации C19orf12, лишь в 1 итальянской семье [12] и 4 семьях из международного регистра [8] вторая мутация не была обнаружена (хотя в работе с регистром использовали и метод MLPA, выявляющий крупные перестройки гена); родословные этих семей соответствовали аутосомно-рецессивному наследованию за исключением одной, не исключающей аутосомно-доминантное наследование.

Основные представления о клинической картине ННМЖ-4 сложились при анализе первой группы 19 польских семей с 24 больными в возрасте 11-31 года [7]. Возраст начала заболевания варьировал от 4 лет до 21 года, но более 60% (15/24) заболели на 2-м десятилетии; в одном из семейных случаев разница в возрасте больных к периоду начала заболевания достигала 10 лет. Первыми признаками чаще были дизартрия и нарушения ходьбы, в ходе болезни преобладали пирамидные симптомы (особенно) и экстрапирамидные раcстройства: ДОФА-резистентные дистония (оромандибулярная или генерализованная) и паркинсонизм. Взрослые больные чаще утрачивали ходьбу на 3-м десятилетии. У большинства имелась АЗН разной степени, ни у кого не приведшая к слепоте. Случаев эпилепсии не было. Когнитивные расстройства были умеренными; лишь у 6 больных отмечены негрубые расстройства психики: импульсивное или компульсивное поведение, депрессия, эмоциональная лабильность. Авторы пришли к выводу, что ННЖМ-4 отличается от «классической» ННЖМ-1 более поздним началом, более медленным течением, менее выраженными нарушениями интеллекта и психики, а также преобладанием пирамидных симптомов над экстрапирамидными. Неожиданной находкой стала высокая частота аксональной полинейропатии при ЭНМГ. Отмечены отличия МРТ-картины: как при ННЖМ-1 и других ННЖМ, у всех больных имелось поражение бледного шара и черной субстанции - снижение интенсивности Т2-сигнала, но повышенная интенсивность сигнала с переднемедиальной части бледного шара, характерная для ННЖМ-1 и дающая картину «глаза тигра», найдена лишь в 1 случае. Нетипичность «глаза тигра» для ННЖМ-4, подтвердившаяся в других работах, - очень важный дифференциально-диагностический признак ННЖМ на долабораторном этапе. МРТ - основной и высокоинформативный инструментальный метод диагностики, но характерные изменения появляются не до клинических симптомов (как при ряде наследственных болезней) и даже не одновременно с ними, а спустя время, нередко годы, причем в динамике не нарастают (как и у наших больных). Последующие описания, подтвердив в целом первые данные, расширили представления о клинической картине ННЖМ-4. Выборка международного регистра по объему (24 больных из 19 семей) почти совпадает с польской, ее преимуществом является этническое (и мутационное) разнообразие, а недостатком - то, что лишь ⅓ больных клинически обследованы авторами, в остальных случаях анализировались медицинские документы, иногда неполные [8]. Возраст больных к периоду начала заболевания варьировал от 4 до 30 лет (средний возраст 11 лет), в 2 парах сибсов совпадал, в семье с 3 больными разница не превышала 2 лет; 19 больных достигли 3-4-го десятилетий жизни с разной степенью инвалидизации. Спастичность, дизартрия, АЗН имелись почти у всех больных, дистония - у 75%, паркинсонизм - у 50%, аксонопатия при ЭНМГ - у 9 из 14 обследованных, многие страдали недержанием мочи. Когнитивные расстройства были у всех, причем в отличие от ННЖМ-1 прогрессировали до тяжелой деменции. Общим признаком явились также разнообразные расстройства психики: гиперактивность, дефицит внимания, эмоциональная лабильность, депрессия, тревожность, импульсивно-компульсивное поведение, галлюцинации, персеверации, в ряде случаев сочетанные нарушения; у четверых давно болеющих имелись двигательные стереотипии. Случаев эпилепсии и эпилептической активности при ЭЭГ не было. При МРТ, помимо отложения железа в бледном шаре (у всех) и черной субстанции (у большинства пациентов) без признака «глаза тигра» (его отсутствие было критерием отбора), у 7 больных найдена генерализованная атрофия коры полушарий, у 3 - мозжечка. По этим данным (в сравнении с польскими), фенотипический спектр ННЖМ-4 в среднем сдвинут в сторону большей тяжести по возрасту начала и вовлечению высших психических функций. Наши случаи клинически ближе к польской выборке.

Другие публикации касаются нескольких или единичных случаев ННЖМ-4. M. Dezfouli и соавт. [3] обследовали 11 иранских инбредных не связанных между собой семей с клинической картиной ННЖМ, в 7 из них диагностирована ННЖМ-1. В 4 семьях с 5 больными мутации PANK2 отсутствовали, причем еще до ДНК-диагностики именно эти случаи были отмечены как атипичные по сравнению с ННЖМ-1: более позднее начало, медленное прогрессирование, без признака «глаза тигра». В результате полногеномного картирования с последующим секвенированием у всех выявлена гомозиготность по точечным мутациям С19orf12. Средний возраст начала - 17,5 года (разброс 11-26 лет), у 4 больных первым симптомом была дистония, у 1 - расстройства поведения; при обследовании в 14-27 лет все имели характерный симптомокомплекс; течение у сибсов было сходным. Трое неродственных итальянских больных c новыми точечными мутациями описаны С. Panteghini и соавт. [12]. В 1 случае болезнь началась в 9 лет со снижения зрения из-за АЗН; изменения МРТ, отсутствовавшие в 10 лет, появились в 12 лет одновременно со спастичностью, атаксией, дизартрией; больной перестал ходить в 24 года, практически ослеп, умер в 29 лет. У 2-й больной в 7 лет ухудшилась походка, снизилась успеваемость; при обследовании в 13 лет отмечены спастичность, атаксия, негрубый когнитивный дефицит, АЗН, типичная МРТ, аксонопатия при биопсии; в 16 лет ходила, справлялась с бытовыми нагрузками. У больной из 3-й семьи в 7-8 лет были поведенческие расстройства и «неуклюжесть», в 12 лет выявлены типичные изменения МРТ, в 19 лет - паркинсонизм, дистония, спастичность, АЗН; после 20 лет болезнь быстро прогрессировала, смерть наступила в 24 года на фоне тяжелого акинетико-ригидного синдрома, контрактур и дисфагии, требовавшей зондового кормления. R. Horvath и соавт. [9] диагностировали ННЖМ-4 в инбредной турецкой семье с больными братьями 17 и 14 лет, болезнь у которых протекала сходно: начало в 7 лет, медленно прогрессирующий спастический тетрапарез, орофациальная дискинезия, ДОФА-резистентный паркинсонизм, дизартрия, дистальная слабость без расстройств чувствительности, аксональная полинейропатия при ЭНМГ, АЗН со снижением зрения, умеренные когнитивные расстройства; оба ходили без опоры. У старшего брата МРТ в 11 лет была нормальной, признаки ННЖМ отмечены лишь в 14 лет, у младшего - в 9 лет; изменения МРТ ограничивались бледным шаром и черной субстанцией, причем у обоих с симптомом «глаза тигра», очень редким при ННЖМ-4. Особенностями были также низкорослость (152 см у старшего, 158 см у младшего) и высокая активность КФК (900-1060 Ед/л) без других симптомов миопатии (включая результаты мышечной биопсии). Высокая КФК, расцененная авторами как типичный признак ННЖМ-4, в дальнейшем была найдена лишь в отдельных случаях [2, 10]; у наших больных КФК была нормальной. Подчеркивается важность проведения МРТ в режиме T2, позволяющем выявить типичные изменения на ранней стадии в отличие от исследования в режиме Т1. E. Schulte и соавт. [16] описали 3 жителей Германии разных национальностей с ННЖМ-4: 34-летняя этническая немка из России заболела в 7 лет, при выраженных расстройствах психики и отсутствии речи двигательные нарушения были умеренными; у 18-летнего поляка, болевшего с 6 лет, имелся выраженный спастический парапарез при легких когнитивных расстройствах; особенностями болезни у 19-летнего турка были раннее начало (в 3 года) и умеренно высокая КФК (585 Ед/л). O. Dogu и соавт. [4] наблюдали 2 не связанные между собой инбредные турецкие семьи с 3 больными мужчинами. У всех имелись пирамидные симптомы, тремор, ДОФА-резистентный паркинсонизм, у 1 - локальная дистония и дисфагия, у 2 - дизартрия; у 2 старших - когнитивные и психические расстройства (у младшего больного в семейном случае, обследованного в начале болезни, они еще не развились); АЗН и полинейропатия отсутствовали. МРТ была типичной. Отличия этих случаев от ранее описанных - более позднее начало (25-29 лет) и гораздо более быстрое прогрессирование: 2 больных из разных семей умерли через 1-3 года после начала. У 3 больных из 2 немецких семей был описан атипичный фенотип ННЖМ-4, сходный с ювенильным боковым амиотрофическим склерозом: преобладающим поражением центральных и периферических мотонейронов [2]. В 1-й семье у сестры 27 лет с подросткового возраста появилась деформация стоп по типу полых, с 20 лет - атрофия и слабость мышц кистей, при ЭМГ выявлены умеренные признаки поражения периферических мотонейронов; у 17-летнего брата в 3 года отмечена задержка психомоторного развития, при обследовании - умеренное снижение интеллекта, поведенческие расстройства, деформация стоп, гиперрефлексия. У 24-летней больной из 2-й семьи с 9 лет были трудности учебы, нарушения походки, с 16 лет - дизартрия, АЗН, легкие когнитивные нарушения. У всех троих была повышена КФК. Экстрапирамидные симптомы отсутствовали. При МРТ, помимо типичного поражения бледного шара и черной субстанции, выявлено вовлечение средних ножек мозга. МРТ-картина в сочетании с пирамидными и нейропсихологическими симптомами послужила основанием для ДНК-диагностики ННЖМ-4. В обеих семьях найдена новая мутация с.197-199del3 (p.Gly66del) в компаунд-гетерозиготном состоянии с частыми Gly69ArgfsX10 в одном случае и p.Thr11Met - в другом. Особенности наблюдения G. Schottmann и соавт. [15] - тяжелая акcональная полинейропатия (в других случаях в основном субклиническая) и атрофия мозжечка при МРТ; авторы связывают необычный фенотип с новой мутацией со сдвигом рамки считывания. Не­обычные случаи встретились уже в первой польской выборке: 2 больных (оба с миссенс-мутациями) имели атипично легкое течение. У одного из них МРТ-картина ННЖМ стала случайной находкой в 14 лет (исследование было проведено в связи с аденомой гипофиза); в клинической картине в этом возрасте и 5 лет спустя имелась только неловкость тонких движений [7], больной был компаунд-гетерозиготой по миссенс-мутациям p.Gly69Arg и p.Lys142Glu.

Таким образом, клиническая картина ННЖМ-4 весьма разнообразна. Хотя некоторые авторы связывают клинические особенности своих наблюдений с видом мутации, гено-фенотипические корреляции при ННЖМ-4 четко не доказаны [7, 8, 10].

Если наши наблюдения 1 и 2 достаточно типичны, то наблюдение 3 ставит ряд вопросов. Сочетание двух аутосомно-рецессивных болезней в неинбредной семье само по себе встречается редко. Главное же то, что у взрослой больной Н. при характерной МРТ-картине ННЖМ-4 нет ее клинических признаков и не найдена вторая мутация С19orf12. Изменения МРТ не характерны для гетерозиготных носителей мутаций С19orf12 (как и других генов ННЖМ). У нескольких больных с ННЖМ-4 тоже не найдена вторая мутация, но есть соответствующая симптоматика [8, 12]; у юноши из польской выборки ННЖМ-4 протекает практически бессимптомно, но обнаружены обе аллельные мутации [7]. В нашем случае эти атипичные особенности сочетаются. Наблюдение больной и накопление данных о ННЖМ-4 и мутациях C19orf12, возможно, объяснят этот случай.

Интересны два патоморфологических наблюдения ННЖМ-4 c ДНК-диагностикой post mortеm [7, 8]. 1-й больной, немец, заболел на 1-м десятилетии, имел тяжелую клиническую картину с типичным набором симптомов и умер в 23 года [7]. Картина у 2-го больного была атипичной: в 30 лет ухудшилась память, затем развилась деменция, и лишь через несколько лет присоединился паркинсонизм, а при МРТ нашли признаки ННЖМ, смерть наступила в 40 лет [8]. У 1-го больного найдена частая мутация Gly69ArgfsX10 в гомозиготном состоянии, у 2-го - в компаунд-гетерозиготном с точечной мутацией. При патоморфологическом исследовании, помимо изменений, характерных для ННЖМ, в обоих случаях найдены тельца Леви, аксональные сфероиды и тау-положительные включения - морфологические маркеры идиопатического паркинсонизма (при ННЖМ-1 тельца Леви не описаны). В связи с этим M. Hartig и соавт. [7] провели скрининг на мутации С19orf12 у 676 немецких больных паркинсонизмом и у 1 выявили компаунд-гетерозиготность по мутациям p.Gly69Arg и p.Lys142Glu (тот же генотип, что у молодого поляка с неожиданно выявленной ННЖМ-4). У этого больного в 25 лет был галлюцинаторный психоз, паркинсонизм диагностирован в 49 лет, лечился препаратами L-ДОФА с эффектом; при компьютерной томографии в 58 лет отмечена церебральная атрофия; для дополнительного обследования, в частности МРТ, он был недоступен.

На возможную связь ННЖМ-4 с паркинсонизмом есть другое косвенное указание: отец одного из немногочисленных больных, у которых не нашли вторую мутацию C19orf12, умер в 47 лет от паркинсонизма с соответствующей патоморфологической картиной [8]. Возможно, ген С19orf12 является не только причиной ННЖМ-4, но и важным геном предрасположенности к паркинсонизму и другим α-синуклеинопатиям [5, 10]. Митохондриальная локализация белка С12orf12 и иммуногистоморфологические находки указывают на общие патогенетические звенья с частыми нейродегенерациями: паркинсонизмом и, возможно, болезнью Альцгеймера. Это относится не только к ННЖМ-4, но и ряду других ННЖМ. Механизмы действия генов, ответственных за ННЖМ, активно изучаются, тем более что это может пролить свет на патогенез и подходы к терапии ряда частых нейродегенераций. Большинство этих генов не связаны прямо с обменом железа (за исключением генов легкой цепи ферритина FTL и церулоплазмина CP, отвечающих за очень небольшую долю ННЖМ). Ген PANK2 ответствен за первый этап в регуляции синтеза коэнзима А, ген PLA2G6 кодирует белок, участвующий в запуске синтеза свободных жирных кислот и лизофосфолипидов, ген ATP13A2 кодирует лизосомную АТФ-азу, ген FA2H тоже участвует в метаболизме липидов и церамидов. Каким образом мутации этих разных генов ведут к локальному накоплению железа, неясно. Одна из теорий - митохондриальная дисфункция: гены PANK2, PLA2G6, C19orf12, FTL кодируют митохондриальные белки [10, 14].

Возможности лечения ННЖМ-4 и других ННЖМ ограничены. Как уже отмечено, препараты L-ДОФА обычно неэффективны; при фокальной дистонии используют ботулотоксин, при выраженной спастичности и дистонии - баклофен внутрь или интратекально и другие антиспастические препараты; есть опыт глубинной стимуляции структур мозга (в основном у больных ННЖМ-1 с преобладанием гиперкинезов); при требующих коррекции расстройствах психики назначают психотропные препараты. Надежды на хелатотерапию (по аналогии с гепатолентикулярной дегенерацией) пока не нашли убедительного подкрепления. По данным испытания (фаза II) деферипрона при ННЖМ-1, содержание железа в бледном шаре снизилось в среднем на 30%, но значимого клинического эффекта не было [14, 17]; при других ННЖМ хелаты не тестировались.

Список молекулярно расшифрованных ННЖМ быстро пополняется. Представляет интерес хронологически последняя Х-сцепленная доминантная форма BPAN (по названию белка), обусловленная мутациями гена WDR45. Эта атипичная по течению и наследованию болезнь характеризуется ранней задержкой психоречевого (особенно) и моторного развития с ограниченной положительной динамикой до подросткового или молодого возраста и последующим развитием дистонии, паркинсонизма, деменции. В периоде регресса при МРТ выявляется картина ННЖМ (без признака «глаза тигра») в сочетании с нарастающей церебральной атрофией. Болезнь, вначале названная SENDA (Static Encephalopathy of childhood with NeuroDegeneration in Adulthood; непрогрессирующая детская энцефалопатия с нейродегенерацией во взрослом возрасте), встречается повсеместно, семейных случаев нет, женщины болеют значительно чаще мужчин, но межполовых различий клинической картины нет. T. Haack и соавт. [6] идентифицировали ген WDR45 в локусе Хp11.23 и у 20 больных (17 женщин и 3 мужчин) нашли 19 разных мутаций, возникших de novo. Очевидно, как при многих Х-сцепленных доминантных болезнях, для большинства мужчин мутации летальны, но одинаковая тяжесть у женщин и выживших мужчин пока не нашла объяснения. H. Saitsu и соавт. [13] диагностировали BPAN у 5 японок 28-50 лет, обнаружив 5 новых мутаций WDR45. Оценка вклада этой формы в структуру ННЖМ, указанная в таблице, предварительна.

Значительную часть случаев ННЖМ пока не удается диагностировать на молекулярном уровне, что имеет место и в нашей практике. Новые методы ДНК-анализа и нейровизуализации будут способствовать их генетической расшифровке.