Несмотря на то, что эффективность большинства современных антидепрессантов (АД) отмечается при достаточно широком спектре нарушений - от психотических депрессий до пограничных аффективных и тревожных расстройств невротического уровня [3, 7] число нонреспондеров нуждающихся в смене первично назначенного АД может достигать 25-50%. Появление положительного ответа после смены АД отмечается в 20-30% случаев [9]. При этом тактика врачей нередко определяется не столько статистически подтвержденными данными, сколько собственным опытом, базирующимся на наблюдениях за относительно небольшими выборками больных или мнением коллег. Так, интервьюирование 432 практических психиатров показало, что при отсутствии достаточного эффекта большинство из них предпочитают сменить первоначально назначенный селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) на препарат другого класса, при недостаточной выраженности ответа на терапию - увеличить дозу СИОЗС (несмотря на отсутствие линейной зависимости терапевтического эффекта от дозы для этих АД), а при непереносимости чаще всего заменить один СИОЗС на другой.

Первичное назначение АД, эффективность которых была доказана в клинических исследованиях, предполагает достижение лекарственного ответа у основной группы (50-75%) больных в течение 3-4 нед. Остальных 25-50% пациентов относят в группу состояний, определяемых как «депрессии, резистентные к терапии» [1, 11].

В настоящее время не существует общепринятого определения феномена лекарственной резистентности. В большинстве своем использование этого термина подразумевает отсутствие удовлетворительного ответа на лечение. Если в клинических исследованиях используются количественные методы оценки состояния больного по шкалам, например, по шкале депрессии Гамильтона (НАМ-D), то речь идет о 50% снижении суммарного балла, как о критерии положительного ответа на терапию. Но шкалы, как известно, малоприменимы в повседневной врачебной практике. В качестве одной из причин этого можно упомянуть, что улучшение такого уровня зачастую не признается самим пациентом, что подтверждается и научными данными о возможном расхождении субъективных и объективных оценок [10]. Другие определения резистентности базируются на количестве безуспешных курсов лечения (2 и более). И, наконец, третий вариант дефиниции предполагает персистирование депрессивных симптомов при отсутствии состояния ремиссии в результате проведенной терапии (надо отметить, что в этом случае имеет место некоторое совмещение понятий ремиссии и лекарственного ответа) [8, 15].

Любое из упомянутых определений лекарственной резистентности предполагает правильность диагноза и соответствие ему, т.е. адекватность назначенной терапии. В этих случаях говорят о так называемой истинной резистентности. Однако существуют и другие варианты, при которых лекарственный ответ может оказаться недостаточным. Среди них могут быть названы варианты резистентности, связанные с ятрогенными факторами (ошибка в выборе АД, его дозировки и продолжительности курса терапии, неверный диагноз), а также эгротогенными факторами (плохая переносимость, делающая невозможным применение конкретного препарата в соответствующей дозе, нарушения комлайенса, социальные причины, затрудняющие проведение терапии) и ряд других. В этих случаях, определяемых как «псевдорезистентность», врачебная тактика должна быть направлена на преодоление или устранение факторов, мешающих достижению лекарственного ответа [6]. В реальной клинической практике факторы, относящиеся к «псевдо-» и «истинной» резистентности, нередко сосуществуют, что в существенной степени затрудняет принятие решения в отношении ведения данного больного.

После исключения «псевдорезистентности» или устранения причин ее появления встает вопрос о преодолении резистентности «истинной» [2]. В противоположность прежде существовавшим представлениям о лекарственной резистентности, как об относительно устойчивом явлении, M. Thase и A. Rush [14] предложили динамическую, поэтапную систему оценки резистентных к терапии депрессий. В ней нашло отражение представление авторов о необходимости установления степени лекарственной резистентности и стадии ее развития на основе сопоставления всей совокупности проведенных терапевтических мероприятий (табл. 1).

Близкий к изложенному подход отражен в критериях оценки резистентных депрессий, разработанных Европейским колледжем нейропсихофармакологии, которые представлены в статье D. Souery и соавт. [13]. В этом случае каждая из стадий (А-С) резистентности имеет свое определение с обозначением групп препаратов и сроков терапии ими, не вызвавших улучшения состояния больного (табл. 2).

Смена препарата является первым мероприятием при выявлении терапевтической резистентности. Она предпочтительна в случае недостаточного ответа на терапию либо при наличии побочных эффектов, требующих отмены АД. Очевидно, что в этом случае предпочтительным является выбор препарата с принципиально иным механизмом действия. Так, для наиболее часто назначаемых АД - СИОЗС - показано, что смена не вызвавших улучшения симптомов депрессии средств на препараты так называемого «двойного» действия - селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) дает число улучшений на уровне 30-40%.

Эффективность средств, необходимость использования которых может возникать при необходимости смены терапии, должна как минимум не уступать эффективности первоначального АД. В свете этого фактора представляет интерес дискуссия о сравнении новых препаратов «двойного» действия, т.е. СИОЗСН с «моновалентными» АД (СИОЗС). Первоначальное предположение, что двойной эффект препарата позволяет добиться более быстрого выраженного наступления клинического эффекта было проверено серией клинических исследований.

Исходно моделью препарата «двойного» действия, для которого потенциал блокады обратного захвата серотонина был сравним с таковым для норадреналина, служил кломипрамин, позднее - препараты более селективного действия: венлафаксин и дулоксетин. Однако были получены достаточно противоречивые результаты. С целью их обобщения был применен подход с использованием мета-анализа. Примером такой работы является анализ, предпринятый N. Freemantle и соавт. [5], в который вошли более 100 клинических исследований. Согласно оценке авторов, статистически значимых различий в эффективности основных представителей большинства классов АД (трициклические АД, СИОЗС, СИОЗСН) выявлено не было. В то же время в некоторых других работах [12], в которых оценивались конкретные представители различных классов АД приводятся и иные данные, свидетельствующие о более выраженном тимолептическом действии препаратов «двойного» действия.

Сказанное выше свидетельствует о том, что вопросы, связанные с преодолением лекарственной резистентности требуют дальнейшей разработки.

Цель настоящей работы состояла в изучении эффективности венлафаксина при начальных формах терапевтической резистентности у больных с непсихотическими аффективными расстройствами.

Исследование являлось открытым неконтролируемым. Оно было проведено в июне-октябре 2010 г. в московской городской клинической больнице №12, являющейся базой Отдела пограничной психиатрии Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского.

Критерии включения пациентов в исследование были следующие: 1) текущее аффективное расстройство в соответствии с критериями МКБ-10 (раздел F3); 2) как минимум 1 курс антидепрессивной терапии в течение последнего месяца при отсутствии признаков достаточного клинического улучшения; 3) возраст пациентов для исключения влияния пубертатного или инволюционного возрастных факторов. Критериями исключения являлись: 1) наличие в статусе психопатологических нарушений психотического регистра; 2) органическое поражение ЦНС, выраженная соматическая патология, злоупотребление психоактивными веществами; 3) предшествующая терапия венлафаксином^[1].

Выборка была сформирована из 30 пациентов в возрасте от 23 до 63 лет (средний 37,6±10,3 года) с аффективными расстройствами непсихотического уровня. Средняя длительность заболевания у включенных в исследование больных составила 5,7±3,9 года; длительность последнего обострения - 5,3±3,4 мес. Распределение по диагнозам было следующим: дистимия - 6 (20%) человек, рекуррентная депрессия - 24 (80%) человек. Распределение по клинической структуре аффективных нарушений: апатическая депрессия - 6 (20%) человек, астеническая - 8 (26,7%), ипохондрическая - 5 (16,7%), истерическая - 5 (16,7%), тревожная - 6 (20%).

Венлафаксин пременялся в виде препарата венлаксор (производства компании «Гриндекс»). Он назначался после отмены предшествовавшей терапии в начальной дозе 75 мг в сутки. Назначению предшествовал период «отмывки» (wash-out) в течение 7 дней. При отсутствии достаточного эффекта доза препарата могла быть увеличена до 225 мг в сутки. Длительность терапии венлафаксином составила 5 нед.

В случае возникновения инсомнических нарушений или при выраженной тревоге допускалось назначение бензодиазепиновых транквилизаторов короткого действия (лоразепам) или селективных гипнотиков (золпидем, зопиклон) с момента отмены предшествующей терапии.

Среднее количество предшествовавших назначению венлаксора курсов терапии различными АД было 2,5.

АД, назначавшиеся пациентам до включения в настоящее исследование: амитриптилин - 3 наблюдения (10%; средняя доза - 75 мг в сутки), миртазапин - 4 наблюдения (13,3%; средняя доза - 30 мг в сутки), пароксетин - 6 наблюдений (20%; средняя доза - 30 мг в сутки), сертралин - 7 наблюдений (23,3%; средняя доза - 100 мг в сутки), флувоксамин - 3 наблюдения (10%; средняя доза - 100 мг в сутки), флуоксетин - 7 наблюдений (23,3%; средняя доза - 20 мг в сутки).

В качестве инструментов для оценки эффективности венлафаксина в настоящем исследовании использовались 17-пунктовая шкала депрессии Гамильтона (HAM-D) и шкала общего клинического впечатления (CGI). Проводился учет возможных нежелательных явлений, возникших в ходе терапии препаратом.

Оценка состояния проводилась на момент включения в исследование (день 0) и затем на 7-й, 14-й, 21-й, 28-й дни терапии, а также по ее завершении (35-й день). Критерием эффективности терапии являлись оценки «выраженное улучшение» или «значительное улучшение» соответствующего раздела шкалы CGI.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием непараметрических методов оценки парных наблюдений (критерий Вилкоксона).

Все пациенты завершили 5-недельный курс терапии.

Начальная доза препарата венлаксор (75 мг в сутки), на 2-й нед была повышена до 107,5 мг в сутки, на 3-й - до 112,5 мг в сутки и в последующем оставалась на этом же уровне без изменений.

На момент включения в исследование средний суммарный балл по шкале HAM-D во всей выборке составлял 23,7. К 35-му дню он редуцировался на 57,4% - до 10,1. Уже к 14-му дню терапии различия с начальным уровнем достигли уровня статистической значимости (p<0,01) и в дальнейшем сохраняли тенденцию к увеличению. Таким образом, становление терапевтического эффекта у большинства пациентов по времени может быть отнесено к 7- 14-му дням (рис. 1).

Динамика среднего значения показателя «тяжесть состояния» по шкале CGI представлена на рис. 2, его начальное значение - 4,03; итоговое - 2,77.

В соответствии с оценкой по разделу «улучшение» шкалы CGI количество респондеров в настоящем исследовании составило: на 7-й день - 0; на 14-й - 12 (40%); на 21-й - 13 (43,3%); на 28-й - 13 (43,3%); к моменту завершения терапии препаратом венлаксор - 19 (63,3%). У оставшихся 11 (36,7%) пациентов улучшение было расценено как незначительное; случаев ухудшения состояния или отсутствия изменений в состоянии зарегистрировано не было (рис. 3).

Выраженность отмечавшихся нежелательных явлений, зарегистрированных при проведении терапии венлаксором, во всех случаях была клинически незначимой и ни в одном случае не привела к необходимости прекращения терапии этим препаратом или снижению его дозировки.

Значительную часть нежелательных явлений составили транзиторные нарушения, традиционно возникающие при назначении серотонинергических препаратов и редуцирующиеся в течение первых 2-3 нед терапии. Количество нежелательных явлений зарегистрированных на 7-й день терапии - 10 (33,3%), на 14-й - 8 (26,7%), на 21-й - 6 (20%), на 28-й - 6 (20%), на 35-й - 5 (16,7%). Тошнота была у 3 больных, сонливость - у 3, головокружение - у 2, снижение аппетита - у 2.

Полученные в настоящем исследовании результаты позволяют сделать вывод о том, что препарат венлаксор в дозе 75-125 мг в сутки отмечается хорошей терапевтической эффективностью при резистентных непсихотических аффективных расстройствах: значительное и выраженное улучшение было достигнуто у 63,3% пациентов. Перевод на него является оправданной терапевтической методикой, позволяющей преодолеть лекарственную резистентность у значительного числа пациентов уже на начальной ее стадии.

Терапевтический эффект препарата проявляется быстро, начиная уже с 7-го дня терапии, что позволяет своевременно выявлять более выраженные случаи лекарственной резистентности и в соответствии с этим вносить изменения в тактику лечения таких пациентов.

Эффективность препарата венлаксор обусловлена уникальным дозозависимым механизмом действия, что дает возможность использовать его как в лечении пациентов с терапевтически резистентными депрессиями, так и у первичных пациентов с депрессией в качестве альтернативы СИОЗС. Это подтверждается многолетним и успешным мировым опытом применения венлафаксина.