Шнайдер Н.А.

Красноярский государственнвый медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба: новый взгляд на старую проблему (клиника, диагностика, прогноз, лечение)

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(4): 61-69

Просмотров : 720

Загрузок : 27

Как цитировать

Шнайдер Н. А. Болезнь Крейтцфельдта-Якоба: новый взгляд на старую проблему (клиника, диагностика, прогноз, лечение). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(4):61-69.

Авторы:

Шнайдер Н.А.

Красноярский государственнвый медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России

Все авторы (1)

Клинические проявления

Среди всех прионных энцефалопатий человека болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ) (F02.1х*/A81.0+; МКБ-10, 1995) составляет около 85%, она поражает людей всех национальностей и расовой принадлежности, мужчин и женщин, взрослых и детей. Отмечается некоторое преобладание частоты случаев болезни куру у женщин, что связывают с особенностями национальных традиций (ритуального каннибализма) аборигенов о. Новой Гвинеи, когда женщины поедают мозг умерших и получают высокую дозу РrР. Начало заболевания, как правило, в среднем или позднем возрасте, а в типичных случаях - на пятом десятке жизни, но при этом болезнь может возникнуть в любом возрасте. Возраст больных к периоду дебюта классической формы БКЯ варьирует от 17 до 87 лет (средний возраст - 64 года), в то время как средний возраст нового варианта БКЯ (нвБКЯ) в случаях инфицирования человека прионами, возбудителями бычьей спонгиоформной энцефалопатии (БСЭ), значительно меньше и составляет 29 лет [22].

Выделяют следующие стадии заболевания:

Продромальная стадия. Симптомы неспецифичны и возникают примерно у 30% больных БКЯ. Они появляются за недели и месяцы до возникновения первых признаков деменции и включают астению, нарушения сна и аппетита, внимания, памяти и мышления, снижение массы тела, потерю либидо, изменение поведения.

Начальная стадия. Первыми признаками БКЯ являются зрительные нарушения, головные боли, головокружение, неустойчивость (атаксия) и парестезии. У основной части больных БКЯ развивается постепенно, реже - имеет острый или подострый дебют. В некоторых случаях, при так называемых амиотрофических формах, неврологические нарушения могут предшествовать началу деменции.

Развернутая стадия. Обычно отмечается прогрессирующий спастический паралич конечностей с сопутствующими экстрапирамидными знаками, тремором, ригидностью и характерными хореоатетоидными гиперкинезами. В других случаях могут отмечаться атаксия, падение зрения, миоклонические эпилептические приступы, клиника атрофии верхнего двигательного нейрона.

Терминальная стадия. Тяжелая деменция, летальный исход [13].

Для спорадической БКЯ характерны: прогрессирующая рассеянная неврологическая симптоматика, миоклонические припадки, в терминальной стадии - выраженные когнитивные нарушения. Летальный исход через 8 мес от дебюта заболевания. Около 40% больных со спорадической формой БКЯ имеют подострое течение с прогрессирующими когнитивными нарушениями, в 40% случаев встречаются мозжечковые нарушения, в 20% случаев - их комбинация. Клиническая картина включает расстройства поведения, нарушения высших корковых функций, корковые нарушения зрения (вплоть до корковой слепоты), мозжечковую дисфункцию, сочетание пирамидной и экстрапирамидной симптоматики. Практически у всех больных развиваются фокальные (в том числе миоклонус века, губы) и/или вторично-генерализованные миоклонические припадки, которые могут провоцироваться фоно- и фотостимуляцией, тактильным раздражением (прикосновением). У большинства больных во время ЭЭГ-исследования выявляются характерные периодические или псевдопериодические пароксизмы острых волн и/или спайков на общем замедленном низкоамплитудном фоне биоэлектрической активности головного мозга. Эти периодические комплексы являются чувствительными и специфичными для спорадической БКЯ в 67 и 87% случаев соответственно [27].

нвБКЯ является эпидемическим прионозом и характерен для стран, где выявлены случаи трансмиссивной спонгиоформной энцефалопатии (ТСЭ) [32]. Первые случаи заболевания у людей были описаны в 1995 г. у английских подростков, пик заболеваемости отмечен среди 60-65-летних людей, у которых при морфологическом исследовании срезов тканей головного мозга (при посмертной аутопсии) были выявлены характерные структурные куру-подобные (спонгиоформные) изменения и так называемые красные амилодные включения, выявляемые при окраске конго красным, характерные для ТСЭ [33]. Если раньше болезнь поражала людей старше 50 лет, то сегодня среди ее жертв появляются более молодые люди, а ее развитие резко ускорилось. В первую очередь нвБКЯ проявляется в изменении личности (пациенты теряют интерес к своему хобби, сторонятся своих самых близких знакомых, снижается уровень настроения). Затем развивается апатико-абулический синдром, а угнетение аппетита приводит к снижению массы тела. По мере прогрессирования заболевания пациент утрачивает способность к самообслуживанию (не способен сам о себе заботиться, не соблюдает основные правила гигиены, не может без чужой помощи есть). В отличие от классической формы, при нвБКЯ деменция развивается на поздней стадии развития заболевания, поэтому пациенты не сразу понимают свое ухудшающееся состояние здоровья. В структуре клинической симптоматики развернутой стадии заболевания преобладают психиатрические расстройства и сенсорные нарушения, для поздней стадии нвБКЯ характерны глобальные когнитивные нарушения и атаксия [23]. Описано несколько случаев заболевания, дебютировавшего с корковой слепоты (вариант Heidenhain). Как и при спорадической БКЯ, универсальным и диагностически важным клиническим критерием нвБКЯ является миоклонус. Однако следует помнить, что в отличие от спорадической БКЯ при нвБКЯ на первый план выступают выраженные поведенческие и когнитивные нарушения (психиатрическая симптоматика), а также сенсорные расстройства. Мозжечковая симптоматика выявляется в 100% случаев нвБКЯ, в то время как при спорадической форме - в 40% наблюдений. Большее число случаев нвБКЯ - ятрогенные [2, 5].

Поскольку при прионозе в патологический процесс может вовлекаться любой отдел ЦНС, то возможны различные неврологические осложнения [13].

Диагностика

БКЯ должна предполагаться во всех случаях деменций, которые прогрессируют быстро (в течение месяцев или 1-2 лет) и сопровождаются множественной неврологической симптоматикой [23]. Клиническими критериями деменции при БКЯ являются: быстрое прогрессирование (в течение 2 лет); «опустошающая» деменция с дезинтеграцией всех высших корковых функций; пирамидные нарушения (спастические парезы); экстрапирамидные нарушения (хореоатетоз); миоклонус; атаксия, акинетический мутизм; дизартрия; эпилептические приступы; зрительные нарушения (диплопия). При амиотрофических формах неврологическая симптоматика может предшествовать развитию деменции. Наличие лихорадки, повышения скорости оседания эритроцитов (СОЭ), лейкоцитоз в крови или плеоцитоз в ЦСЖ должны настораживать врача в отношении иной этиологии заболевания ЦНС.

При диагностике возможного случая БКЯ клиницист должен руководствоваться следующими критериями [22]:

Определенная БКЯ:

- характерная неврологическая и морфологическая (в том числе патологоанатомическая и нейрорадиологическая) симптоматика;

- протеаз-резистентный РrР (по данным Western-блоттинга);

- выявление скрепи-ассоциированных фибрилл.

Вероятная БКЯ:

- прогрессирующая деменция;

- характерный ЭЭГ-паттерн (для спорадической БКЯ);

- по крайней мере, 2 признака из нижеперечисленных:

миоклонус,

ухудшение зрения,

мозжечковая симптоматика,

пирамидные или экстрапирамидные симптомы,

акинетический мутизм.

Возможная БКЯ:

- прогрессирующая деменция;

- нетипичные изменения на ЭЭГ (или ЭЭГ провести невозможно);

- по крайней мере, 2 признака из нижеперечисленных:

миоклонус,

ухудшение зрения,

мозжечковая симптоматика,

пирамидные или экстрапирамидные симптомы,

акинетический мутизм;

- продолжительность заболевания менее 2 лет.

Из параклинических методов диагностики БКЯ наиболее информативными являются следующие:

- изменения на МРТ головного мозга (особенно на поздних стадиях развития заболевания) в виде билатеральных гиперинтенсивных сигналов на Т2-взвешенных изображениях (симптом «медовых сот»), чаще в области хвостатых ядер (преимущественно в области головки), подушки, таламуса; показано, что симптом «медовых сот» наиболее характерен для нвБКЯ (рис. 1); могут выявляться признаки атрофии коры больших полушарий и мозжечка;

Рисунок 1. МРТ головного мозга в норме и при нвБКЯ. а - норма: FLAIR-изображение, выполненное на уровне базальных ганглиев, демонстрирует, что таламус имеет изоинтенсивный или несколько гипоинтенсивный сигнал по отношению к скорлупе; б - сигнал от подушки (пульвинарный сигнал) при варианте БКЯ: FLAIR-изображение демонстрирует симметричную гиперинтенсивность пульвинарных (задних) таламических ядер; в - симптом «медовых сот» при варианте БКЯ. FLAIR-изображение демонстрирует симметричную пульвинарную и дорсомедиальную таламическую ядерную гиперинтенсивность; такая комбинация сигналов дает характерную картину «медовых сот» в 93% случаев при использовании режима FLAIR [11].

- множественные зоны гипометаболизма глюкозы на уровне подкорковых ядер и коры больших полушарий и полушарий мозжечка при позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), которая в целом менее информативна;

- на ЭЭГ при спорадической БКЯ выявляется характерная трехфазная активность, ранняя пароксизмальная активность обычно диагностируется через 12 нед и более от дебюта спорадической БКЯ (у 80-88% больных); фокальная, билатеральная и генерализованная миоклоническая пароксизмальная активность диагностируются в 15, 53 и 100% случаев при продромальной, начальной и терминальной стадиях БКЯ соответственно; могут регистрироваться различные виды периодической пароксизмальной активности: 1) двухфазные или трехфазные периодические комплексы длительностью менее 200 мкВ, возникающие каждые 1-2 с; 2) периодические комплексы с мультифазной конфигурацией; 3) периодические полиспайковые разряды. ЭЭГ-паттерн «вспышка-подавление» характерен для терминальной стадии заболевания с явлениями декортикации; для нвБКЯ вышеописанные изменения на ЭЭГ не характерны, ЭЭГ-паттерн может значимо не меняться по сравнению с возрастной нормой;

- менее 24 баллов по MMSE при тестировании когнитивных функций;

- изменения ЦСЖ (люмбальная функция должна проводиться во всех случаях подозрения на БКЯ; учитываются давление ЦСЖ, уровень сахара, цитоз, наличие бактериальных и вирусных культур - анализ ЦСЖ на бакпосев, криптококкового антигена и др.); при БКЯ может быть небольшое повышение уровня белка (но не более 100 мг/дл); важным диагностическим критерием является уровень маркера БКЯ (14-3-3 белка) в ЦСЖ - чувствительность и специфичность этого теста превышает 90%;

- если диагноз неясен, то возможно проведение прижизненной биопсии мозга (при наличии информированного согласия со стороны родственников или опекунов в случае недееспособности пациента);

- морфологическое и гистологическое исследование тканей головного мозга (коры, подкорковых ядер) при аутопсии (посмертная диагностика).

Поскольку в конце ХХ века только твердые копии (печатные изображения) МРТ головного мозга были доступны для анализа в большинстве случаев нвБКЯ, D. Colliea и соавт. [11] предложена 5-балльная система полуколичественной оценки для классификации степени гиперинтенсивности базальных структур головного мозга при нвБКЯ. Гиперинтенсивность белого вещества оценивается как 0, нормального серого вещества как 1, патологическая гиперинтенсивность оценивается от 2 до 4. Примеры FLAIR-изображений согласно принятой классификации представлены на рис. 2.

Рисунок 2. Классификация степени выраженности пульвинарной гиперинтенсивности при нвБКЯ. а - норма: FLAIR-изображение представлено для сравнения; б - гиперинтенсивность 2-й степени; в - гиперинтенсивность 3-й степени; г - гиперинтенсивность 4-й степени [11].

В настоящее время самым надежным и достоверным методом диагностики БКЯ и других прионных заболеваний является иммуноцитохимический метод выявления в биоптате отложения PrPSc. Инфекционная изоформа приона PrPSc откладывается в синапсах коры большого мозга и мозжечка, а также в амилоидных бляшках. Отложение PrPSc является наиболее ранним этапом в развитии БКЯ и определяется еще до развития структурных изменений в ткани мозга. Однако эта методика (иммуноцитохимическое исследование и иммуноблоттинг) находится уже за рамками чисто морфологических методов и требует специальных реактивов и оборудования. С целью прижизненной диагностики БКЯ и других прионных болезней человека и животных в России используется оригинальный метод индикации изменений в перевиваемых клетках нейроглии, вызываемых PrPSc, а также исследование антител к нейрофиламентам.

Весьма серьезной методической стороной морфологической диагностики, будь то биопсия или аутопсия, является возможность заражения патологоанатома исследуемым материалом: при БКЯ опасность представляют все внутренние органы, биологические жидкости больных и особенно ткани головного и спинного мозга, а также глазные яблоки. Меньше риск заражения при контакте с ЦСЖ, тканями легких, печени, почек, селезенки и лимфатических узлов больных людей. Возникновение ятрогенных случаев БКЯ после пересадки твердой мозговой оболочки и роговицы свидетельствует о том, что прионы накапливаются не только в самом мозге, но и в связанных с ним соединительнотканных образованиях. Имеются единичные сообщения о том, что на определенном этапе развития БКЯ прионы могут содержаться и в крови больных. В литературе описаны случаи заражения нейрохирургов, терапевтов, стоматологов, патологоанатомов и лаборантов. Следует отметить, что ткани погибших от прионных болезней остаются заразными даже после их фиксации формалином. В связи с этим работа с материалом требует особых мер предосторожности и должна выполняться специально обученным персоналом [12, 19].

Исследования 2010-2011 гг., направленные на разработку возможностей лабораторных тестов крови на БКЯ, дали надежду на определение прионных белков, ответственных за развитие заболевания [17]. Однако в настоящее время эти тесты дорогостоящи и экономически нерентабельны для внедрения в клиническую практику, например при обследовании доноров крови и спермы. Кроме того, предложенные тесты пока не позволяют обнаружить патологические прионы в крови на ранних стадиях развития БКЯ [8, 24, 26].

Прогноз

Все прионозы - быстро прогрессирующие заболевания. Течение может быть подострым, но обычно приводит к смерти не более чем через 1-2 года от момента четко очерченной клинической манифестации БКЯ. Средняя длительность спорадической БКЯ около 8 мес. Длительность нвБКЯ больше и достигает в среднем 16 мес. Средняя длительность наследственной формы БКЯ - 26 мес [3]. На рис. 3 отражена зависимость числа летальных исходов от возраста больных.

Рисунок 3. Зависимость числа летальных исходов от возраста больных нвБКЯ в Великобритании и классической спорадической формой БКЯ в США в 1995-2003 гг. [по MMWR, 2004].

Ввиду сходства начальных проявлений БКЯ с нейродегенеративными заболеваниями другой этиологии необходимо проводить дифференциальную диагностику с болезнью Альцгеймера, фронто-темпоральной деменцией, нормотензивной гидроцефалией, герпес-вирусным энцефалитом, наследственными метаболическими заболеваниями, деменцией при болезни мотонейрона, комплексом СПИД-деменция, рассеянной мультисистемной атрофией, мультиинфарктной деменцией, деменцией с тельцами Леви, деменцией при паранеопластическом синдроме, семейной миоклонической деменцией, энцефалопатией Хашимото, хроническим менингитом и др. [27]. В таблице представлены особенности классической БКЯ и нвБКЯ, которые могут быть использованы при дифференциальной диагностике.

Профилактика

Прионные инфекции передаются трансмиссивным путем, поэтому инфицирование пациента БКЯ может быть ятрогенным [17]. Путь инфицирования прионами играет важную роль в развитии заболевания и имеет свою определенную иерархию. По степени значимости пути инфицирования можно распределить в такой последовательности: интрацеребральный, интравенозный, интраперитонеальный, подкожный, оральный (при использовании мяса зараженных БСЭ животных). Поскольку передача БКЯ от человека человеку предполагает прямую инокуляцию инфекционного материала, при работе с больными в процессе инвазивных процедур, а также при контакте с их биологическими жидкостями необходимо придерживаться правил, предусмотренных при работе с больными СПИДом. При вскрытии умерших больных применяют те же правила [14, 21].

В случае выявления возможной БКЯ следует незамедлительно информировать центры госсанэпиднадзора[1], необходимо исключить повторное использование игольчатых электродов для ЭЭГ, ЭМГ, люмбальной пункции, хирургических и других медицинских инструментов, если они уже использовались для диагностических и лечебных манипуляций у больного с прионным заболеванием. Ввиду того что прион является инфекционным агентом, чрезвычайно стойким к инактивации, обычные процедуры стерилизации, включая автоклавирование, сухожаровой шкаф, кипячение и др., являются неэффективными. Инструменты, которые использовались и были в контакте с прион-инфицированным материалом, должны храниться отдельно даже после тщательной обработки и инактивации и использоваться в дальнейшем только для этого же больного или только для прион-инфицированных тканей (например, в патологоанатомическом бюро) [14, 21].

В настоящее время разрабатываются специальные эффективные протоколы инактивации прионов с использованием, например, гидроксида натрия и автоклавирования для обработки хирургического и другого инструментария для инвазивных процедур, утилизации тканей и физиологических жидкостей (особенно, ЦСЖ и крови) больных БКЯ. В последние годы возникли обоснованные опасения других способов трансмиссии прионов ввиду выявления прионовых включений в тканях миндалин. Так, описаны случаи инфицирования БКЯ при примерке контактных линз.

Согласно решению Federal Drug Administration (FDA) США от 2003 г. (с поправками от 2005 г.) запрещено использование в качестве пищевых продуктов, лекарственных препаратов и косметических средств материалов крупного рогатого скота, которые имеют наибольший риск трансмиссии БСЭ человеку и развития нвБКЯ, включая: ткани пораженного БСЭ крупного рогатого скота, ткани крупного рогатого скота в возрасте 3 мес и старше ввиду наибольшей вероятности инфицирования БКЯ, а также миндалины и дистальный илеус крупного рогатого скота всех возрастов, механически переработанное мясо (говядина), ткани крупного рогатого скота, которые не проинспектированы и допущены для потребления в пищу [15]. Однако следует подчеркнуть, что в настоящее время не существует никаких эффективных методов для скрининга инфицирования лекарственных препаратов и тканей организма, включая кровь человека и крупного рогатого скота, прионами, вызывающими нвБКЯ. В связи с этим в 1999 г. FDA рекомендовало исключить из числа потенциальных доноров всех лиц, проживших 6 и более месяцев в странах, где были зарегистрированы вспышки БСЭ, в первую очередь в Великобритании. С целью снижения числа ятрогенных случаев нвБКЯ необходимо исключить использование лекарственных препаратов из крови и тканей крупного рогатого скота, производимых в странах с зарегистрированными случаями БСЭ. В ряде стран введены ограничения на трансплантацию твердой мозговой оболочки.

В дополнение к БСЭ, другим животным источником прионозов для человека являются ткани оленей и лосей. Исследования последних лет показали, что эти заболевания становятся все более и более частыми в отдаленных районах (например, в США), поскольку охотники употреб­ляют это мясо в пищу и могут быть в случае заражения потенциальными источниками ятрогенной трансмиссии прионоза для других людей.

Для профилактики БКЯ и других прионозов важно повышение уровня знаний по рассматриваемой проблеме не только среди медицинских работников, организаторов здравоохранения, но и среди населения. В США и Европе осуществляется мониторинг прионных энцефалопатий, поэтому при выявлении возможных, вероятных или определенных случаев БКЯ в этих странах обязательно экстренное сообщение в органы здравоохранения и санэпиднадзора.

Поскольку инкубационный период прионоза длительный и бессимптомный, то любой материал, забираемый у больного, является потенциально опасным с точки зрения ятрогенного инфицирования как для других пациентов, обслуживаемых в этом лечебно-профилактическом учреждении, так и для медицинских работников. Кроме того, при выявлении возможного случая нвБКЯ важно уточнить у пациента или его родственников, не являлся ли он донором крови или тканей (органов) в прошлом [29].

Рекомендуется проводить генетический анализ прионного гена у лиц, в семьях которых были зарегистрированы больные с БКЯ. Более сложной является проблема пренатальной ДНК-диагностики БКЯ и связанное с этим решение вопроса о прерывании беременности в случае наличия у одного из родителей наследственной прионной болезни, поскольку неполная пенетрантность некоторых из этих заболеваний делает сомнительным предсказание будущего для носителя мутантного гена [26].

Скрытый переход от инкубационной фазы к прогрессирующей превращает больного БКЯ в опасного для окружающих носителя инфекции. Малая размерность инфицирующей дозы, способность приона к проникновению через клеточные мембраны и длительная протяженность латентного периода в условиях возможного массового инфицирования пищевыми продуктами и лекарственными препаратами еще более обостряет проблему.

В отсутствие пригодного для массового использования диагностикума относительная редкость заболевания создает высокую вероятность ложного диагноза, заведомо неэффективного лечения, несоблюдения специальных защитных мер и невыявления цепи передачи заболевания. Разработка аналитического метода затрудняется необычной природой и малой иммуногенностью патогена. Несмотря на актуальность вопроса, сколько-нибудь пригодные для выявления прионового патогена методы появились лишь в последние годы [34].

Лечение

При выявлении БКЯ необходимо отменить все лекарственные препараты, которые могут негативно влиять на мнестические функции и поведение пациента.

Что касается непосредственного лечения рассматриваемых болезней, то оно еще не разработано. Традиционные противовирусные средства, такие как амантадин, интерфероны, пассивная иммунизация и вакцинация человека и животных оказались неэффективными. Были попытки использования брефелдина А, который, разрушая аппарат Гольджи, препятствует синтезу PrPSc в инфицированной культуре клеток и блокаторов кальциевых каналов, в частности NMDA-рецепторов, способствующих более длительному выживанию инфицированных нейрональных культур, но пока успех достигнут не был. Поэтому, как правило, проводится симптоматическая терапия, включающая купирование миоклонических приступов (противоэпилептические препараты) и экстрапирамидных нарушений (противопаркинсонические препараты, в том числе агонисты дофаминовых рецепторов). Таким образом, к 2012 г. сформировалось мнение, что БКЯ фатальна и не излечима.

Тем не менее подходы к лечению БКЯ продолжают активно разрабатываться, в частности в иммунологическом аспекте. При этом учитывается, что БКЯ характеризуется отсутствием иммунного ответа на прионную инфекцию [6]. Это связано с тем, что нормальная форма PrPС всегда присутствует в организме, в том числе в T- и B-лимфоцитах. Однако in vitro было показано, что антитела против нескольких эпитопов PrP ингибируют размножение PrPSc. Вакцинация рекомбинантным PrP перед или сразу после инфицирования и пассивная иммунизация антителами против некоторых эпитопов PrP приводили к ингибированию репликации приона и отсрочке заболевания [1].

Кроме того, принимают во внимание, что в ЦНС при БКЯ происходит накопление агрегатов неправильно свернутых белков. Это оправдывает стремление разработать соответствующие лечебные подходы [16]. Первый подход (рис. 4) может состоять в стабилизации нормального состояния белка.

Рисунок 1. Схема различных подходов [28] для предотвращения неправильного сворачивания белка и его агрегации (объяснение в тексте).
Этого можно достичь, повысив в клетке уровень низкомолекулярных соединений, стабилизирующих нормальную структуру белка, или обеспечив в клетке синтез таких мутантов исследуемого белка, которые могли бы сворачиваться только правильным образом. Известно, что введение определенных мутаций делает невозможным неправильную упаковку белка и, тем самым, будет препятствовать накоплению белковых агрегатов. Известно, что замены Q171R в белке PrP овец и E219K в PrP человека несовместимы с образованием прионной формы PrPSc. Мутации, приводящие к данным аминокислотным заменам в PrP овец и человека, были введены в ген Prnp мыши. Соответствующие рекомбинантные мутантные белки мыши не переходили в патологическую изоформу PrP, а также ингибировали формирование PrPSc в клеточных культурах дикого типа. Данные мутации имели доминантно-негативное проявление, поскольку препятствовали переходу нормального белка PrP мыши в прионное состояние. Для того чтобы использовать доминантно-негативные мутанты PrP в генотерапии прионных заболеваний, были разработаны лентивирусные векторы для доставки кодирующей их ДНК in vivo. В культурах нейронов мыши показано, что трансдукция клеток лентивирусными вирионами, содержащими описанные выше мутантные аллели Prnp, приводит к значительному снижению уровня PrPSc [30, 31]. Очевидно, что такой подход довольно сложен и предполагает развитие методов генной терапии. Второй подход (см. рис. 4, б) состоит в индукции в клетке синтеза специальных коротких пептидов, которые бы блокировали образование бета-складчатой структуры и, тем самым, препятствовали агрегации исследуемого белка. Помимо пептидов, некоторые химические соединения (такие как тетрациклин, 4-иод-4-деоксидоксо-рубицин) препятствуют неправильному сворачиванию белка и даже способствуют диссоциации уже сформировавшихся агрегатов. Третий подход состоит в синтезе соединений, которые бы конкурентным образом взаимодействовали либо с мономерным белком (см. рис. 4, в), либо с концами формирующегося агрегата (см. рис. 4, г). И в том, и в другом случае эти соединения либо препятствовали бы встраиванию неправильно свернутого мономера в растущий полимер, либо блокировали бы рост уже сформировавшихся агрегатов. Известно, что некоторые красители (например, конго красный), а также некоторые белки (например, аполипопротеин Е или протеогликаны) специфически взаимодействуют с бета-амилоидными структурами и могут препятствовать их росту. Использование таких соединений представляется довольно перспективным, однако следует выяснить, что является первопричиной образования агрегатов. Может оказаться так, что образующиеся при фрагментации длинных полимеров короткие агрегаты станут выступать в качестве свое­образных зародышей-затравок и тем самым будут способствовать, а не препятствовать развитию заболевания. Наконец, последний вариант (см. рис. 4, д) состоит в том, что имеет смысл попробовать ускорить и улучшить процесс удаления уже образовавшихся агрегатов. Этого можно достичь, используя антитела, выработанные на агрегированные формы белка. К сожалению, и этот процесс небезопасен, потому что он может вызвать воспалительные реакции, следствием чего станет гибель соседствующих с очагом поражения здоровых клеток [1].

В литературе описан пример экспериментального лечения нвБКЯ у подростка Джонатана Симмса [7], проведенного в Северной Ирландии в 2003 г. с использованием пентозана полисульфата, который применяется при терапии интерстициального цистита. Препарат вводился в боковой желудочек головного мозга пациента. К сожалению, применение пентозана полисульфата не остановило развитие заболевания (больной умер в 2011 г.), хотя темп его прогрессирования был замедлен. В настоящее время исследования эффективности и безопасности упомянутого препарата у больных нвБКЯ продолжаются [7].

В последние годы на экспериментальной животной модели начато изучение влияния РНК интерференции и ее блокирования на развитие и течение нвБКЯ, однако вряд ли этот метод терапии сможет быть применен для лечения заболевания у человека в ближайшие десятилетия [4, 25].

Заключение

Все бо`льшую тревогу вызывает тот факт, что если раньше нвБКЯ отмечался в основном в Англии, то сейчас все больше случаев, в том числе с летальным исходом, регистрируется в континентальной части Европы - во Франции, Германии, Бельгии, Голландии. В последние годы к ним добавились Австрия, Италия и другие страны Европы и США [20]. Так, в Западной Европе только за 2000 г. от «английской чумы ХХ века» погибли, по неполным данным, около 120 человек. Это в 3 раза больше, чем в 1999 г., когда умерли 40 любителей говядины. Общая статистика, относящаяся к 2002 г., показала, что число зафиксированных случаев заболевания БКЯ в странах Западной Европы было: Ирландия - 510, Португалия - 452, Швейцария - 360, Франция - 129, Индия - 69, Бельгия - 15, Россия - 10, Германия - 6, Голландия - 6, Дания - 2, Нидерланды - 2, Латвия - 1, Люксембург и Италия - по 1 случаю [9]. В настоящее время случаи нвБКЯ зарегистрированы более чем в 20 странах. На начало 2007 г. западные специалисты оценивают частоту этого заболевания цифрой 150 случаев в год. Заболевание опасно тем, что оно смертельно, может передаваться с кровью и имеет длительный инкубационный период [29]. В результате больное БСЭ животное может дать многочисленное потомство, несущее в своем организме патогенный прион, который рано или поздно попадет в организм человека. Более того, он может передаться от заболевшей матери ребенку, вызвав всплеск преждевременных смертей в следующем поколении людей. Проверить, болен человек или животное при жизни нельзя - содержание прионов в крови или мясе ничтожно, они находятся в мозге, а исследовать мозг можно только после смерти [10, 17].

Малое число жертв болезни не должно успокаивать: возможен резкий рост случаев заболевания среди людей, потреблявших в пищу мясо больных животных или применявших препараты тканей зараженных животных еще до введения профилактических мер. В Великобритании полагают, что рост заболеваемости может быть сходен с картиной роста заболеваемости СПИДом. Поскольку инкубационный период нвБКЯ более 10 лет, а пик заболеваемости коров приходился на 1992 г., значит, среди людей массовую смерть от этой болезни следует ожидать к 2009-2012 гг., а продлиться эпидемия может до 2030 г. [35].

Врачи и пациенты должны взвешивать неизвестную, но достаточно доказанную вероятность трансмиссии нвБКЯ и неизбежную опасность отказа от необходимых лекарств и лечения. В большинстве случаев ответ очевиден. Лучшей защитой от нвБКЯ является информированность, чему и предполагается способствовать незамедлительной публикацией любой информации, относящейся к рассматриваемому заболеванию [18]. Необходимо организовывать и проводить семинары с привлечением специалистов научно-исследовательских и медицинских институтов по вопросам клиники и диагностики прионных болезней для врачей общей практики, инфекционистов, психоневрологов и неврологов, хирургов, патологоанатомов [14, 21]; обеспечивать проведение обязательного эпидемиологического расследования каждого случая нвБКЯ и других прионных болезней с учетом их клинических проявлений [15, 35].

[1]Приказ №15 Главного государственного санитарного врача РФ от 15.12.2000 «О мерах по предупреждению распространения болезни Крейтцфельдта-Якоба на территории Российской Федерации».

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail