Врожденная миотония (ВМ) — повсеместно распространенное наследственное заболевание, в основе которого лежит повышенное возбуждение и замедленное расслабление поперечнополосатых мышц после произвольного сокращения или стимуляции. Заболевание имеет две формы: аутосомно-доминантную ВМ Томсена (MIM 160800) и аутосомно-рецессивную ВМ Беккера (MIM 255700), причем за обе формы ответствен общий ген хлорных каналов CLCN1. В МГНЦ РАМН проводится ДНК-диагностика ВМ и вариантов миотонии, связанных с другими генами ионных каналов (парамиотония Эйленбурга), а также двух форм дистрофической миотонии (ДМ): «классической» ДМ1 (ген DMPK) и более редкой ДМ2 (ген ZNF9). Молекулярно-генетические данные показали, что ранее считавшаяся редкой ВМ Беккера встречается даже чаще, чем ВМ Томсена. Клинически обе формы сходны, ВМ Беккера считают несколько более тяжелой, но не в каждом случае. В отличие от многосимптомной ДМ картина ВМ обычно исчерпывается миотоническим синдромом разной выраженности, нередко с гипертрофией мышц («атлетическое сложение», более характерное для ВМ Томсена), иногда легкой миалгией. Другие симптомы нетипичны, в частности при ВМ не описана эквинная или эквиноварусная деформация стоп (ЭДС), характерная для ряда других болезней.

Приводим собственное наблюдение.

Пациентка 36 лет, обратилась в консультативный отдел МГНЦ по вопросу риска передачи ее заболевания потомству. Жалобы — деформация стоп, измененная походка (на носках), напряжение и затрудненное расслабление мышц. Сибсов и детей у пациентки нет, мать здорова, отец давно не общается с семьей, в молодости был здоров. Аномальную форму стоп заметили в младенчестве; пошла в срок, всегда ходила на носках; оперативное лечение не предлагали. С 5 лет отмечает умеренное напряжение мышц ног и кистей, особенно в начале движения с дальнейшим «врабатыванием», больше в холодную погоду (из-за чего, по рекомендации неврологов, семья в свое время уехала с Севера), но без четкого провоцирования охлаждением. В детстве обследовалась, была исключена первичная ортопедическая патология, не найдены рентгенологические признаки миелодисплазии; предполагались ВМ или ДМ. В дальнейшем больная почти не обращалась к врачам, ухудшения не отмечает, значительных двигательных ограничений нет, работает (больше на дому — художник-прикладник), водит машину. Соматически здорова. Зрение — миопия.

При осмотре: резко выраженная эквинная деформация стоп с контрактурой голеностопных суставов, согнутыми пальцами, изодактилией (см. рисунок),

Эквинная деформация стопы у больной с миотонией Беккера.

Электромиография: миотоническая реакция; признаков мио- и полинейропатии нет.

Проведены молекулярно-генетические исследования: поиск мутаций в гене CLCN1 методом прямого автоматического секвенирования, а также поиск мутаций в генах DMPK и ZNF9 с помощью 3-праймерной системы, регистрирующей увеличение вставки повторов методом фрагментарного анализа на секвенаторе (разработана в лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ). В генах DMPK и ZNF9 мутации не найдены, т.е. исключены ДМ1 и ДМ2. При анализе гена CLCN1 в экзоне 23 выявлены две мутации в гетерозиготном состоянии: с.2680С>T (Arg894Stop) и c.2284_2875del14, первая является частой в Европе [7], вторая ранее не описана — это делеция 14 пар нуклеотидов, ведущая к образованию преждевременного стоп-кодона, что указывает на ее патогенность; кроме того, в интроне 18 обнаружено ранее описанное изменение с.2284+5С>T в гетерозиготном состоянии, прежде считавшееся мутацией, но, по последним данным, относящееся к интронным полиморфизмам [3]. Наличие мутаций CLCN1 подтвердило диагноз ВМ. Для уточнения типа наследования проведен анализ ДНК матери: найдена мутация с.2680С>T (Arg894Stop) в гетерозиготном состоянии. Сравнение генотипов дочери и матери указывает на ВМ Беккера, т.е. на низкий риск для потомства больной.

В связи с возрастом рекомендовано медико-генетическое консультирование во время беременности для пренатальной диагностики хромосомной патологии у плода.

Практически врожденная резкая ЭДС с измененной походкой была основной жалобой у больной, тогда как миотонический синдром не был выраженным, не мешал тонкой работе. ЭДС — симптом многих наследственных болезней нервной системы: атаксии Фридрейха, наследственной спастической параплегии, наследственной моторно-сенсорной нейропатии, ряда миопатий, некоторых синдромов и нейрометаболических болезней обмена веществ с атаксией, спастичностью, полинейропатией или их сочетанием. Она может быть очень ранней, опережающей неврологические расстройства, либо возникать и нарастать параллельно с их прогрессированием. ЭДС является также формой врожденной косолапости — частого изолированного мультифакторного порока развития и проявления различных синдромов и болезней (миелодисплазии, некоторые врожденные и ранние болезни мышц, в частности врожденная ДМ1) [2, 6, 12—14].

У нашей пациентки, несмотря на ЭДС, врожденная ДМ1 была маловероятна, но ДНК-диагностика была необходима, так как дает однозначный результат. Затем провели ДНК-диагностику ВМ и подтвердили этот диагноз. ДНК-диагностика ДМ2 проведена уже после этого, причем именно из-за ЭДС, — чтобы исключить сочетание ВМ и ДМ2. Это предположение имело основания: во-первых, недавно описаны два случая врожденной ДМ2 с единственным симптомом — врожденной косолапостью [4, 8] (прежде считалось, что врожденной ДМ2 вообще не существует); во-вторых, есть данные о повышенной частоте сочетания мутаций CLCN1 и ZNF9 [5, 10, 11]. Однако в данном случае ДМ2 не подтвердили. Нельзя исключить независимое сочетание ВМ и ЭДС, но другие причины ЭДС у больной не найдены. Мы расценили ЭДС как атипичный симптом ВМ, расширяющий представления о ее фенотипе.

Определение типа наследования ВМ может представлять сложности. Различить ВМ Томсена и Беккера по клинической картине в отдельном случае практически нельзя (наше наблюдение подтверждает, что ВМ Беккера бывает нетяжелой, как и ВМ Томсена). Родословная, если не прослеживается аутосомно-доминантное наследование, тоже бывает неинформативной из-за неполной пенетрантности гена. Даже генотип больного нередко не отвечает на вопрос о типе наследования. Казалось бы, наличие одной мутации в гетерозиготном состоянии указывает на аутосомно-доминантное наследование (ВМ Томсена), а двух одинаковых (гомозиготность) или разных (компаунд-гетерозиготность) — на аутосомно-рецессивное наследование (ВМ Беккера). Однако у части больных с ВМ находят две и более мутаций CLCN1 на одной хромосоме, т.е. неаллельных. Эта особенность ВМ известна [9] и наблюдалась у ряда больных, обследованных нами [1]. Различить аллельность и неаллельность помогает анализ ДНК родителей: наличие у здоровой матери одной из двух мутаций, найденных у больной, согласуется с аутосомно-рецессивным наследованием; вторая мутация, очевидно, унаследована от отца, который в возрасте проявления ВМ был здоров. Найденный полиморфизм CLCN1 может быть функционально нейтральным или оказывать модифицирующее действие на фенотип.