Синдром Олгроува (СО; Allgrove syndrome, OMIM 231550), или синдром «трех А» (triple A, AAAS), - редкая болезнь с аутосомно-рецессивным наследованием. Он характеризуется поражением нескольких органов и систем и включает: 1) алакримию - отсутствие слез; 2) ахалазию - нарушение моторики пищевода с функциональной обструкцией его дистальной части; 3) аддисонизм - хроническая недостаточность надпочечников (ХНН). Отсюда и название - синдром «трех А».
Кроме того, для этого синдрома типичны и другие неврологические расстройства: проявления поражения центральной, периферической и вегетативной нервной системы, которые могут появиться на разных стадиях болезни, нередко спустя годы и даже десятилетия после начала заболевания. С учетом частых вегетативных (autonomic) нарушений некоторые авторы говорят о синдроме «четырех А» [10, 12, 18].
СО был описан клинически в 1978 г. [1]. В 2000 г. идентифицирован ген AAAS [33], который обозначают также как ALADIN или ADRACALIN (в обоих образованных из начальных букв признаков названиях «N» означает «neurological disorder»). Описано более 60 мутаций AAAS, среди которых есть частые. Анализ ДНК позволяет подтвердить диагноз и проводить генетическую диагностику в семьях больных, но клиницистам, особенно неврологам, СО известен недостаточно и на долабораторном этапе диагностики нередко пропускается или выявляется отсроченно; в отечественной неврологической литературе СО не освещен. Между тем тяжесть болезни часто определяет именно неврологическая составляющая.
Авторы статьи диагностировали СО у 2 больных с выраженными неврологическими расстройствами, которые предварительно ошибочно диагностировались как неврологические болезни. Оба случая были диагностически подтверждены анализом ДНК в лаборатории наследственных болезней обмена веществ (НБО) медико-генетического научного центра (МГНЦ) РАМН.
Ниже приводятся краткие истории болезни этих пациентов.
Больная Е. К-ва, 47 лет, инвалид II группы, обратилась в консультативный отдел МГНЦ РАМН с жалобами на слабость, потерю массы тела, нарушенное глотание жидкости (поперхивание, выливание через нос), выраженный носовой оттенок речи, дрожание и замедленность движений рук, неустойчивость при ходьбе.
Из истории жизни: на 1-м году жизни были упорные срыгивания, позже - частые рвоты после еды; в 6 лет выявлена ахалазия, после операций в 6 и 12 лет глотание нормализовалось. С рождения алакримия: «никогда не плакала слезами», сухости глаз не ощущает; зрение: миопия, глазное дно в норме. Всегда была «медлительной», но до 30 лет в целом здоровой, училась, работала, была замужем (детей не имеет).
Наследственность: родители русские, уроженцы Москвы и Московской области, не состоят в кровном родстве. Младший брат в 6 лет был оперирован по поводу ахалазии, в раннем послеоперационном периоде развилась тяжелая гипогликемия с повторными комами и летальным исходом; алакримию у мальчика не отмечали.
Считает себя больной с 30-32 лет, когда появились слабость, дрожание рук, замедлились движения, что стало мешать в работе секретаря-машинистки; с 35-36 лет стала отмечаться нарастающая дисфония, с 40-42 лет - прогрессирующая дисфагия и слюнотечение. В последнее время неустойчиво ходит и стало трудно поддерживать равновесие в положении стоя. Был период депрессии, кода лечилась нейролептиками. За несколько лет резко похудела; отмечает неустойчивый стул: чередование частого жидкого стула с запорами.
В возрасте 45 лет была на обследовании в Научном центре неврологии РАМН, где поставлен диагноз: болезнь мотонейрона; отоневролог: бульбарный синдром, грубое поражение центральных вестибулярных ядер на уровне ствола. При игольчатой ЭМГ были выявлены локальные признаки де- и реиннервации.
При осмотре в МГНЦ РАМН была отмечена резкая гипотрофия (масса тела 47 кг при росте 167 см); кожа обычной окраски, без локальной гиперпигментации. Неврологический статус: слабость надувания щек, парез мягкого неба, отсутствие небного и глоточного рефлексов, выраженная дисфония, неполное высовывание и двигательное беспокойство языка (фасцикуляции?); деформация стоп по типу фридрейховых, перонеальный парапарез (не ходит на пятках), в руках и ногах резкая гиперрефлексия с расширением рефлексогенных зон, без патологических пирамидных рефлексов; чувствительность не нарушена; тазовые функции в норме; при координаторных пробах промахивания и интенционного тремора нет, но тонкие движения пальцев неловки, замедлены, тремор не отмечен; в позе Ромберга не пошатывается, но стоит с трудом («нет чувства опоры под ногами»), походка негрубо атактическая, замедленная, без опоры; интеллект не снижен.
При рассмотрении этого случая вначале не учитывалась возможная связь имевшихся у больной неврологических расстройств с особенностями семейного и раннего анамнеза. Диагностическую подсказку дала сопровождавшая больную 68-летняя мать, предъявив заметку из популярной газеты, где сообщалось о «неплачущем» ребенке с редкой болезнью «трех А» (речь шла о первом случае, подтвержденном в лаборатории НБО МГНЦ РАМН). После просмотра литературы диагноз СО практически не вызывал сомнений.
При частичном анализе гена AAAS у больной была найдена известная мутация с.787T>C (p.Ser263Pro) в гомозиготном состоянии (у матери - в гетерозиготном), что подтвердило диагноз.
Описанный случай является семейным: брат страдал ахалазией, послеоперационная гипогликемия, несомненно, была фатальным дебютом нераспознанной ХНН. При обследовании больной в Эндокринологическом научном центре была выявлена субклиническая ХНН (дефицит глюкокортикоидов), начата заместительная терапия (кортеф), на ее фоне уменьшилась слабость, улучшился аппетит, прибавилась и масса тела. Тест Ширмера подтвердил алакримию.
Больной В. К-н обратился в консультативный отдел МГНЦ РАМН в возрасте 15 лет по поводу прогрессирующих нарушений походки, подозрений на болезнь Штрюмпеля.
Наследственность не отягощена, родители русские, уроженцы разных районов Краснодарского края, не состоят в кровном родстве; брат 17 лет здоров. Раннее развитие больного было обычным, пошел в возрасте 1 года.
В 8-9 лет появились утренняя скованность в ногах, ходьба на носках (в течение дня «расхаживался»), изменилась форма стоп, но ходил в обычном темпе, бегал. Обратился к врачу в 12 лет, когда нарушения походки усилились, наросла деформация стоп; с 14 лет не опирается на полную стопу. Другие жалобы: с 7-8 лет затруднено глотание твердой пищи (запивает водой); в последнее время значительно похудел, было несколько обморочных состояний, исключена эпилепсия.
При МРТ головного и спинного мозга патологии обнаружено не было; при ЭНМГ установлена аксональная полинейропатия.
При осмотре в МГНЦ РАМН было отмечено пониженное питание; смуглость кожи (потемнела в последний год), на этом фоне несколько гипо- и гиперпигментированных пятен, гиперпигментация посттравматических кожных рубцов. Неврологический статус: черепно-мозговая иннервация без патологии; выраженная деформация стоп по типу фридрейховых, гипотрофия и умеренная слабость кистей, перонеальный парапарез (не стоит на пятках), рефлексы с рук средней живости; в ногах гиперрефлексия, сгибательные и разгибательные патологические знаки; в руках дистальная гипестезия, в ногах четких расстройств чувствительности нет, брюшные рефлексы живые, тазовые функции в норме, координация не нарушена, походка негрубо спастико-паретическая, интеллект, поведение не нарушены. Была заподозрена ХНН, а по сочетанию ХНН, спастичности и полинейропатии - адреномиелонейропатия (поздняя форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии).
Эндокринологическое обследование подтвердило тяжелую ХНН (изолированный дефицит глюкокортикоидов), начали заместительную терапию (кортеф). Вместе с тем проведенное в лаборатории НБО исследование ненасыщенных жирных кислот с очень длинной цепью исключило адренолейкодистрофию. На том этапе эндокринологи расценили ХНН как идиопатический аддисонизм, природа неврологических нарушений не была установлена, признакам ахалазии (затрудненное глотание) они не придали значения.
Вместе с тем в МГНЦ РАМН возникло предположение о наличии у больного СО и была проведена ДНК-диагностика. В гене AAAS у больного найдена мутация с.787T>C (p.Ser263Pro) в гомозиготном состоянии, у родителей и брата - гетерозиготном. Уже после этого тестом Ширмера выявили алакримию; возраст ее появления не уточнен: со слов матери, «в раннем детстве, кажется, слезы были, а потом вообще редко плакал». В 17 лет юноша продолжает заместительную гормональную терапию, симптоматическое неврологическое лечение; умеренная ахалазия не требует хирургического лечения.
Таким образом, у обоих больных имеется типичная картина СО с полным набором основных симптомов, но рядом различий. Если у В. К-на тяжелая ХНН развилась в 13-14 лет, то у 47-летней Е. К-вой ХНН является субклинической; в обоих случаях нет дефицита минералокортикоидов. Неврологические расстройства выражены, но различаются по характеру и возрасту появления: у Е. К-вой они возникли лишь на 4-м десятилетии и стали ведущими. В обоих случаях СО поздно диагностирован: у В. К-на через 8 лет, а у Е. К-вой - по прошествии 17 лет от первых неврологических симптомов и 40 лет после выявления ахалазии. Об алакримии Е. К-ва ранее не сообщала врачам, а у В. К-на она не замечалась ни им, ни родителями. Ахалазию у сибсов К-вых не соотносили с другими симптомами, а у В. К-на она не была диагностирована. В обеих семьях СО вызван мутацией гена AAAS с.787T>C (p.Ser263Pro) в гомозиготном состоянии. Гомозиготность по той же мутации найдена у ребенка 5 лет с алакримией и ахалазией, обследованного в лаборатории НБО первым (подробными сведениями об этом больном мы не располагаем).
Хотя СО является редким заболеванием, он был описан в разных регионах мира. При этом наряду с отдельными наблюдениями были представлены и группы больных [3, 8, 24, 34]. Первые молекулярно-генетические работы основаны на международных выборках [14, 15, 33]. В 2000 г. A. Tullio-Pelet и соавт. [33] картировали и идентифицировали ген AAAS, изучили его структуру. Ген содержит 16 экзонов, экспрессируется в ЦНС и нейроэндокринных тканях, что частично объясняет многосистемность поражения. Белок ALADIN принадлежит к семейству регуляторных белков с WD-повторами, входящих в белковый комплекс ядерной поры. Известно более 60 мутаций AAAS, около 60% составляют миссенс-мутации, около 10% - мутации сайта сплайсинга, почти 30% - небольшие делеции и вставки, однократно описана протяженная делеция. Самой частой считается интронная мутация IVS14DS, G-A, +1, найденная еще в 2000 г. в нескольких арабских семьях [33], а затем испанских, северо- и южноамериканских и др. [4, 5, 31, 35]. Эта мутация североафриканского происхождения возникла 1000-1175 лет назад и распространилась вследствие эффекта родоначальника в соответствии с историческими событиями: миграция арабов в Испанию, испанская колонизация Центральной и Южной Америки и т.д. [5]. Миссенс-мутация p.Ser263Pro, найденная нами у 3 больных, тоже принадлежит к распространенным, но лишь в европейских популяциях, особенно славянских, где считается самой частой [8, 14, 23, 29, 35]. Наши наблюдения согласуются с этими данными, причем 3 больных из неинбредных семей - гомозиготы. Возможно, у русских доля мутации p.Ser263Pro особо велика, хотя число наблюдений недостаточно для этого вывода. Есть единичные указания на связь мутаций с фенотипом [19], но большинство авторов не находят корреляций [8, 14, 24, 27, 33], в частности клиническая картина при мутации Ser263Pro варьирует, хотя обычно включает весь набор основных симптомов, в том числе выраженные неврологические расстройства [32], как в двух наших наблюдениях.
Клиническая картина СО разнообразна по «набору», выраженности и последовательности появления симптомов. Самый ранний и частый признак - алакримия (гиполакримия), она может осложниться кератопатией вплоть до изъязвления роговицы, но чаще протекает бессимптомно, как у наших больных, и выявляется при целенаправленном расспросе и обследовании. Для объективной оценки слезоотделения используют пробу Ширмера. Ахалазия кардии - второй по частоте (75% случаев) симптом, возраст ее появления - от младенческого и раннего детского (обычно) до 15-16 лет; чаще ахалазия служит первой причиной обращения к врачу, как у К-вых, но может быть бессимптомной и выявляется эзофагогастроскопией, когда СО уже заподозрен.
ХНН при СО обусловлена резистентностью рецепторов к АКТГ. Типична изолированная недостаточность глюкокортикоидов (как у наших больных), минералокортикоидная недостаточность имеется лишь в 15% случаев. Чаще ХНН развивается постепенно на 1-2-м десятилетиях и проявляется, когда есть другие симптомы, но бывает и первым признаком, причем может манифестировать тяжелой гипогликемией и шоком, как у брата в семье К-вых. Вместе с тем даже у пожилых больных ХНН иногда протекает латентно [18], как у Е. К-вой, либо отсутствует [21, 25, 34]. Всем больным СО, особенно детям, необходим контроль за функцией надпочечников для своевременной терапии.
Неврологические симптомы СО очень многообразны. Типичны бульбоспинальная амиотрофия, аксональная моторно-сенсорная полинейропатия, нижний спастический парапарез, атаксия; часто развивается «фридрейхова» деформация стоп. Характерны вегетативные нарушения - анизокория, отсутствие или вялость зрачковых реакций, вегетативная полинейропатия, ортостатическая гипотония с обмороками, нарушения сердечного ритма, гипогидроз, гипосаливация (осложняется потерей зубов), иногда эректильная дисфункция у мужчин. Описаны атрофия зрительных нервов, микроцефалия, задержка психоречевого развития и легкая умственная отсталость (трудности учебы), негрубая деменция, паркинсонизм, дистония, хорея. Есть наблюдение энцефалопатии Вернике [20] (возможно, в результате истощения из-за ахалазии). Неврологические расстройства могут быть ранними, но часто развиваются позже других симптомов, иногда спустя десятилетия, как у Е. К-вой, прогрессирование их обычно медленное (медленнее, например, чем при адреномиелонейропатии).
Из прочих признаков описаны низкорослость, ладонно-подошвенный гиперкератоз, плохое заживление кожных травм, остеопороз, сколиоз, негрубые черты дисморфизма, удлинение интервала Q-T, гиперлипопротеинемия IIb.
Долгосрочное наблюдение больных демонстрирует изменение клинической картины, особенно за счет присоединения неврологических расстройств [8, 10, 13, 23, 29]. Из 4 детей (2 пары сибсов), описанных J. Allgrove и соавт. [1], у всех имелись ХНН и ахалазия, у 3 - алакримия и лишь у 1 - вегетативная дисфункция; при обследовании через 14 лет у них были обнаружены моторно-сенсорно-вегетативная нейропатия, пирамидный синдром, паркинсонизм, негрубая деменция [13]. У 4 детей с СО, диагностированным в 3-6 лет, неврологические расстройства имелись уже в 6-8 лет [10]. M. Dumic и соавт. [7] наблюдали 8 хорватских больных с СО, диагностированным в 2-35 лет. При оценке динамики через 4-29 лет было отмечено прогрессирование болезни, появление новых симптомов, причем такие важные для качества жизни молодых больных расстройства, как постуральная гипотония с обмороками, гипосаливация с потерей зубов, контрактуры голеностопных суставов, трудности ходьбы, эректильная дисфункция у мужчин, просматривались или недооценивались. Авторы заключают, что СО - инвалидизирующая болезнь, способная серьезно ухудшить качество жизни и даже быть жизнеугрожающей у больных с тяжелыми неврологическими расстройствами.
Отдельные наблюдения иллюстрируют клиническое разнообразие СО, в том числе внутрисемейное, и трудности его диагностики в разном возрасте.
M. Dumič и соавт. [7] описали семейный случай с ранними неврологическими симптомами. У брата 5 лет и сестры 3 лет с задержкой развития, демиелинизирующей полинейропатией (гипотрофия голеней, «полые» стопы, измененная походка) и гиперрефлексией вначале диагностировали наследственную моторно-сенсорную нейропатию. В 3 года у сестры развился тяжелый адреналовый криз, у брата выявили латентную ХНН. Заметив алакримию, гиперкератоз ладоней и дисфонию, предположили СО, подтвердившийся анализом ДНК. В инбредной палестинской семье у брата 12 лет и сестры 19 лет имелись ранние вегетативные расстройства, у сестры - алакримия с рождения, ахалазия с 15 лет. У мальчика ранее диагностировали семейную вегетативную дисфункцию (синдром Райли-Дея), СО был предположен в 7 лет, когда развилась ХНН, а у сестры признаки ХНН появились лишь в 19 лет [17]. Картина СО у 14-летней девочки включала алакримию и аксональную полинейропатию - без ХНН и ахалазии. При анализе ДНК была выявлена компаунд-гетерозиготность по двум мутациям, с одной из них, p.Leu430Phe, авторы связывают особенности фенотипа [19]. Возможно, это предположение обоснованно: та же мутация найдена у взрослой больной с полинейропатией и отсутствием ХНН [21].
В связи с нашими наблюдениями интересны случаи с поздними неврологическими симптомами и отсроченной диагностикой [2, 6, 11, 12, 25, 27, 28, 30, 34]. Так, у больной из Португалии с ранним СО в 33 года присоединились выраженный синдром бульбоспинальной амиотрофии и вегетативная дисфункция [12]. У больного из Италии неврологические расстройства (выраженная аксональная полинейропатия и др.) развились во взрослом возрасте, ахалазия проявилась еще годы спустя, и лишь тогда диагностировали СО, хотя гиполакримия и ХНН имели место раньше [11]. Больной 33 лет обратился по поводу мышечной слабости, дисфагии, дисфонии; диагноз установили через 17 лет после первых симптомов (исключая еще более раннюю гиполакримию) [30]. K. Nakamura и соавт. [25] описали японского больного из неинбредной семьи: в 40 лет был оперирован по поводу ахалазии, позже появились изменения походки; при обследовании в 60 лет (!) выявлены полинейропатия, бульбоспинальная амиотрофия, пирамидные симптомы, вегетативная дисфункция, атрофия зрительных нервов и алакримия; ХНН не было; обнаружена мутация Arg155Stop (гомозиготность). Авторы суммировали описания СО с поздним началом: из 7 больных симптомы поражения мотонейрона были у всех, нарушения чувствительности лишь у 2, вегетативные - у 4. У 8 взрослых больных из Франции с подтвержденным СО имелись выраженные неврологические расстройства, у 6 из них - поздние, самой частой была полинейропатия; ахалазия и алакримия подтверждены у всех больных, ХНН - у половины; почти всегда диагноз был отсроченным. Авторы подчеркивают трудность диагностики СО, когда преобладают неврологические нарушения, а эндокринные и желудочно-кишечные - слабо выражены [34].
Приведенные описания свидетельствуют о недостаточной информированности клиницистов о СО, особенно при позднем начале.
В зависимости от возраста и ведущих симптомов дифференциальный диагноз СО проводят с широким кругом болезней: неврологических (болезнь мотонейрона, полинейропатии, адреномиелонейропатия и другие наследственные болезни обмена веществ, болезнь Штрюмпеля, синдром Райли-Дея), аутоиммунных (синдром Шегрена) и др. Даже неполная клиническая картина требует настороженности в отношении диагноза СО. Больным с алакримией и хотя бы еще одним характерным симптомом рекомендуют проводить эндокрино- и неврологическое обследование и ДНК-диагностику СО, а при подозрении на СО без явной алакримии - пробу Ширмера [21, 24, 29]. Диагноз СО надо иметь в виду и у детей с задержкой развития и неврологическими симптомами [7], и у взрослых, даже пожилых больных с поражением мотонейрона в сочетании с чувствительными и/или вегетативными расстройствами [25].
Больные попадают в поле зрения разных специалистов (педиатры, гастроэнтерологи, офтальмологи, эндокринологи, неврологи, генетики), но при СО особенно важен междисциплинарный диагностический и лечебный подход.
Анализ ДНК позволяет верифицировать диагноз у подавляющего большинства больных (95%), однако в ряде случаев с типичной картиной мутации не найдены [3, 11, 15, 16, 22, 31], причем есть семьи, где исключено сцепление с локусом AAAS [16]. В связи с этим предполагают генетическую гетерогенность СО.
Лечение СО - симптоматическое. Важнейшую роль в поддержании здоровья и качества жизни больных играет заместительная гормональная терапия, которую проводят как при ХНН другой этиологии. Лечение ахалазии оперативное (эзофагокардиомиотомия по Геллеру и другие методы) или эндоскопическая баллонная эзофагодилатация. При вызывающей дискофорт алакримии применяют препараты «искусственной слезы».
В отличие от «трех А» неврологические расстройства плохо поддаются лечению.
Из-за ХНН и вегетативных расстройств важны особенности предоперационной подготовки, анестезии и послеоперационного ведения больных [26].
Медико-генетическое консультирование при СО, как при всех аутосомно-рецессивных болезнях, прежде всего нужно семьям, имеющим больных детей и планирующим деторождение: если диагноз подтвержден анализом ДНК, возможна дородовая ДНК-диагностика. Риск СО для потомства больных низкий.