Постинсультные когнитивные (КН) и аффективные нарушения значительно влияют на клинический и функциональный исход после церебральной катастрофы [3, 6, 8, 10, 15]. У значительного числа пациентов развивается постинсультная мнестическая дисфункция, связанная с атрофией медиальных отделов височных долей. Такие нарушения рядом авторов [4, 5, 13, 21] рассматриваются в качестве доклинической стадии болезни Альцгеймера (БА). Активно изучаемой проблемой, связанной с инсультом и КН, являются сомнологические расстройства [9]. Хронобиологический подход представляется наиболее перспективным в отношении патогенетического объяснения коморбидности данных феноменов. В рамках его накоплено достаточно сведений относительно роли мелатонина в развитии инсульта и нейродегенеративных заболеваний, в частности БА [1, 2, 11, 12, 16, 20]. Убедительные данные получены и в отношении связи уровня указанного гормона, депрессии и нарушения сна после инсульта [22]. Тем не менее интегральной оценки указанных феноменов не проводилось.

Цель исследования - комплексная оценка хронобиологических показателей, когнитивного, эмоционального статуса и качества сна в остром периоде инсульта с учетом уровня секреции мелатонина.

Обследовали 57 пациентов, 39 мужчин и 18 женщин в остром периоде первого инсульта в возрасте от 33 до 75 лет (средний - 59,5±9,12 года).

52 (93%) пациента перенесли ишемический инсульт (ИИ), 4 (7%) больных - субарахноидальное кровоизлияние (САК). В целом по группе степень неврологического дефицита по шкале инсульта NIHSS Национального института здоровья США (на 4-7-й дни заболевания) варьировала от 0 до 12 баллов и в среднем составила: Me (27%;75%)=2,5 (1;3) балла. Легкая степень тяжести наблюдалась у 45 (79%) пациентов, средняя - у 11 (19%), тяжелый инсульт перенес 1 (2%) пациент. Все пациенты с САК характеризовались I степенью по классификации Hunt-Hess. 26 (46%) обследуемых с ИИ имели правостороннюю локализацию очага ишемии, 27 (54%) - левостороннюю. У 47 (82%) пациентов очаг ишемии локализовался в бассейне средней мозговой артерии, у 6 (18%) - в бассейне задней мозговой артерии. У 40 (75%) определялся территориальный, у 13 (25%) - лакунарный инсульт. Выявлено следующее распределение подтипов ИИ: атеротромботический - 32 (60%) пациента, кардиоэмболический - 8 (15%), лакунарный - 13 (25%) пациентов. Среди фоновой патологии наблюдались артериальная гипертензия (94%), ишемическая болезнь сердца (18%), фибрилляция предсердий (10%), стенозирующий атеросклероз и нестабильные атеросклеротические бляшки прецеребральных отделов внутренней сонной артерии (60%), сахарный диабет 2-го типа (20%). В группу контроля вошли 15 пациентов без установленных цереброваскулярных заболеваний.

22 (39%) пациента имели среднее специальное, 14 (24,5%) - полное среднее, 14 (24,5%) - высшее и 7 (12%) - неполное среднее образование. Это позволило во всех случаях провести нейропсихологическое обследование на 3-4-й неделях инсульта с применением следующих тестов: краткая шкала оценки психического статуса (MMSE), батарея лобных тестов (FAB), Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA), тест рисования часов (ТРЧ), тест «5 слов» (ТПС), таблицы Шульте (ТШ) и тест на категориальную вербальную беглость (ВБ).

Для оценки состояния эмоциональной сферы использовались гериатрическая шкала депрессии, состоящая из 15 вопросов (ГШД-15), и тест Спилбергера-Ханина с определением уровней ситуативной (СТ) и личностной тревожности (ЛТ).

Оценка качества сна проводилась при помощи Питтс­бургского опросника для определения индекса качества сна (PSQI) и опросника о сновидениях.

Оценка хронобиологических показателей проводилась с использованием Мюнхенского опросника для определения хронотипа (MCTQ). Рассчитывались следующие показатели: середина сна в выходные (ССВ), середина сна в будни (ССБ), разница между данными показателями, продолжительность сна в выходные (ПСВ), продолжительность сна в будни (ПСБ), разница между данными показателями [19].

У всех пациентов было проведено определение ночной секреции мелатонина на 2-4-й неделях инсульта. Оценивалось содержание в моче его основного метаболита, 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) методом ИФА. В качестве контрольных значений использовались нормативные данные по содержанию 6-СОМТ в суточной моче у 49 сопоставимых по возрасту добровольцев [14].

Всем пациентам было сделано УЗИ экстракраниальных сосудов, 55 (96%) пациентам - компьютерная рентгеновская и магнитно-резонансная томография (КТ, МРТ) головного мозга.

Выделение патогенетических вариантов инсульта осуществлялось на основании критериев диагностики подтипов ИИ Научного центра неврологии РАМН (2008). Сведения, полученные от близких к пациенту лиц, о наличии у него КН до инсульта являлись критерием исключения из исследования.

Статистическая обработка проводилась с использованием программ Statistica 8.0. Сравнительный анализ двух независимых групп по количественному признаку выполнялся с помощью U-критерия Манна-Уитни. Дисперсионный анализ проводился с использованием F-критерия Фишера. Корреляционный анализ изученных показателей проводился с использованием непараметрического метода Спирмана.

Уровень 6-СОМТ и возраст пациентов. В целом в обследуемой группе и в каждой возрастной подгруппе пациенты, перенесшие инсульт, имели более низкий уровень 6-СОМТ в моче по сравнению с контролем (табл. 1).

Наибольшее снижение содержания метаболита отмечалось у пациентов 36-50 лет. С увеличением возраста степень снижения уровня 6-СОМТ относительно нормативных показателей уменьшалась. При этом статистически значимых различий в уровне 6-СОМТ между указанными возрастными группами больных не наблюдалось. Данный факт свидетельствует в пользу того, что описанная R. Mahlberg и соавт. [14] обратная зависимость между возрастом и уровнем 6-СОМТ в настоящей выборке отсутствует, что может быть связано с более сильным влиянием самого инсульта. Повышение при инсульте экскреции 6-СОМТ в старшей возрастной группе может быть обусловлено активацией экстрапинеальных источников секреции гормона.

Уровень 6-СОМТ и характеристика инсульта. Пациенты с САК характеризовались более высоким уровнем 6-СОМТ по сравнению с больными с ИИ (p=0,036) (рис. 1).

Выявлена связь между уровнем 6-СОМТ и степенью неврологического дефицита по NIHSS (R=–0,29; p=0,027). Зависимости между содержанием метаболита, количеством инсультов, их патогенетическим вариантом, локализацией очагов и фоновой патологией не выявлено.

Уровень 6-СОМТ, когнитивный и эмоциональный статус. Как следует из табл. 2, уровень 6-СОМТ связан как с общим когнитивным статусом, так и состоянием отдельных когнитивных функций (память, речь, регуляторные функции).

Пациенты с результатом субтеста «память» MoCA с использованием подсказок менее 4 баллов имели более низкий уровень 6-СОМТ (p=0,028) (рис. 2).

Выявлена корреляционная зависимость между содержанием 6-СОМТ и уровнем ЛТ (см. табл. 2). При этом отмечена связь между результатом ТПС и уровнем ЛТ (r= –0,40; p=0,022).

Уровень 6-СОМТ и характеристики сна. Выявлена корреляционная зависимость между уровнем 6-СОМТ и PSQI (r= –0,47; p=0,024). Результаты ТПС и PSQI также оказались взаимосвязанными (r= –0,37; p=0,01). Пациенты со сниженным качеством сна (PSQI>5) характеризовались более низкой концентрацией метаболита мелатонина (p=0,042) (рис. 3).

Выявлена корреляционная зависимость между уровнем 6-СОМТ и показателями опросника о сновидениях по пунктам «приятность сновидений» (r=0,44; p=0,018) и «цветность сновидений» (r=0,38; p=0,042).

Уровень 6-СОМТ и характеристики хронотипа. У большинства больных (36%) точка ССВ, которая рассчитывалась как средняя между временем засыпания и просыпания в выходные дни, лежала во временном промежутке 04:00-05:00, что соответствовало результатам Мюнхенского исследования хронотипов [19]. У большинства больных (40%) точка ССБ, которая рассчитывалась как средняя между временем засыпания и просыпания в будние дни, лежала во временном промежутке 03:00-04:00. Разница между ССВ и ССБ в среднем составила 40 мин, разница между ПСВ и ПСБ - 53 мин.

Выявлена корреляционная зависимость между уровнем 6-СОМТ и ССВ (r= –0,52; p=0,031), разницей ССВ и ССБ (r= –0,51; p=0,041), ПСВ (r= –0,55; p=0,024), разницей ПСВ и ПСБ (r= –0,52; p=0,032). Эффективность семантической подсказки в тесте на запоминание 5 слов в MoCA была связана с разницей ССВ и ССБ (r= –0,47; p=0,011). Общий результат теста на запоминание 5 слов из MoCA также коррелировал с указанным выше показателем (r= –0,42; p=0,028). Была отмечена корреляционная зависимость и между результатом данного теста и разницей ПСВ и ПСБ (r= –0,43; p=0,023).

Проведенное исследование позволяет сделать следующее заключение.

Пациенты, перенесшие инсульт, характеризуются сниженным уровнем 6-СОМТ в моче, что согласуется с данными других авторов [18]. Катаболизм мелатонина может быть ускорен вследствие его активного вовлечения в антиоксидантный ответ [17]. Содержание метаболита ниже при ИИ, чем при САК. Указанный факт может быть интерпретирован как в рамках различного характера и степени церебрального повреждения, так и в свете циркадной вариабельности времени развития изученных видов инсульта [16]. У больных инсультом нивелируется взаимосвязь содержания 6-СОМТ с возрастом вследствие влияния иных факторов. Относительно высокий уровень метаболита у пациентов пожилого возраста может быть связан с активацией экстрапинеальных источников секреции гормона. При увеличении тяжести инсульта уровень метаболита снижается. Низкая концентрация 6-СОМТ ассоциирована как с худшим глобальным когнитивным статусом, так и нарушением отдельных познавательных процессов, в первую очередь регуляторных функций и памяти. Связь с указанными когнитивными процессами свидетельствует о роли гормона в функционировании фронтостриарных нейрональных сетей и медиобазальных структур височных долей. Данный факт согласуется с данными о значении медиальных отделов височных долей в развитии постинсультной мнестической дисфункции [13], а также со сведениями о роли атрофии лобных долей в развитии постинсультной депрессии [23]. В связи с этим интересным представляется вопрос о значении инсульта в формировании церебральной атрофии [7]. Наличие связи содержания метаболита также с высоким уровнем личностной тревожности и низким качеством сна, возможно, указывает на участие гормона в развитии специфического нейропсихологического синдрома, вопрос о патоморфологической и нейрохимической основе которого требует дальнейшего изучения. Указанная позиция согласуется с данными о роли качества сна в консолидации памяти при УКН [24,25]. Уровень 6-СОМТ ассоциирован также с хронобиологическими показателями, а именно, со смещением средней точки сна и уменьшением его продолжительности в будние дни по сравнению с выходными. Представленный факт может свидетельствовать о значимости средовых и социальных факторов, определяющих поведение, связанное со сном и бодрствованием, в отношении развития эпифизарной дисфункции, возможно, опосредующей как развитие самого инсульта, так и сопутствующего нейродегенеративного процесса. На основании проведенного исследования перспективным представляется применение экзогенного мелатонина с целью профилактики и лечения инсульта и связанных с ним когнитивных, аффективных и сомнологических нарушений.