Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) — тяжелое осложнение антипсихотической терапии, нередко представляющее витальную опасность [2, 12, 14, 18]. Его клинические проявления характеризуются гипертермией центрального генеза, другими вегетосоматическими и обменными нарушениями, экстрапирамидной симптоматикой, помрачением сознания и кататонией [14, 16, 17, 24, 27]. Одной из причин смерти при ЗНС является сердечная декомпенсация [17, 21, 23, 24, 27].

Нарушения функции сердечно-сосудистой системы при ЗНС, проявляющиеся нестабильностью артериального давления, тахикардией, диссоциацией частоты пульса и температуры тела, инфарктами миокарда, были описаны во многих работах [5, 16—18, 20, 21, 23, 24]. Однако анатомических исследований, раскрывающих материальный субстрат указанных нарушений, практически нет. В этом отношении для рассмотрения может быть принята во внимание только одна статья, в которой описаны изменения миокарда при фебрильной шизофрении [8] — состоянии, как известно, сходном по клиническим проявлениям с ЗНС. Автор этой статьи обнаруженные изменения оценил как донекротическую стадию инфаркта миокарда. Однако при интерпретации такого рода данных следует иметь в виду, что повреждающее действие на миокард может оказывать и антипсихотическая терапия [4, 7, 13, 19]. В литературе есть описания нейролептической кардиомиопатии (НКМП) [3, 19], которая по клиническим проявлениям и электрокардиографическим признакам практически идентична идиопатической дилатационной кардиомиопатии [3]. Такая кардиомиопатия приводит к снижению сократительной функции миокарда и прогрессирующей застойной сердечной недостаточности [11, 15]. Есть основания рассматривать НКМП, развивающуюся вследствие кардиотоксического действия антипсихотических препаратов, как проявление нейролептической болезни.

Уточнение морфологической основы поражения сердца при ЗНС может способствовать не только пониманию механизмов танатогенеза, но и целенаправленному патогенетическому лечению кардиальных осложнений у больных с рассматриваемой патологией.

Цель настоящего исследования — изучение при ЗНС изменений миокарда, определяющих функциональные нарушения сердечной деятельности при этом состоянии.

Патологоанатомически и клинически были изучены 33 случая смерти больных шизофренией от ЗНС. Эти наблюдения сформировали две отдельные группы: в 17 из них не обнаружено признаков поражения сердца, в 16 была выявлена НКМП. Все больные при жизни (от 1 года до 30 лет и более) получали разные нейролептические препараты.

Еще одну группу составили 12 случаев смерти психически больных от различных причин (пневмония, инсульт, хирургическая патология), которые также принимали при жизни нейролептики, но у них не было клинико-морфологических признаков поражения сердца.

В контрольную группу вошли 10 не лечившихся антипсихотическими средствами и не имевших сердечной патологии больных, умерших от не связанных с патологией сердца причин (травма, инсульт, пневмония).

Из исследования исключались умершие, имевшие признаки ИБС, артериальной гиперплазии или клапанных пороков сердца.

Таким образом, были изучены 4 группы наблюдений, которые мы располагаем в данной статье в порядке от нормы до разной степени выраженной патологии: 1-я, контрольная (10 случаев); 2-я — пациенты, лечившиеся нейролептиками и не имевшие кардиальной патологии (12); 3-я — больные ЗНС без сопутствующего лекарственного поражения сердца (17); 4-я — умершие от ЗНС, развившегося на фоне НКМП (16). Характеристика каждой из этих групп по полу и возрасту приведена в табл. 1.

Таблица1

Для гистологического исследования парафиновые срезы миокарда различных отделов левого желудочка (передняя и задняя стенки, область верхушки сердца) окрашивали гематоксилином и эозином, а также по методу ван Гизона для выявления соединительной (фиброзной) ткани. Морфометрическое исследование гистологических препаратов проводилось в соответствии с требованиями, изложенными в литературе [1, 6, 9], в 10 разных полях зрения микроскопа при необходимых увеличениях. Для определения удельного объема (УО) различных структур миокарда (паренхима, строма, сосуды) применяли метод точечного счета. Степень кардиосклероза определяли путем расчета стромально-паренхиматозного отношения (СПО), выраженного в процентах. Оценивали (также в процентах) частоту выявления интерстициального отека (ЧИО). Для количественной характеристики взаимосвязи паренхимы миокарда и обменного звена микроциркуляторного русла рассчитывали трофический индекс (ТИ) — отношение УО капилляров к УО паренхимы, а также величину зоны перикапиллярной диффузии (ЗПК) — отношение диаметра капилляров к их УО, показывающее площадь ткани, которую питает один капилляр. Для оценки состояния микрососудов и их пропускной способности вычисляли индекс Керногана (ИК) — отношение толщины стенки артериол к радиусу их просвета. Провели также гистометрию кардиомиоцитов (КМЦ) и определили удельный объем атрофированных КМЦ (УОАК), а также изучили методом поляризационной микроскопии выраженность и распространенность их дистрофически-дегенеративных изменений — удельный объем дистрофичных КМЦ (УОДК).

Полученные количественные результаты подвергали статистической обработке с помощью пакета прикладных компьютерных программ Statistica 6.0 («Statsoft Inc.», USA), включающего, в частности, описательную статистику (вычисление средних величин, в том числе выраженных в процентах; расчет среднеквадратичного отклонения и ошибок средних арифметических; определение различий между показателями с заданным уровнем вероятности и т.д.). Различие показателей в настоящем исследовании считали статистически достоверным при уровне значимости 95% и более (p<0,05).

Использованный в работе количественный подход к оценке морфологических изменений сердечной мышцы, полностью оправдавший себя при изучении других форм кардиальной патологии [9, 25, 26], соответствовал положениям современной доказательной медицины [10].

Как указывалось выше, все нейролептические препараты в той или иной степени обладают кардиотоксическим действием. Поэтому даже во 2-й группе структура миокарда во многом отличалась от нормы (1-я группа). Это касается процессов микроциркуляции, состояния внеклеточного матрикса и КМЦ. Так, заметно увеличивалась ЗПД, хотя различие с аналогичным показателем в контроле немного не достигало статистически значимого уровня. Более демонстративными и достоверными были изменения ИК, служащего показателем пропускной способности артериол [9]. В то же время величина ТИ, наиболее полно отражающего состояние трофики миокарда [1, 9], хотя и явно возрастала, но с точки зрения статистики оставалась на прежнем уровне. По-видимому, достаточно выраженная стабильность ТИ является отражением компенсаторных механизмов, обеспечивающих сравнительно приемлемый уровень трофики сердечной мышцы даже при тяжелом ее поражении.

Дисциркуляторные нарушения вызывают нарастание межуточного отека миокарда, развивающегося вследствие кардиотоксического эффекта нейролептиков. Это явление ведет к разобщению кровеносных капилляров и КМЦ [15], приводя к дальнейшему ухудшению трофики последних и достоверному повышению количества атрофированных КМЦ.

На обусловленном кардиотоксичностью нейролептиков патологическом фоне отмечались изменения, вызванные ЗНС. При этом, поскольку у больных из 4-й группы успела развиться НКМП, патогенное влияние ЗНС на уже значительно поврежденный миокард проявлялось особенно сильно, при сравнении с 3-й группой (при отсутствии НКМП). Прежде всего это касается остро развивающихся миокардиальных изменений: нарушение процессов микроциркуляции и связанное с ним нарастание интерстициального отека, а также дистрофически-дегенеративные повреждения КМЦ.

Рассмотрим более подробно выявленные структурные нарушения миокарда при ЗНС с учетом данных морфометрии (табл. 2).

Таблица2

]]>

Вместе с тем выявленные гемодинамические сдвиги в миокарде не следует переоценивать. По-видимому, в отрыве от других факторов они не играют существенной роли в кровоснабжении сердечной мышцы. Как отмечалось выше, ТИ — показатель, наиболее полно отражающий состояние трофики миокарда [9], во всех группах наблюдений оставался достаточно стабильным. Скорее всего, ишемия миокарда, являющаяся одним из основных кардиотоксических эффектов нейролептиков [4], не связана напрямую с изменениями капиллярного кровотока. Можно полагать, что ведущую роль здесь играет нарушение пропускной способности артериол, связанное, по-видимому, с патологическими сдвигами центральной регуляции кровообращения и констрикторными реакциями сосудов сердца, появляющимися вследствие нарушения процессов терморегуляции [8] во время фебрильного приступа ЗНС. Отражением этого состояния микрососудов миокарда служит упомянутое нарастание величин ЗПД и ИК.

Нельзя исключить также влияния на сосудистую сеть сердца гуморальных факторов, прежде всего эндокринных, в частности выброса катехоламинов, наблюдающегося при ЗНС как проявление стрессорной реакции [22]. Кроме того, большое значение имеет стойкая тахикардия, наблюдающаяся практически у всех больных, принимающих антипсихотические препараты [4], а также характерная для ЗНС, независимо от высоты лихорадки (диссоциация пульса и температуры тела) [4, 20].

Тесно связано с нарушениями микроциркуляции в миокарде прогрессирование его интерстициального отека, также серьезно расстраивающее трофику КМЦ вследствие разобщения последних и кровеносных капилляров [15]. Подтверждением этого служит резкое увеличение ЗПД, наблюдающееся при ЗНС в сочетании с НКМП.

Изменения внеклеточного матрикса миокарда при ЗНС, кроме остро развивающегося интерстициального отека, являются неспецифичными и определяются общим для всех групп больных кардиотоксическим эффектом нейролептиков, реализующимся в процессе морфогенеза НКМП. Так, степень выраженности фиброза миокарда неуклонно и существенно нарастает, что сопровождается уменьшением массы функционально активной составляющей сердечной мышцы — КМЦ. Этот процесс отражает достоверное увеличение СПО, величина которого в 4-й группе наблюдений почти в 6 раз превышает контрольные показатели.

Патологические сдвиги в микроциркуляторном русле миокарда и его внеклеточном матриксе приводят к серьезным изменениям КМЦ. На этом фоне присоединение патогенных факторов, связанных с развитием ЗНС (гипертермия, вегетативные дисфункции, нарушения электролитного и гормонального баланса, гипоксия вследствие тахикардии и т.д.), еще более усугубляет повреждения КМЦ, значительно уменьшая сократительные резервы миокарда. Даже в 3-й группе наблюдений (при отсутствии НКМП) распространенность и степень выраженности дистрофически-дегенеративных изменений КМЦ существенно и достоверно выше, чем в контроле, и в 8 раз превышает аналогичный показатель во 2-й группе. У пациентов с НКМП при развитии ЗНС эти повреждения миокарда были значительно более выражены.

Напротив, количество атрофированных КМЦ определяется не проявлениями ЗНС, а наличием НКМП. Их содержание в миокарде при ЗНС у больных без патологии сердца не отличалось от контроля, в то время как у больных с НКМП, умерших от ЗНС, данный показатель был значительно и достоверно выше, чем в двух предыдущих группах наблюдений. Это не вызывает удивления, так как для развития атрофического процесса в миокарде требуется достаточно длительное время, и ЗНС здесь, по-видимому, не играет роли.

Подводя итоги проведенного исследования можно отметить, что кардиотоксическое действие антипсихотических препаратов приводит к значительным изменениям дистрофически-дегенеративного и склеротического характера в ткани миокада. При этом в первую очередь нарушаются процессы микроциркуляции и коллагеногенеза во внеклеточном матриксе, что ведет к развитию миофиброза и снижению объема паренхимы за счет атрофии определенной части КМЦ. Эти изменения являются патологическим фоном, на который при развитии ЗНС накладываются дополнительные повреждения миокарда. Они максимально выражены при развитии ЗНС у больных, страдающих НКМП.

Таким образом, могут быть сделаны следующие выводы: 1. Вызванные ЗНС повреждения миокарда являются острым патологическим процессом, характеризующимся нарушениями микроциркуляции, интерстициальным отеком и дистрофически-дегенеративными изменениями КМЦ. 2. Обусловленные ЗНС процессы накладываются на предсуществующее измененное состояние сердечной мышцы, вызванное побочным кардиотоксическим эффектом нейролептиков. 3. Тяжесть повреждения миокарда при ЗНС зависит от отсутствия или наличия у пациентов НКМП. 4. Своевременная диагностика у больных шизофренией с сердечной патологией, вызванной антипсихотическими препаратами, и адекватная ее коррекция могут играть значительную роль в лечении ЗНС.