Депрессия, являясь тяжелым и широко распространенным заболеванием, вносит значительный вклад в социальное и экономическое бремя общества, связанное с проблемами психического здоровья [9, 13, 20, 25]. Отмечается высокая распространенность депрессий во всех возрастных группах среди населения всего мира [20, 25] - до 17% и отчетливый рост заболеваемости, например в РФ с 1999 по 2005 г. число аффективных расстройств увеличилось почти в 1,5 раза [13]. Это может быть связано в ухудшением экологии, влиянием природных и техногенных катастроф, социально-экономическими проблемами, локальными военными конфликтами, информационным стрессом. Все это делает проблему депрессий одной из ведущих в современной клинической и биологической психиатрии.

Значительную долю (до 12-19%) депрессивных расстройств составляют апатические депрессии. Нарушение многих видов психической активности, снижение уровня мотивации и внимания, замедление моторики, процессов восприятия и принятия решений, тенденция к хронификации заболевания при апатической депрессии ведут к значительному ухудшению работоспособности пациентов (в том числе трудоспособного возраста), нарушению их социальной и семейной адаптации, вплоть до невозможности самообслуживания [9, 10].

Актуальность проблемы депрессий определяет широту исследований их патогенеза, которые интенсивно ведутся во всех странах с использованием комплексных мультидисциплинарных подходов, когда наряду с психопатологической оценкой состояния используются различные нейробиологические, в том числе нейрофизиологические и психофизиологические методы.

Так, для объективной оценки динамики функционального состояния головного мозга в процессе лечения адекватным и высокоинформативным является анализ параметров когнитивных вызванных потенциалов (ВП) [1, 14]. Этот метод относится к числу инструментальных нейрофизиологических методов, рекомендованных для клинического использования Международной и Американской ассоциациями клинических нейрофизиологов [14]. В отличие от стандартного электроэнцефалографического исследования он позволяет оценить функционирование головного мозга не только в покое, но и в активном состоянии на упрощенной модели деятельности. Известно, что в ситуации избирательного внимания и двухальтернативного выбора реакции (парадигма odd ball) длиннолатентный позитивный компонент когнитивных ВП (волна Р3 или Р300) выявляется преимущественно в усредненных ответах на реже предъявляемые значимые стимулы. При этом у пациентов с неврологическими и психическими расстройствами (шизофрения, деменции различного генеза, нарушения мозгового кровообращения, последствия черепно-мозговой травмы и др.) сниженное функциональное состояние головного мозга, в первую очередь нейрональных механизмов таких высших психических функций, как внимание, память, принятие решения, ассоциируется с увеличением пикового латентного периода (ЛП) волны Р300 [1, 5-7, 14, 15, 22, 24].

Для объективной оценки динамических характеристик двигательных расстройств и мозговых механизмов принятия решения, а также состояния внимания может быть адекватно использован такой относительно простой неинвазивный инструментальный психофизиологический метод, как анализ ЛП сенсомоторных реакций [5-8].

Целью настоящего исследования было уточнение нейрофизиологических основ нарушений моторных и ряда когнитивных функций при апатической депрессии путем комплексного использования нейрофизиологических и психофизиологических методов в совокупности с клинической оценкой состояния пациентов в динамике терапии.

Исследование проводилось с соблюдением современных общепринятых норм биомедицинской этики.

В исследование были включены 22 пациента, 10 женщин и 12 мужчин (все праворукие) в возрасте от 20 лет до 51 года (средний - 36,4±2,5 года).

Во всех случаях была диагностирована эндогенная апатическая депрессия по МКБ-10 [10] - рубрики F31.3, F32.1 и F33.1.

Клиническая квалификация и лечение пациентов осуществлялись младшим научным сотрудником С.А. Сорокиным в Отделе эндогенных психических расстройств (рук. отдела - акад. РАМН А.С. Тиганов) Научного центра психического здоровья РАМН.

Количественная оценка тяжести депрессивного состояния в динамике терапии производилась индивидуально для каждого больного с использованием шкалы Гамильтона для депрессии (НАМ-D-21) [17].

Все пациенты дважды проходили нейропсихофизиологическое обследование: первый раз непосредственно перед началом терапии, второй раз - при отчетливом улучшении клинического состояния.

Нейропсихофизиологическое обследование проводилось в лаборатории нейрофизиологии (зав. лабораторией - профессор А.Ф. Изнак) Научного центра психического здоровья РАМН. Оно включало многоканальную регистрацию слуховых когнитивных ВП в ситуации избирательного внимания (парадигма odd ball), а также измерение ЛП простой сенсомоторной реакции и сенсомоторной реакции двухальтернативного выбора.

Регистрация слуховых когнитивных ВП осуществлялась с помощью аппаратно-программного комплекса Нейро-КМ («Статокин», Россия) и компьютерной программы BrainSys (автор А.А. Митрофанов) [11]. Пациент при этом сидел с закрытыми глазами в удобном кресле. Биоэлектрическая активность головного мозга записывалась по Международной системе 10-20 в отведениях: F3, F4, C3, C4, T3, T4, P3 и P4 относительно ипсилатеральных ушных референтов А1 и А2 с частотой дискретизации (оцифровки) 500 Гц.

Параметры фоностимуляции соответствовали международным рекомендациям [1, 14, 24]. Значимые и незначимые слуховые стимулы (всего 140-150 стимулов) предъявлялись бинаурально в случайном порядке. Межстимульный интервал в среднем составлял 2 с и для исключения выработки у пациентов условной двигательной реакции на время, варьировал в пределах ±15% (от 1700 до 2300 мс).

Значимые слуховые стимулы предъявлялись с вероятностью 30%. Они представляли собой короткие тоновые посылки (длительность 50 мс, частота 2000 Гц, громкость 70 дБ). Незначимые слуховые стимулы (тоновые посылки длительностью 50 мс с частотой 1000 Гц и громкостью 70 дБ) предъявлялись с вероятностью 70%. Пациенты получали инструкцию как можно быстрее коротко нажимать указательным пальцем правой руки на клавишу компьютерной «мыши» в ответ на значимые стимулы и не реагировать на незначимые стимулы.

Измерение ЛП сенсомоторной реакции двухальтернативного выбора (нажатие на клавишу «мыши» в ответ на предъявление значимого стимула) осуществлялось автоматически в ходе этой же процедуры. Для измерения ЛП простой сенсомоторной реакции сеанс фоностимуляции повторялся, но по новой инструкции пациент должен был как можно быстрее нажимать на клавишу «мыши» в ответ на оба звуковых сигнала (с частотой и 1000, и

2000 Гц). Затем под визуальным контролем из записи биоэлектрической активности головного мозга удалялись участки, содержащие артефакты, и производилось усреднение когнитивных ВП. Длительность эпохи усреднения составляла 1500 мс (500 мс до и 1000 мс после предъявления стимула), усреднялись 25-30 ответов на значимые стимулы. При этом также автоматически измерялись средние значения ЛП простой сенсомоторной реакции и реакции выбора и величина стандартного отклонения этих параметров.

Анализ слуховых когнитивных ВП включал измерение пиковых ЛП, их основных среднелатентных и длиннолатентных компонентов N1, P2, N2 и P3.

Статистическая обработка материала осуществлялась с использованием программ описательной и непараметрической статистики Statistiсa for Windows, v. 6.0. Клинические, нейрофизиологические и психофизиологические данные, полученные до начала курса терапии, сравнивались с аналогичными данными, полученными у тех же пациентов при выраженном улучшении клинического состояния. Достоверность различий средних значений исследованных параметров определялась с использованием W-теста Уилкоксона для зависимых выборок. Корреляционный анализ комплекса нейрофизиологических, психофизиологических и количественных клинических показателей проводился методом ранговой корреляции Спирмена.

Показатели тяжести депрессии по шкале НАМ-D-21 у исследованных пациентов до начала лечения варьировали от 20 до 37 баллов (в среднем по группе 25,0±1,0 балла). Под влиянием терапии у всех больных существенно улучшилось клиническое состояние, что отразилось в уменьшении суммы баллов в среднем на 19,0 (средний по группе балл после курса терапии составил 6,0±0,7). При этом у половины пациентов (у 11 человек) значения суммарной балльной оценки стали меньше 7 баллов (от 0 до 6 баллов), то есть стали соответствовать норме, у остальных 11 больных заметно снизились (до 7-13 баллов).

Улучшение функционального состояния головного мозга при улучшении клинического состояния больных объективно подтверждалось существенным уменьшением значений пиковых ЛП компонента Р3 слуховых когнитивных ВП во всех использованных отведениях как у каждого отдельно взятого пациента, так и высоко достоверно в среднем по группе (на 40,4 мс, p<0,01). Значения пиковых ЛП компонентов N1, P2 и N2 в динамике терапии у разных пациентов изменялись незначительно и разнонаправлено, так что средние значения этих изменений не достигли уровня достоверности.

Результаты анализа ЛП компонентов слуховых когнитивных ВП представлены в табл. 1.

Поскольку для широкого круга психических расстройств выявлена ассоциация между сниженным функциональным состоянием головного мозга и увеличенными значениями ЛП компонента Р3 когнитивных ВП [1, 5-7, 14, 15, 22, 24], полученные данные подтверждают, что при апатической депрессии общее функциональное состояние головного мозга также несколько снижено, а под влиянием адекватной терапии оно улучшается. Это находит отражение в сокращении пикового ЛП компонента P3 когнитивных ВП у пациентов с апатической депрессией при выраженном клиническом улучшении по сравнению с исходным (до начала терапии) состоянием. Вместе с тем, степень снижения функционального состояния головного мозга при апатической депрессии, по-видимому, относительно невелика по сравнению с органическими (травматическими, атрофическими, цереброваскулярными) поражениями ЦНС, так как среднегрупповые значения ЛП более коротколатентных компонентов когнитивных ВП (N1, P2 и N2) в динамике терапии изменяются незначительно, и эти изменения не достигают уровня достоверности.

Результаты корреляционного анализа клинических показателей и ЛП компонентов слуховых когнитивных ВП показали, что связь тяжести депрессии с механизмом генерации «позднего» компонента P3, по-видимому, является нелинейной, поскольку, несмотря на, казалось бы, параллельное снижение общей суммы баллов по шкале НАМ-D и значений ЛП компонента P3 в динамике терапии, между этими показателями не было выявлено достоверно (р<0,05) отличавшихся от нуля коэффициентов ранговой корреляции. При этом, хотя среднегрупповые значения ЛП более коротколатентных компонентов (N1, P2 и N2) в процессе терапии изменяются незначительно и недостоверно, индивидуальная динамика значений ЛП этих компонентов также играет роль в модуляции функционального состояния головного мозга.

Так, значения общей суммы баллов по шкале НАМ-D-21, отражающие тяжесть депрессии, достоверно (р<0,05) положительно коррелировали со значениями ЛП компонента P2 в центральном (C3), височном (T3) и теменном (P3) отведениях от левого полушария. Значения суммы баллов по пунктам 1, 2, 3, 7 и 8 шкалы НАМ-D-21 (кластер собственно депрессии) достоверно (р<0,05) отрицательно коррелировали со значениями ЛП компонентов N2 и P3 в центральной (отведение C4) и височной (отведение Т4) областях правого полушария. Поскольку увеличенные значения ЛП компонентов когнитивных ВП отражают относительное снижение функционального состояния, а сокращение ЛП активацию соответствующих областей коры головного мозга, эти данные указывают на связь тяжести депрессии с ухудшением состояния левого и повышением активности правого полушария, что хорошо согласуется с результатами многих исследований (в том числе и собственных предыдущих работ) в которых подчеркивается важная роль угнетения левого и активации правого полушария в регуляции негативных эмоций и патогенезе депрессии [2, 4, 7, 8, 12, 16, 17, 21, 23].

Значения суммы баллов по пунктам 9, 10 и 11 шкалы НАМ-D-21 (кластер тревоги) достоверно (р<0,05) отрицательно коррелировали со значениями ЛП более коротколатентных компонентов (N1 и P2) когнитивных ВП в центральной (C3), височной (T3) и теменной (P3) зонах левого полушария. Аналогичная по физиологическому значению связь повышенной тревожности с излишней активацией левого полушария показана в ряде исследований [16, 18, 21].

Наконец, значения суммы баллов по пунктам 4, 5 и 6 шкалы НАМ-D-21 (кластер нарушений сна) достоверно (р<0,05) положительно коррелировали со значениями ЛП компонентов N1, P2, N2 и P3 в центральных (C3, С4), височных (T3, T4) и теменных (P3, P4) областях обоих полушарий. Логично предполагать, что следствием инсомнии при депрессии является дневная сонливость, то есть снижение функционального состояния мозга в светлое время суток, что ведет к замедлению переработки сенсорной информации и отражается в увеличении ЛП всех компонентов когнитивных ВП.

Результаты анализа корреляций между клиническими показателями тяжести депрессии и значениями ЛП компонентов слуховых когнитивных ВП во всех использованных отведениях ЭЭГ наглядно представлены в табл. 2.

Улучшение клинического состояния пациентов ассоциировалось также с ускорением сенсомоторных реакций.

До начала терапии средние значения ЛП простой сенсомоторной реакции у разных пациентов варьировали от 175 до 417 мс (в среднем по группе 260,0±12,9 мс), средние значения ЛП сенсомоторной реакции двухальтернативного выбора варьировали от 284 до 444 мс (в среднем по группе 373,0±9,8 мс).

На этапе выраженного улучшения клинического состояния у всех пациентов отмечалось достоверное уменьшение средних значений ЛП простой сенсомоторной реакции (диапазон значений от 157 до 308 мс, в среднем по группе 214,0±9,0 мс, уменьшение относительно исходного уровня на 46 мс, р<0,05) и ЛП сенсомоторной реакции двухальтернативного выбора (диапазон значений от 224 до 415 мс, в среднем по группе 332,0±10,3 мс, уменьшение относительно исходного уровня на 41 мс, р<0,05). Несколько уменьшилась также величина стандартного отклонения значений ЛП реакции выбора (с 18,2 до 14,4 мс), что отражает повышение стабильности внимания.

Улучшение психофизиологических показателей скорости сенсомоторных реакций в динамике терапии апатической депрессии ассоциировалось с изменениями индивидуальных (но не среднегрупповых) значений ЛП компонентов слуховых когнитивных ВП.

Так, средние значения ЛП простой сенсомоторной реакции достоверно (р<0,05) положительно коррелировали со значениями ЛП компонента P2 в лобной, центральной и височной областях правого полушария (в отведениях F4, C4 и Т4) и в центральной зоне левого полушария (в отведении C3). Значения стандартного отклонения ЛП простой сенсомоторной реакции, отражающие стабильность моторного контроля, достоверно (р<0,05) положительно коррелировали со значениями ЛП компонента N2 в левой лобной области (в отведении F3) и достоверно (р<0,05) отрицательно со значениями ЛП компонента P3 в центральных и теменных зонах обоих полушарий (в отведениях С3, C4, Р3 и Р4) и в височной области правого полушария (в отведении Т4). Последняя, казалось бы, парадоксальная корреляция, по-видимому, связана с тем, что снижение функционального состояния («функциональное отключение») сенсорно-ассоциативных областей коры, отражающееся в увеличении ЛП компонента Р3 когнитивных ВП в центрально-височно-теменных отведениях, способствует осуществлению автоматизированной (не требующей анализа слуховых стимулов) простой сенсомоторной реакции [19].

Средние значения ЛП сенсомоторной реакции двухальтернативного выбора достоверно (р<0,05) положительно коррелировали со значениями ЛП компонентов P2 и N2 в лобных, центральных и височных зонах обоих полушарий (в отведениях F3, F4, C3, C4, T3 и Т4) и со значениями ЛП компонента P3 в правой лобной и в теменных зонах обоих полушарий (в отведениях F4, Р3 и Р4). Значения стандартного отклонения ЛП реакции выбора, отражающие устойчивость внимания, достоверно (р<0,05) положительно коррелировали со значениями ЛП компонентов P2 и N2 в лобных, центральных, височных и теменных зонах обоих полушарий (в отведениях F3, F4, C3, C4, T3, Т4, Р3 и Р4). Таким образом, как замедление принятия решения (отражающееся в увеличении ЛП реакции выбора), так и ухудшение стабильности внимания (отражающееся в увеличении дисперсии ЛП реакции выбора) у пациентов с апатической депрессией ассоциируются с увеличением ЛП компонентов P2, N2 и P3 когнитивных ВП, а улучшение динамических характеристик сенсомоторных реакций при выраженном клиническом улучшении под влиянием терапии - с укорочением ЛП компонентов P2, N2 и P3 когнитивных ВП.

Результаты анализа корреляций между значениями ЛП сенсомоторных реакций и значениями ЛП компонентов слуховых когнитивных ВП во всех использованных отведениях ЭЭГ представлены в табл. 3.

В заключение следует отметить, что при апатической депрессии происходит снижение функционального состояния головного мозга, отражающееся, прежде всего, в увеличении ЛП компонента Р3 слуховых когнитивных ВП и в замедлении (увеличении ЛП) сенсомоторных реакций. Это состояние является обратимым под действием адекватной антидепрессивной психофармакотерапии, что указывает на достаточную сохранность мозговых механизмов нейропластичности [3] при апатической депрессии. При этом замедление принятия решения (отражающееся в увеличении ЛП реакции выбора) и ухудшение стабильности внимания (отражающееся в увеличении дисперсии ЛП реакции выбора) у пациентов с апатической депрессией ассоциируются с увеличением ЛП компонентов P2, N2 и P3 когнитивных ВП, а улучшение динамических характеристик сенсомоторных реакций при выраженном клиническом улучшении под влиянием терапии - с укорочением ЛП компонентов P2, N2 и P3 когнитивных ВП.

Особенности корреляций между клиническими показателями тяжести депрессии (общей суммой баллов по шкале НАМ-D-21, а также суммой баллов кластеров депрессии и тревоги) и значениями ЛП компонентов когнитивных ВП в отведениях от правого и левого полушарий у пациентов с апатической депрессией указывают на связь тяжести депрессии с ухудшением состояния левого и повышением активности правого полушария, что хорошо согласуется с результатами многих исследований (в том числе и собственных предыдущих работ, в которых подчеркивается важная роль угнетения левого и активации правого полушария в регуляции негативных эмоций и в патогенезе депрессии.