Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Морозова М.А.

Лаборатория психофармакологии Научного центра психического здоровья РАМН, Москва

Палиперидона пальмитат — возможности терапии обострений у больных шизофренией пролонгированным атипичным анти­психотиком

Авторы:

Морозова М.А.

Подробнее об авторах

Прочитано: 558 раз


Как цитировать:

Морозова М.А. Палиперидона пальмитат — возможности терапии обострений у больных шизофренией пролонгированным атипичным анти­психотиком. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(2):85‑88.
Morozova MA. Possibilities of the treatment of exacerbations of schizophrenia with the long acting atypical antipsychotic paliperidone palmitate. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2012;112(2):85‑88. (In Russ.)

Пролонгированные инъекционные формы нейролептиков появились в 1960 г. Основной смысл их внедрения в клиническую практику заключался в попытке улучшить качество длительного лечения больных шизофренией через улучшение их комплаентности, так как у многих пациентов с этим заболеванием имелись проблемы с соблюдением терапевтического режима, что приводило к более частым обострениям болезни и снижению уровня функционирования [5, 6, 16, 17].

Однако, несмотря на видимые преимущества перед пероральными лекарственными формами, популярность препаратов пролонгированного действия среди врачей все еще остается низкой. В исследовании G. Pandina и соавт. [14] при анализе предшествующей терапии больных было обнаружено, что только 3% из них лечились пролонгированными антипсихотиками. Специально проведенное исследование распространенности использования пролонгированных лекарственных средств в разных странах показало, что врачи прописывают эту лекарственную форму анти­психотиков даже в качестве поддерживающей терапии менее чем 1/3 больных [2, 15]. Опыт же применения таких форм в период обострения до последнего времени отсутствовал. Более того, среди практикующих врачей бытует мнение, что они совсем непригодны для терапии острых психотических состояний, так как при обострении в силу нестабильности состояния может потребоваться быстрая смена терапевтической стратегии. В период, когда доступен был только один пролонгированный атипичный нейролептик — рисполепт конста, J. Kane и соавт. [6] также полагали, что лечение пролонгированными инъекционными формами атипичных антипсихотиков следует начинать только тогда, когда состояние пациента стабилизировано.

Факты, полученные в последние годы при исследовании новых пролонгированных антипсихотических средств, показали, что это мнение обосновано лишь отчасти. Наличие определенных свойств, о которых речь пойдет ниже, позволяет начинать терапию при обострении сразу атипичным антипсихотиком с пролонгированной формой высвобождения. Примером такого препарата может быть палиперидона пальмитат.

Палиперидон (9-гидроксирисперидон) является ос­нов­ным метаболитом рисперидона. Фармакодинамические показатели палиперидона и рисперидона в основном сходны. Палиперидон блокирует D2-дофаминовые и 5НТ2а-серотониновые рецепторы. Как и у всех атипичных антипсихотиков блокада серотониновых структур превосходит блокаду дофаминовых рецепторов. Кроме того, палиперидон является антагонистом альфа-адрено- и гистаминергических рецепторов, но практически не связывается с холинергическими структурами.

Инъекционная пролонгированная форма палиперидона представляет собой водную суспензию плохо растворимого в воде эфира палиперидона пальмитата, молекулы которого сгруппированы и структурированы в частицы сверхмелкого размера (нанокристаллы). Суммарная площадь поверхности нанокристаллов очень велика, что обеспечивает равномерное расщепление конгломерата наночастиц и плавное поступление действующего вещества (палиперидона) в кровь. После того, как препарат введен в мышцу, от конгломерата нерастворенных частиц в месте введения начинают отделяться молекулы палиперидона пальмитата, которые метаболизируются под влиянием мышечных эстераз, разделяясь на пальмитиновую кислоту и действующее вещество (палиперидон), последнее поступает в кровеносное русло. Таким образом, из мышцы препарат постепенно, но без задержки высвобождается, что обеспечивает быстрое достижение терапевтической дозы и его стабильную концентрацию в последующем.

В плазме палиперидон обнаруживается уже в день инъекции. В начальный период терапии, после первой инъекции, концентрация палиперидона в крови зависит от места введения препарата. При введении в дельтовидную мышцу концентрация в крови возрастает на 28% против введения его в ягодичную мышцу [3]. Эти различия полностью нивелируются после четвертой инъекции. Поэтому для более быстрого наращивания эффекта рекомендуется первые 2 инъекции, в 1-й и 8-й дни, делать в дельтовидную мышцу, а затем предоставлять больному право выбора места инъекций. Концентрация в плазме 7,5 нг/мл соответствует приблизительно 60% блокады D2-рецепторов — по данным R. Karlsson и соавт. [8], и 65—80% — по данным J. Kern-Sliwa и соавт. [9], что является достаточным для получения антипсихотического эффекта [7—9]. Такая концентрация при осуществлении первой инъекции (150 мг палиперидона пальмитата) в дельтовидную мышцу достигается к 4-му дню. Максимальная концентрация в крови достигается в среднем на 13-й день после первой инъекции. Период полувыведения палиперидона пальмитата колеблется от 25 до 49 дней.

До 60% препарата выводится почками в неизмененном виде. Метаболизм в печени, как и влияние на печеночные ферменты, незначительно. Возраст, раса, пол и пристрастие к табаку практически не влияют на профиль фармакокинетики препарата. Не требуется изменения дозы препарата у пожилых пациентов, за исключением случаев связанного с возрастом снижения клиренса креатинина [13].

Есть некоторая особенность в определении дозы препарата. Доза палиперидона пальмитата может быть выражена в миллиграмм-эквивалентах (мг-экв) фармакологически активной фракции вещества или в миллиграммах препарата палиперидона пальмитат. В первом случае дозы будут представлены как 25, 50, 100, 150 мг-экв; во втором — как 39, 78, 156, 234 мг. Чаще всего используется первый вариант определения доз. По объему эти дозировки соответствуют 0,25, 0,5, 1,0 и 1,5 мл в ампуле, где содержится, помимо вещества, еще 20% интралипида для формирования суспензии.

Быстрое достижение терапевтически активной концентрации препарата в крови послужило основой для гипотезы, что его можно использовать не только для поддерживающей терапии, но и для ведения больных в период обострения шизофрении.

Было проведено несколько двойных слепых плацебо-контролируемых исследований палиперидона пальмитата при терапии больных шизофренией с острым психотическим состоянием, длительностью от 9 до 13 нед [4, 10, 12, 14]. В этих исследованиях пациенты получали инъекции на 1, 8, 36-й и 64-й дни в течение 13-недельного исследования.

Наиболее масштабное исследование [14] по числу включенных пациентов, длительностью 13 нед, было направлено на изучение эффективности различных доз палиперидона пальмитата у больных с обострением шизо­френии. Использовали 25, 100, 150 мг-экв палиперидона пальмитата и плацебо. Больные случайным образом распределялись в 4 терапевтические группы в соотношении 1:1:1:1. Первую инъекцию делали в дельтовидную мышцу, если вводился препарат, то доза составляла 150 мг для больных всех групп. На 8-й день больные получали препарат в дозе, соответствующей группе, в которую они были распределены, и могли выбрать место инъекции. При заборе крови на 8-й день после первой инъекции у всех больных, получавших препарат, определялась терапевтическая доза. Из всех рандомизированных больных в группе, получавшей палиперидона пальмитат, закончили исследование 54% пациентов, в группе плацебо — 43%. Такой выраженный плацебо-эффект распространен в клинических исследованиях больных шизофренией. Во многих случаях, как и здесь, отчасти это можно объяснить разрешенной сопутствующей терапией, без которой выполнить клиническое исследование было бы невозможно. В этом исследовании 2/3 больных получали бензодиазепиновые транквилизаторы. Наиболее часто причиной преж­девременного выхода из исследования была недостаточная эффективность. Полностью завершили исследование, т.е. получили все 4 инъекции, 56% больных в группе с дозировкой 25 мг-экв, 61% в группе 100 мг-экв и 59% в группе 150 мг-экв. В группе плацебо все 4 инъекции были сделаны 48% больным.

К концу исследования клинический эффект у пациентов, получавших препарат, был достоверно более выражен, чем у пациентов, получавших плацебо, при всех трех дозировках палиперидона пальмитата. Выраженность эффекта была дозозависима и возрастала с увеличением дозы. Особенно сильные различия отмечались между дозой в 25 и 100 мг-экв (effect size 0,28 против 0,49). Меньше различий обнаруживалось при сравнении выраженности эффекта между дозами в 100 и 150 мг-экв (effect size 0,49 против 0,55). Достоверное улучшение по шкале CGI-S и по всем пяти факторам Marder [11] — позитивному, негативному, импульсивности/озлобленности, дезорганизации и тревож­но-депрессивному, а также по визуальной аналоговой шкале было отмечено только при дозировках 100 и 150 мг-экв.

Та же тенденция наблюдалась и для показателей социального функционирования по шкале PSP — улучшение выявлялось только у пациентов, получавших дозировки 100 и 150 мг-экв. Начало формирования клинического эффекта определялось по признаку статистически значимого различия по общему баллу шкалы PANSS между группами больных, получавших препарат и плацебо. Оказалось, что при использовании низкой и высокой дозы первые признаки клинического эффекта регистрировались уже на 8-й день после инъекции. Убедительное отличие в эффективности между плацебо и всеми дозами препарата было получено к 22-му дню, к этому времени эффекты от дозировок 25 и 100 мг-экв сравнялись между собой, а доза 150 мг-экв показала большую эффективность. В последующем обнаружилось нарастание эффекта в двух группах с бо`льшими дозировками и отсутствие динамики в группе с меньшей дозировкой.

Приведенные данные показывают, что палиперидона пальмитат оказался достаточно эффективным при остром психотическом эпизоде, развившемся при шизофрении.

В исследовании L. Alphs и соавт. [1] было установлено, что у наблюдавшихся ими больных уже на 4-й день после первой инъекции палиперидона пальмитата отмечалось улучшение состояния больных с острым и подострым психотическим эпизодом. При этом, как и в приведенном выше исследовании, выраженность антипсихотического эффекта была дозозависимой и нарастала при применении более высокой дозы.

В четырех исследованиях [4, 10, 12, 14] при обследовании больных с обострением шизофрении по шкале PANSS было отмечено, что разница между общим баллом на момент начала и в конце исследования колебалась между –5,2 и –16,1, в то время как в группе плацебо эти колебания составляли от –2,9 до +6,2. В двух из этих исследований различия в клиническом эффекте между группами, получавшими различные дозы препарата и плацебо, достигали статистической значимости к 8-му дню, а в двух других — к 36-му дню. Во всех четырех исследованиях спектр клинических эффектов оценивался по влиянию препарата на факторы, выделенные Marder. При всех дозах палиперидона пальмитата, начиная с 25 мг и заканчивая 150 мг, удавалось получить достоверный положительный ответ по показателям выраженности психоза (позитивный фактор по Marder) и негативных расстройств (негативный фактор по Marder). Другие составляющие психопатологического состояния больных редуцировались в отдельных исследованиях по-разному, обнаруживая зависимость от дозы. Так, в исследовании G. Pandina и соавт. [14] все 5 факторов редуцировались при дозах 100 и 150 мг. В меньшем по объему исследовании S. Gopal и соавт. [4], где использовались две дозы 50 и 100 мг-экв, только доза 100 мг-экв была стабильно эффективной в отношении всех психопатологических проявлений. В исследовании M. Kramer и соавт. [10] изменения, вызываемые дозой 50 мг-экв, не достигали уровня статистической достоверности по фактору Marder «озлобленность/импульсивность». В исследовании H. Nasrallah и соавт. [12] также были получены различия в профиле терапевтических эффектов при использовании разных доз: при дозе 100 мг-экв не удалось достичь достаточного эффекта по показателю «дезорганизации», при дозе 50 мг-экв не было обнаружено терапевтического эффекта в отношении тревожно-депрессивных расстройств и дезорганизации, а при дозе 25 мг-экв — в отношении дезорганизации и озлобленности.

По данным, полученным в ходе упоминавшихся выше исследований, палиперидона пальмитат в целом хорошо переносится больными. К относительно частым побочным эффектам относятся случаи прибавки массы тела и пролактинемии, которые чаще встречаются у женщин. В обзорной публикации R. Qwen [13] были приведены данные четырех работ. Их анализ показал, что от 4 до 13% пациентов за время лечения прибавили в массе тела 7% и более, в то время как в группе плацебо такая прибавка массы тела была зарегистрирована у 2—5% больных. Гиперпролактинемия наблюдалась менее чем у 2% больных. Этот побочный эффект был дозозависимым. Связанные с пролактинемией клинические проявления были отмечены у 2% и менее в группе пациентов, получавших препарат, и у 1% и менее у больных группы плацебо. Изменений в интервале Q—T на ЭКГ не отмечалось. В двух из четырех исследований было обнаружено и изменение уровня глюкозы в крови. В исследовании S. Gopal и соавт. [4] было обнаружено повышение уровня глюкозы у 2% больных в группе палиперидона, но у стольких же и в группе плацебо. В исследовании M. Kramer и соавт. [10] повышение уровня глюкозы было выявлено у 1% больных, получавших 50 мг палиперидона, в то время как в группе, получавшей плацебо, изменений в содержании глюкозы в крови не было.

Результаты приведенных в настоящем обзоре исследований подтверждают возможность использования палиперидона пальмитата для лечения больных шизофренией в состоянии обострения. Это представляет большой интерес, так как меняет наши представления о месте пролонгированных форм антипсихотиков в терапии шизо­френии. Использование пролонгированного антипсихотика позволяет избежать целого ряда проблем, связанных с терапией острого этапа болезни. Становится возможным избежать многократных инъекций больным в психозе и связанных с ними осложнений как медицинского (абсцессы), так и психологического (сложности формирования терапевтического союза с больным) характера, что облегчает ведение таких пациентов на всех этапах течения заболевания, обеспечивая преемственность терапии.

К техническим особенностям использования палиперидона пальмитата в качестве стартовой терапии при об­острении шизофрении относится особенное значение места и дозы первой инъекции. Нельзя игнорировать важность локализации первой инъекции и делать ее именно в дельтовидную мышцу, хотя это и непривычно для нашей медицинской культуры, в дозе 150 мг для более быстрого достижения требуемой стабильной концентрации препарата в крови, а следовательно, терапевтического эффекта.

Незначительное влияние препарата на ферменты печени говорит о вероятном благоприятном профиле взаимодействия палиперидона пальмитата с другими лекарственными средствами. Поэтому наличие в крови пациента в состоянии обострения постоянной концентрации этого препарата не ограничивает выбор врача в формировании для каждого клинического случая адекватной терапевтической схемы с учетом индивидуальных особенностей пациента. Так, в случае выраженного психомоторного возбуждения или выраженных нарушений сна на первом этапе терапии клинически оправдана более акцентрированная седация, чем та, которую может вызвать палиперидона пальмитат. Здесь рационально использовать средние дозы транквилизаторов и снотворных препаратов. В случаях недостаточной эффективности препарата в отношении тревожно-депрессивных расстройств возможна комбинация с антидепрессантами без коррекции доз как одного, так и другого препарата.

В проведенных исследованиях был отмечен вполне благоприятный профиль безопасности и переносимости палиперидона пальмитата.

К сожалению, в настоящее время мы пока не располагаем данными об эффективности палиперидона пальмитата в сравнении с другими антипсихотиками, которые традиционно используются в остром периоде течения шизофрении. В этом направлении должны быть проведены дополнительные исследования.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.