Разработка нейролептических (антипсихотических) средств занимает особое место в психофармакологии. Несмотря на то что эти препараты широко представлены, поиск новых веществ с антипсихотической активностью остается актуальной задачей. Общим признаком существующих на сегодняшний день нейролептиков является их способность блокировать дофаминовые D2-рецепторы, которая до недавнего времени считалась единственно возможным механизмом, обусловливающим антипсихотическое действие. Вместе с тем функциональная неоднородность дофаминергических путей в мозге приводит к тому, что блокада D2-рецепторов способна вызывать экстрапирамидные расстройства, гиперпролактинемию и вторичную негативную симптоматику - побочные эффекты, характерные для типичных нейролептиков. Новые поколения нейролептиков, называемые атипичными, отличаются от предшественников главным образом меньшим риском развития экстрапирамидных нарушений, лучшей эффективностью в отношении негативных симптомов и резистентных форм шизофрении, а также меньшей способностью вызывать каталепсию у животных в эксперименте [4]. Кроме того, они характеризуются определенной селективностью влияния на дофаминергические пути и широтой профиля рецепторного связывания, включающего воздействия на разные типы дофаминовых (D1, D2, D3, D4, D5), серотониновых (5-HT2A, 5-HT2C) и других рецепторов [4].

При том что достигнуты определенные успехи в отношении терапии продуктивной психотической симптоматики, лечение таких полиморфных заболеваний, как шизофрения, требует более дифференцированного подхода, включающего не менее эффективное воздействие на негативные, аффективные и когнитивные расстройства. Вот почему активный поиск новых антипсихотических лекарственных средств ведется в направлениях, отличающихся от традиционной дофаминергической концепции шизофрении. В качестве кандидатов антипсихотических средств нового поколения рассматриваются вещества, оказывающие влияние на глутаматергическую, холинергическую, серотонинергическую, ГАМКергическую, нейропептидную, канабиоидную и другие системы мозга [5].

Концептуализация модуляции и дивергентности (В.И. Ахапкина, 2006) позволяет значительно расширить базовые границы классификации лекарственных средств, определить новые подходы в профилактике и терапии различных расстройств и заболеваний [1-3]. Модуляторы (соразмерное влияние) и дивергенты (расхождение влияния) сочетают в базовой активности и стимуляцию, и подавление. Для модуляторов преимущественное проявление направления того или иного системообразующего функционального и/или патогенетического вида действия связано напрямую с исходным состоянием организма при различных типах нормы и различных типах расстройства нормы, а для дивергентов - с дозой препарата. Дивергентной активностью обладают многие хорошо известные средства (мексидол, фенибут, пантокальцин).

В одних дозах они проявляют стимулирующее действие, а в других - подавляющее. Родоначальником класса модуляторов с уникальным соразмерным влиянием является фенотропил или (RS)-2(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)-ацетамид.

Сочетание промоутмодуляторных и юнимодуляторных свойств фенотропила, способность входящих в его состав энантиомерных биологически активных (R) и (S) веществ к комплиментарности, конформациям и реверсивности в зависимости от состояния среды обитания, в которой они находятся, послужили основанием для из­учения вероятности наличия у него нейролептической активности.

Цель настоящего исследования - выявление и оценка нейролептической активности фенотропила при экспериментальном воспроизведении изменений функций некоторых нейромедиаторных систем мозга.

Изучение нейролептической активности фенотропила было проведено в соответствии с Руководством по экспериментальному (доклиническое) изучению новых фармакологических веществ [4] с использованием следующих методик: 1) введение апоморфина животным, позволяющее моделировать проявления позитивной симптоматики шизофрении, связанной с гиперактивацией дофаминовой системы; 2) воспроизведение гиперкинеза путем введения 5-окситриптофана, позволяющее моделировать проявления негативной симптоматики шизофрении, связанной с гиперактивацией серотонинергической системы; 3) индукция тремора введением ареколина, позволяющая моделировать гиперактивацию центральной М-холинерги­ческой системы, что рассматривается как звено патогенеза психозов; 4) вызывание галоперидоловой каталепсии (реакция замирания), позволяющей моделировать блокаду дофаминовых рецепторов; 5) методика открытого поля, позволяющая выявлять влияние веществ на психомоторные поведенческие реакции; 6) методика провокации агрессии у попарно сгруппированных животных на электрической площадке, которая позволяет оценивать эффективность веществ в условиях направленной агрессии.

Эксперименты были выполнены на белых беспородных мышах-самцах массой 18-24 г и крысах-самцах массой 180-220 г. Фенотропил в дозах 12,5; 25; 50; 100; 200 и 300 мг/кг и препарат сравнения оланзапин в дозах 1 и 10 мг/кг вводились внутрибрюшинно за 40 мин до начала наблюдений. Апоморфин (2 мг/кг) и ареколин (25 мг/кг) вводились подкожно непосредственно перед началом опыта, 5-окситриптофан (300 мг/кг) - внутрибрюшинно через 40 мин после исследуемого препарата и непосредственно перед началом исследований, галоперидол (0,5 мг/кг) - внутрибрюшинно за час до исследований.

Контрольным животным вводили только используемые для перечисленных веществ растворители (дистиллированная вода или физиологический раствор).

В каждую группу было включено не менее 20 животных.

Обработку результатов осуществляли с помощью статистического пакета Биостат для Windows с использованием параметрического t-критерия Стьюдента.

В тесте апоморфиновой вертикализации мышь помещали в специальную цилиндрическую камеру из проволочных прутьев. В течение 60 мин регистрировали специфическое поведение животных по феномену вертикализации, который характеризуется вставанием на задние лапы, хватанием за прутья и лазанием по ним, кусанием, грызением, обнюхиванием. Подсчитывали суммарный балл по количеству лапок на сетке. Данный тест имеет наибольшее прогностическое значение для выявления собственно антипсихотического действия веществ. В условиях этого теста способностью угнетать феномен вертикализации обладают как типичные, так и атипичные нейролептики.

В группе животных, получивших апоморфин, интенсивность вертикализации составила 49 баллов (табл. 1).

Введение 5-окситриптофана вызывало у мышей специфический гиперкинез, выражающийся в характерном резком встряхивании головой (head twitches), что отражает гиперактивацию серотонинергической системы. Количество встряхиваний регистрировали индивидуально у каждого животного в течение 60 мин. В контрольной группе мышей 5-окситриптофан вызывал в среднем по группе 11,3 встряхивания за период наблюдения, принятых за 100% (табл. 2).

В тесте с ареколином (табл. 3) регистрировали общую продолжительность тремора всего тела мышей.

Каталепсия (реакция замирания, животный гипноз, мнимая смерть) у человека является проявлением психопатологического поведения, свойственного для некоторых аффективных расстройств, ажитированной депрессии и ряда форм шизофрении. Применение нейролептиков также способно приводить к развитию каталептического состояния. В эксперименте каталепсию обычно вызывают морфином и галоперидолом. Результаты исследования влияния фенотропила (50, 100, 200 и 300 мг/кг) на галоперидоловую каталепсию представлены в табл. 4.

Галоперидол после введения в дозе 0,5 мг/кг вызывает развитие каталепсии, продолжительность которой составила 1,5 с через 60 мин, 28,3 с через 120 мин и 64,5 с через 180 мин (см. табл. 4). Фенотропил является антагонистом по отношению к галоперидоловой каталепсии и препятствует развитию экстрапирамидных расстройств. При совместном введении галоперидола (0,5 мг/кг) с фенотропилом в дозе 50 мг/кг каталепсии через 60 мин не наблюдалось. Через 120 мин она была ниже по сравнению с контрольной группой на 72%, а через 180 мин продолжительность каталепсии снизилась на 94%. Фенотропил в дозе 100 мг/кг полностью устранял развитие галоперидоловой каталепсии. На его фоне в дозе 300 мг/кг через 60 мин продолжительность каталепсии несколько увеличилась по сравнению с контролем, составив 4,3 с. Через 120 и 180 мин она составила в среднем 9,7 и 19,2 с, что на 66 и 70% ниже по сравнению с группой контроля. В данном тесте эффективность фенотропила диаметрально противоположна его влиянию на дофамин при апоморфиновой вертикализации.

Направленную провокацию агрессии вызывали электроболевым раздражением на электрической площадке у попарно сгруппированных крыс через 40 мин после однократного введения фенотропила в дозах 25; 50; 100; 200 и 300 мг/кг и курсового (300 мг/кг в течение 21 дня). Количество драк определялось каждый раз за 5 мин наблюдений. При курсовом введении оценивали агрессию в 1, 7, 14 и 21-е сутки.

Количество драк, принятых за 100%, в контрольной группе (дистиллированная вода) за период наблюдения составило в среднем 24,8 (табл. 5).

Исследование действия фенотропила на мышах в тесте открытого поля было выполнено для изучения возможного седативного влияния, поскольку известные типичные и некоторые атипичные нейролептические препараты вызывают угнетение двигательной активности. Животных помещали поодиночке в центр площадки, разделенной на квадраты (8×8 см) и имеющей 16 отверстий диаметром 1,5 см, через 40 мин после введения препарата. Наблюдения вели в течение 3 мин. Регистрировали вертикальную (число вставаний) и горизонтальную (число пересеченных квадратов) двигательную активность, число обследованных в полу отверстий, число умываний и число выходов в центр открытого поля. Фенотропил (100, 200 и 300 мг/кг) и оланзапин (1 мг/кг) вводили однократно внутрибрюшинно.

Суммарное число пересеченных квадратов за 3 мин составило 42,5±6,1 в контрольной группе, получавшей дистиллированную воду (табл. 7).

Фенотропил в дозах 100, 200 и 300 мг/кг достоверно увеличивал горизонтальную активность. Суммарный показатель горизонтальной двигательной активности на фоне фенотропила увеличивался в дозе 100 мг/кг на 99%, в дозе 200 мг/кг - на 152% и в дозе 300 мг/кг - на 112%.

Число вертикальных стоек в контрольной группе составило 3,2±1,7.

Оланзапин и по данному показателю оказывал выраженную депримирующую активность (см. табл. 7), уменьшая число стоек на 47%. Фенотропил в дозе 100 мг/кг достоверно увеличивал суммарную вертикальную двигательную активность на 242%. В дозе 200 мг/кг на фоне фенотропила вертикальная двигательная активность не изменялась по сравнению с контролем, а в дозе 300 мг/кг под влиянием препарата наблюдалось достоверное повышение числа стоек на 58%. По соотношению вертикальных и горизонтальных стоек можно говорить о наличии у фенотропила антидепрессивной активности.

Число обследованных отверстий в контрольной группе составило 2,2±0,7. Оланзапин не изменил этот показатель. Фенотропил увеличивал число обследованных отверстий на 50 и 21% в дозах 100 и 300 мг/кг и снижал на 32% в дозе 200 мг/кг (см. табл. 7).

По числу выходов в центр поля оланзапин ухудшил показатель в 2,6 раза. Фенотропил в дозах 100, 200 и 300 мг/кг достоверно по сравнению с контролем увеличивал число выходов в центр поля в 2,2, 2,6 и 2,3 раза соответственно (см. табл. 7), что свидетельствует о наличии у препарата выраженного анксиолитического эффекта.

Движения животных в незнакомой обстановке, напоминающие умывания, характеризуют тревожное состояние. В контрольной группе число умываний на 1-й и 2-й минуте наблюдения составило 0,2±0,2. На 3-й минуте умывания в контрольной группе не наблюдались. Среднее суммарное число умываний в контроле за 3 минуты составило 0,4±0,2 (табл. 8).

Приведенные результаты показали, что фенотропил обладает выраженной нейролептической активностью при его исследовании в моделях с гиперактивацией дофаминовой системы. Важно подчеркнуть, что фенотропил проявляет противоположное по направленности действие в одних и тех же дозах в зависимости от исхода каталепсии, демонстрируя выраженный антагонизм блокатору дофамина, устраняя или существенно снижая каталепсию в зависимости от дозы. Выявленные особенности влияния фенотропила свидетельствуют также о его сложном взаимодействии с серотонинергической системой. Его эффекты в этом случае носят зависящий от исходного состояния модуляторный характер. Фенотропил не провоцирует и не потенцирует агрессию. Снижая агрессивное поведение, он сохраняет контроль высших психических функций при наличии объективной угрозы и ее провокации. Данный компонент действия может быть особенно полезен у практически здоровых людей в экстремальных условиях.

В противоположность оланзапину и типичным нейролептикам, обладающим седативным эффектом, фенотропил такого действия не проявляет, позитивно влияя на ориентировочно-исследовательское поведение и двигательную активность в незнакомой обстановке, а также действует как анксиолитик и антидепрессант.